Клинико-морфологическая характеристика билатерального рака молочных желез

Автор: Завьялова Марина Викторовна, Крахмаль Надежда Валерьевна, Фесик Евгения Анатольевна, Бондарь Людмила Николаевна, Слонимская Елена Михайловна, Вторушин Сергей Владимирович, Перельмутер Владимир Михайлович, Савельева Ольга Евгеньевна

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 6 (72), 2015 года.

Бесплатный доступ

Актуальность. Статья посвящена изучению клинико-морфологических особенностей билатерального рака молочных желез (РМЖ). Несмотря на проявляемый интерес к билатеральному РМЖ, многие вопросы патогенеза этой формы патологии остаются недостаточно изученными. Материал и методы. Проведено исследование клинических и морфологических параметров у 600 больных с односторонними и двухсторонними карциномами молочных желез с сопоставлением клинических, морфологических и экспрессионных показателей опухолевой ткани с особенностями лимфогенного и гематогенного метастазирования. Результаты. Синхронный и метахронный билатеральный рак молочных желез характеризуются более выраженной гетерогенностью морфологического строения с частым присутствием дискретных групп опухолевых клеток и протоковых структур в опухолевом узле по сравнению с односторонним поражением. Синхронный двухсторонний рак молочных желез имеет благоприятное клиническое течение и представлен преимущественно люминальным А молекулярно-генетическим типом. Метахронный двухсторонний рак чаще реализуется как трижды негативный и люминальный В тип с высокой пролиферативной активностью и сопряжен с неблагоприятным прогнозом. Прогностические параметры лимфогенного и гематогенного метастазирования различаются при синхронном и метахронном раке молочных желез. При синхронном билатеральном раке прогнозирование лимфогенного и гематогенного метастазирования возможно на основании морфологических параметров опухоли. Для метахронного рака прогноз гематогенного метастазирования ассоциирован с выраженностью лимфогенного метастазирования. Заключение. Полученные данные позволяют определить характерные клинические и морфологические особенности двухсторонних синхронных и метахронных злокачественных новообразований молочной железы, а также выявить дополнительные прогностические параметры прогрессирования опухоли.

Еще

Билатеральный рак молочных желез, клинико-морфологические особенности, метастазирование

Короткий адрес: https://sciup.org/14056595

IDR: 14056595

Текст научной статьи Клинико-морфологическая характеристика билатерального рака молочных желез

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой одну из наиболее изученных форм злокачественных новообразований. Этот факт объясняется тем, что РМЖ является самой распространенной опухолью у женщин, занимая первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1]. Наметившаяся в последние годы тенденция по снижению уровня смертности от данной патологии в странах Запада связывается с внедрением скрининга по РМЖ, а также с появлением новых методов лечения. Необходимо отметить, что в большинстве работ проблема новообразований молочной железы рассматривается вне зависимости от односторонней или двухсторонней локализации опухоли. Важность данного вопроса определяется тем, что билатеральный РМЖ продолжает оставаться определенного рода «загадкой» как для исследователей, так и для практикующих врачей. Сведения относительно данной патологии немно- гочисленны, а по многим вопросам не существует единого мнения [3, 4, 6, 10, 13]. Полагают, что билатеральный рак имеет особые патогенетические и клинико-морфологические параметры, отличается течением и худшим прогнозом заболевания по сравнении с односторонним РМЖ [14]. В рамках изучения двухсторонних карцином молочной железы выделяют синхронный и метахронный рак [11]. Существуют данные, указывающие на значимые различия в патогенезе, морфологии и течении опухолевого процесса как в рамках самих форм билатерального РМЖ (синхронного и метахронного), так и в сравнении со случаями с односторонней локализацией новообразования [2].

По данным литературы, частота билатерального РМЖ варьирует в достаточно широких пределах – от 3 до 20 %. Метахронные двухсторонние опухоли регистрируются чаще, в 2–7 % случаев, частота билатерального синхронного РМЖ со-

ставляет 0,8–3 % [3, 6, 7, 9, 13]. Известно, что синхронный РМЖ в большинстве случаев развивается у пациенток старшего возраста, часто находящихся в менопаузе. Метахронный рак более характерен для молодых женщин. При этом у пациенток как с синхронным, так и с метахронным билатеральным РМЖ отмечено наличие отягощенного семейного анамнеза [5, 7]. Гистологическая форма первичных опухолей при двухстороннем РМЖ обычно одинакова и так же, как и при односторонних опухолях, преимущественно представлена инвазивной карциномой неспецифического типа [8]. Однако известно, что частота инвазивной дольковой карциномы значительно выше в случаях билатерального РМЖ в сравнении с односторонней локализацией процесса [10]. Синхронный РМЖ в сравнении с унилатеральным характеризуется более высокой долей клеток, экспрессирующих рецепторы к половым гормонам, в частности рецепторы к эстрогену. При метахронном РМЖ, наоборот, наблюдается меньшее число клеток, экспрессирующих рецепторы к половым гормонам. A.P. Londero et al. [10] установили, что при синхронном поражении молочных желез в сравнении с односторонними и двухсторонними метахронными новообразованиями чаще регистрируется мультицентрический рост опухоли. Показатели по системе классификации опухолей TNM и степень выраженности лимфогенного метастазирования у пациенток как с односторонним, так и с разными вариантами двухстороннего РМЖ не имеют существенных различий. E.A. Kheirelseid et al. [9] отмечают, что пациентки с билатеральным РМЖ имеют меньший размер опухолевого узла и меньшую стадию на момент диагностики заболевания, чем женщины с односторонним поражением молочных желез.

Отдельно стоит отметить, что данные литературы, отражающие вопросы прогноза и 5-летней выживаемости пациентов с билатеральным и односторонним РМЖ, противоречивы. Ряд авторов указывают на худший прогноз и показатели 5-летней выживаемости при двухстороннем РМЖ в сравнении с односторонним поражением, отмечая, что прогноз хуже при синхронном раке, чем при метахронном варианте билатерального РМЖ [5, 14]. Однако есть данные, указывающие, скорее, на наличие схожих биологических признаков и одинакового прогноза у больных с билатеральными и односторонними карциномами молочных желез [4, 12, 13]. Вместе с тем остаются недостаточно изученными особенности морфологического строения синхронного и метахронного билатерального РМЖ. Недостаточно данных об особенностях лимфогенного и гематогенного метатазирования. Отсутствуют исследования, позволяющие прогнозировать вероятность разных форм метастазирования.

Цель исследования – провести оценку клинических и морфологических параметров у больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез в сопоставлении с особенностями лимфогенного и гематогенного метастазирования.

Материал и методы

В исследование были включены 600 больных РМЖ. Гистологическому исследованию подвергали ткань первичной опухоли и все удаленные лимфатические узлы. Обработку материала и изготовление гистологических препаратов проводили по стандартной методике. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 2012). Оценку степени злокачественности проводили по модифицированной схеме P. Scarff, H. Bloom и W. Richardson. Соотношение стромального и паренхиматозного компонентов ткани опухоли оценивали по 3-балльной системе (1 балл – доля паренхиматозного компонента более 70 %, 2 балла (умеренно выраженный фиброз) – от 10 до 70 %, 3 балла (резко выраженный фиброз) – доля паренхиматозного компонента менее 10 %). В инфильтративном компоненте выделяли альвеолярные, трабекулярные, тубулярные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток (от 1 до 5 различных типов структур) [15]. Стромальный компонент опухоли оценивали по выраженности гиалиноза и воспалительной инфильтрации (1 балл – слабо, 2 балла – умеренно, 3 балла – резко выражен).

Иммуногистохимическое исследование осуществляли по стандартной методике. Применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину c-erbB-2 (HER2/neu статус) (рабочее разведение 1:500, кроличьи), к Кi67 (клон MIB-1, RTU, мышиные). Выраженность экспрессии рецепторов к половым гормонам оценивали количественным методом гисто-счета (Histo-Score). Случаи с интенсивным непрерывным мембранным окрашиванием более чем в 30 % клеток относили к HER2/neu позитивным. Экспрессию Ki67 оценивали в процентном содержании положительно окрашенных клеток в 10 полях зрения на 1000 клеток при ×400. Молекулярно-генетический тип рака молочной железы определялся на основании сочетания экспрессии рецепторов к половым гормонам, HER2/neu статуса и пролиферативной активности (Ki67) новообразования.

В лимфатических узлах оценивали наличие метастатического поражения, подсчитывали количество лимфоузлов с метастазами. Сведения о частоте и сроках гематогенного метастазирования получали при анализе историй болезни или амбулаторных карт пациенток.

Обработку полученных данных выполняли с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Применялся дисперсионный ана- лиз, критерий χ2, метод логистической регрессии. Обсуждались результаты с достоверностью различий при р<0,05 и с тенденцией к различиям при р<0,1.

Результаты и обсуждение

В анализируемой выборке односторонний РМЖ диагностирован в 556 (93 %) случаях, двухстороннее поражение – у 44 (7 %) пациенток, из них у 22 (50 %) больных наблюдались синхронные опухоли и еще у 22 (50 %) – метахронные новообразования. Средний возраст в группах больных с односторонним и двухсторонним РМЖ не различался, составляя 52,1 ± 10,4 года при односторонним РМЖ, 51,5 ± 9,7 года – при синхронных двухсторонних и 51,0 ± 12,9 года – при метахронных двухсторонних опухолях. Односторонние новообразования, в отличие от двухсторонних, чаще диагностировались у больных в возрасте от 35 до 50 лет и характеризовались более крупными размерами первичных опухолевых узлов (более 5 см). Двухсторонний РМЖ чаще обнаруживался у женщин в возрасте старше 50 лет. Синхронные опухоли молочных желез характеризовались наименьшими размерами первичных опухолей (до 2 см) и наибольшей частотой встречаемости IIIА стадии. В свою очередь, при метахронном раке чаще диагностировалась IIIВ стадия, а размер опухолевых узлов чаще варьировал в пределах от 2 до 5 см.

Доминирующим гистологическим типом опухоли явилась инвазивная карцинома неспецифического типа, диагностированная у 524 (94 %) пациенток с односторонним, у 22 (100 %) – с синхронным и у 20 (91 %) – с метахронным раком молочной железы. Инвазивная дольковая карцинома чаще выявлялась при метахронных двухсторонних опухолях – 9 % по сравнению с односторонним – 3,5 % (р=0,05) и синхронным двухсторонним – 0 % (р=0,07) поражением.

При инвазивной карциноме неспецифического типа определялась степень злокачественности опухоли. Частота случаев с I, II и III степенью злокачественности не различалась в группах больных с односторонним и двухсторонним поражением молочных желез. Учитывая тот факт, что инвазивная карцинома неспецифического типа крайне гетерогенна по своей морфологии, в данном случае детально изучались строение паренхиматозного и стромального компонентов опухоли. Такие параметры, как выраженность стромы и воспалительной инфильтрации опухолевой ткани, не имели значимых различий у больных с односторонним и двухсторонним поражением. Однако в случаях с синхронным билатеральным раком определялся менее выраженный гиалиноз стромы новообразования в сравнении с односторонней локализацией процесса – 1,1 ± 0,3 и 1,4 ± 0,7 (р=0,02) соответственно. Изучение паренхиматозного компонента в опухоли показало, что протоковые структуры чаще обнаруживались в ткани новообразования в группах с двухсторонним синхронным (23 %) и метахронным (20 %) РМЖ в сравнении с односторонним поражением – 6,5 % (р=0,0009 и р=0,006 соответственно). Наименее дифференцированные структуры (дискретные группы опухолевых клеток) чаще регистрировались в ткани опухоли как при синхронных (77 %), так и при метахронных двухсторонних (70 %) опухолях в сравнении с односторонними карциномами – 54 % (р=0,01 и р=0,07 соответственно). Кроме того, при метахронном билатеральном раке в сравнении с односторонней локализацией процесса в инфильтративном компоненте реже встречались трабекулярные структуры – 50 % и 79 % (р=0,001). В случаях с двухсторонним поражением отмечалось наибольшее морфологическое разнообразие тканевых структур, чем при одностороннем РМЖ. Среднее количество разных типов структур у больных с односторонними опухолями составляло 2,6 ± 0,9, с синхронными – 3,2 ± 1,4 (р=0,001), с метахронными новообразованиями – 3,1 ± 1,2 (р=0,008).

Мультицентрический рост как с клинически, так и с гистологически определяющимися опухолевыми узлами встречался с приблизительно одинаковой частотой в группах с односторонними – 5 и 14 %, двухсторонними синхронными – 0 и 23 %, метахронными – 9 и 14 % новообразованиями соответственно. Подобного рода сведений в доступной литературе не обнаружено.

Позитивная экспрессия рецепторов к эстрогену чаще наблюдалась в группе больных с синхронным билатеральным раком – 100 %, по сравнению со случаями с односторонним – 61 % (р=0,002) и метахронным двухсторонним поражением – 43 % (р=0,002). Позитивная экспрессия рецепторов прогестерона также чаще обнаруживалась при синхронном двухстороннем раке – 100 % по сравнению с односторонними – 53 % (р=0,0005) и двухсторонними метахронными – 43 % (р=0,002) карциномами. Уровень и показатель экспрессии рецепторов к эстрогенам и к прогестерону не различались в сравниваемых группах. Частота случаев с позитивным и негативным HER2/neu статусом значимо не различалась у больных с односторонним, двухсторонним синхронным и метахронным РМЖ. Также не было выявлено различий в пролиферативной активности опухолей.

Исследование частоты разных молекулярногенетических типов РМЖ показало, что в сравнении с односторонними (51 %) карциномами молочных желез и метахронным раком (слева – 43 %; справа – 21 %) люминальных А опухолей выявляется больше при синхронном двухстороннем раке (слева – 84 %; p=0,009 и р=0,009; справа – 92 %; р=0,001 и р=0,000 соответственно). В свою очередь, при метахронном раке относительно односторонних (23 %) и двухсторонних синхронных карцином (слева – 0 %; справа – 8 %) преобладал трижды таблица связь лимфогенного метастазирования с количеством разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли и наличием дискретных групп опухолевых клеток у больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез

Параметр Односторонний Синхронный двухсторонний Метахронный двухсторонний N0 N+ N0 N+ N0 N+ 1 2 3 4 5 6 Количество разных типов структур 1 48/249 (19 %) 20/275 (7 %) 4/13 (31 %) 0/9 (0 %) 2/11 (18 %) 2/9 (22 %) 2 98/249 (40 %) 72/275 (26 %) 3/13 (23 %) 0/9 (0 %) 2/11 (18 %) 5/9 (56 %) 3 и более 103/249 (41 %) 183/275 (67 %) р1=0,00 6/13 (46 %) 9/9 (100 %) р3=0,007 7/11 (64 %) 2/9 (22 %) Дискретные группы опухолевых клеток Нет 127/249 (51 %) 112/275 (41 %) 3/13 (23 %) 0/9 (0 %) 4/11 (36 %) 3/9 (33 %) Есть 122/249 (49 %) 163/275 (59 %) р1=0,01 10/13 (77 %) 9/9 (100 %) р3=0,05 7/11 (64 %) 6/9 (67 %) негативный молекулярно-генетический тип новообразований (слева – 43 %; p=0,04 и р=0,00; справа – 50 %; р=0,01 и р=0,00 соответственно).

При изучении особенностей лимфогенного метастазирования в исследование были включены только пациентки с инвазивной карциномой неспецифического типа. Оказалось, что лимфогенные метастазы встречались примерно с одинаковой частотой при билатеральном синхронном (55 %) и метахронном (45 %), а также при одностороннем (52 %) РМЖ. Среднее количество лимфоузлов с метастазами было наибольшим у больных с синхронным (5,5 ± 2,5) и метахронным (8,0 ± 6,1) билатеральным раком по сравнению односторонним РМЖ (4,6 ± 1,8; р=0,04 и р=0,000). Кроме того, в случаях с синхронными и метахронными опухолями определялась большая частота лимфоузлов с метастазами – 64,5 ± 13,2 % и 69,2 ± 37,2 % по сравнению с группой больных с односторонним РМЖ – 40,3 ± 29,1 % (р=0,002 и р=0,002 соответственно).

У больных с односторонним и синхронным двухсторонним РМЖ лимфогенные метастазы определялись чаще в случаях с более разнообразным по морфологическому строению инфильтративным компонентом, в котором насчитывалось 3 и более разных типов структур. У пациенток с метахронными двухсторонними опухолями подобной закономерности не выявлено. Изучение связи частоты лимфогенного метастазирования с морфологическим строением инфильтративного компонента показало, что у больных с синхронным двухсторонним раком при наличии в инфильтративном компоненте дискретных групп опухолевых клеток лимфогенные метастазы регистрировались чаще (таблица). Кроме того, у больных с синхронным двухсторонним РМЖ при метастатическом поражения лимфоузлов отмечалась более выраженная воспалительная инфильтрация в строме опухоли – 1,8 ± 0,8, чем в случаях без лимфогенных метастазов – 1,1 ± 0,3 (F=5,03; p=0,03). У больных с синхронным и метахронным двухсторонним РМЖ не выявлено связи лимфогенного метастазирования с рецепторным, HER2/neu статусом и пролиферативной активностью опухоли.

Гематогенные метастазы при одностороннем РМЖ выявлялись в 27 %, при метахронном двухстороннем раке – в 32 %, при синхронном двухстороннем поражении – в 14 % (р=0,08 и р=0,08 соответственно). Имело значение и строение инфильтративного компонента опухолевого узла. У пациенток с односторонним РМЖ при наличии гематогенных метастазов (2,9 ± 0,9) инфильтративный компонент опухоли был более разнообразен, чем при отсутствии отдаленной диссеминации – 2,5 ± 0,9 (F=13,9; p=0,0002). Наоборот, при двухстороннем синхронном РМЖ с отдаленными метастазами по сравнению со случаями без гематогенной диссеминации наблюдалось более мономорфное строение паренхиматозного компонента – 1,3 ± 0,5 и 3,4 ± 1,2 (F=8,1; p=0,01) соответственно. У больных с билатеральными метахронными новообразованиями подобных закономерностей не выявлено.

При метахронном двухстороннем РМЖ в случаях с гематогенным метастазированием в опухолевой ткани регистрировалась меньшая доля клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам, – 25,4 ± 8,7, чем при отсутствии диссеминации – 95,1 ± 3,8 (F=43,6; p=0,00). У пациенток с одно- сторонним и двухсторонним синхронным раком подобного рода закономерности не выявлено. Аналогичная связь в этой группе больных прослеживалась и в отношении показателя экспрессии рецепторов к эстрогенам – 49,5 ± 22,5 и 177,9 ± 23,5 (F=33,4; p=0,001). В группе больных с односторонним РМЖ обнаружено, что гематогенные метастазы чаще возникали при наличии поражения регионарных лимфатических узлов, нежели в его отсутствие – 72 % и 45 % (χ2=29,2; p=0,0000) соответственно. Кроме того, выявлено, что при гематогенных метастазах по сравнению со случаями без отдаленной диссеминации определялось большее число лимфатических узлов, пораженных метастазами в группах больных с односторонним (5,5 ± 2,3 и 4,1 ± 1,4; p=0,000) и двухсторонним метахронным раком (8,7 ± 3,0 и 2,6 ± 1,5; р=0,002). Также была обнаружена взаимосвязь между частотой гематогенной диссеминации и относительным количеством лимфоузлов, вовлеченных в метастазирование. Так, в случаях с наличием отдаленных метастазов в сравнении с их отсутствием определялась большая частота поражения лимфоузлов у больных с односторонними – 51,9 ± 20,5 % и 33,4 ± 16,0 % (p=0,000) и двухсторонними метахронными – 84,5 ± 21,9 % и 33,1 ± 12,4 % (р=0,001) РМЖ.

Список литературы Клинико-морфологическая характеристика билатерального рака молочных желез

  • Аблицова Н.В., Ермаков А.В., Рассказова Е.А., Сарибекян Э.К., Тыщенко Е.В. Билатеральный синхронный рак молочной железы//Онкология. 2014. № 1. С. 14-18.
  • Завьялова М.В., Шведова М.В., Перельмутер В.М., Слонимская Е.М., Вторушин С.В., Телегина Н.С., Савенкова О.В. Клинико-морфологические особенности билатерального инвазивного протокового рака молочных желез//Сибирский онкологический журнал. 2010. № 6. С. 17-21.
  • Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы//Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 4. С. 258-265.
  • Baker B., Morcos B., Daoud F., Sughayer M., Shabani H., Salameh H., Almasri M. Histo-boilogical comparative analysis of bilateral breast cancer//Med. Oncol. 2013. Vol. 30 (4). P. 711-718 DOI: 10.1007/s12032-013-0711-8
  • Beckmann K.R., Buckingham J., Craft P., Dahlstrom J.E., Zhang Y., Roder D., Stuart-Harris R. Clinical characteristics and outcomes of bilateral Breast cancer in Australian cohort//Breast. 2011. Vol. 20 (2). P. 158-164 DOI: 10.1016/j.breast.2010.10.004
  • Chen S.F., Du C.W., Yang P., Zhang H.W., Kwan M., Zhang G.J. The molecular and clinicopathologic characteristics of bilateral breast cancer//Sci. Rep. 2013. Vol. 3. P. 2590 DOI: 10.1038/srep02590
  • Diaz R., Munarriz B., Santaballa A., Palomar L., Montalar J. Synchronous and metachronous bilateral breast cancer: a long-term single-institution experience//Med. Oncol. 2012. Vol.29 (1). P. 16-24 DOI: 10.1007/s12032-010-9785-8
  • Huo D., Melkonian S., Rathouz P.J., Khramtsov A., Olopade O.I. Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast Cancers//Cancer. 2011. Vol. 117 (5). Р. 907-915 DOI: 10.1002/cncr.25587
  • Kheirelseid E.A., Jumustafa H., Miller N., Curran C., Sweeney K., Malone C., McLaughlin R., Newell J., Kerin M.J. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics//Breast Cancer Res. Treat. 2011. Vol. 126 (1). P. 131-140. doi: 10.1007/s10549-010-1057-y.
  • Londero A.P., Bernardi S., Bertozzi S., Angione V., Gentile G., Dri C., Minucci A., Caponnetto F., Petri R. Synchronous and metachronous breast malignancies: A cross-sectional ratrospective study and review of the literature//Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 250727 DOI: 10.1155/2014/250727
  • Narod S.A. Bilateral breast cancer//Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014. Vol. 11 (3). P. 157-166 DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.3
  • Schmid S.M., Pfefferkorn C., Myrick M.E., Viehl C.T., Obermann E., Schötzau A., Güth U. Prognosis of early-stage synchronous bilateral invasive breast cancer//Eur. J. Surg. Oncol. 2011. Vol. 37 (7). P. 623-628 DOI: 10.1016/j.ejso.2011.05.006
  • Wang T., Liu H., Chen K.X., Xun P., Li H.X., Tang S.C. The risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer//Oncol. Res. 2011. Vol. 19 (3-4). P. 171-178.
  • Xing Y., Meng Q., Sun L., Chen X., Cai L. Survival analysis of patients with unilateral and bilateral primary Breast Cancer in Northeast China//Breast Cancer. 2015. Vol. 22 (5). P. 536-543. doi: 10.1007/s12282-014-0517-3.
  • Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Denisov E.V., Litvyakov N.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis//Diagn. Cytopathol. 2013. Vol. 41 (3). P. 279-282 DOI: 10.1002/dc.21852
Еще
Статья научная