Клинико-морфологические и лабораторные предикторы сцинтиграфического феномена "Superscan" при раке предстательной железы

CLINICAL-MORPHOLOGICAL AND LABORATORY PREDICTORS OF «SUPERSCAN» SCINTIGRAPHYPHENOMENON IN PROSTATE CANCER

N.Yu. Shumilina1,2, V.V. Vyazmin2, E.Yu. Evdokimova2,4, D.O. Dashanov1,N.G. Chanchikova3, R.A. Zukov1,2

Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Center named after A.I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk, Russia1

• 16,    1-st Smolenskaya str., 660133-Krasnoyarsk, Russia. E-mail: nilimush@bk.ru1

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia2

• 1,    Partizana Zheleznyaka str., 660022-Krasnoyarsk, Russia²

Center of Nuclear Medicine, Federal Siberian Research Clinical Centre, Krasnoyarsk, Russia3

• 16,    1-st Smolenskaya str., 660133-Krasnoyarsk, Russia³

Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk, Russia4

3a, Partizana Zheleznyaka str., 660022-Krasnoyarsk, Russia4

Introduction. Detection of bone metastases in cancer patients is of great importance in the choice of treatment tactics and assessment of the disease prognosis. The article discusses the «superscan» phenomenon on bone scintigraphy in detecting skeletal metastases in prostate cancer (PC) patients. When analyzing published reports, we found only one large prospective study and a few case report publications on the detection of «superscan» in patients with generalized skeletal involvement. The purpose of the study was to determine the laboratory and clinical morphological parameters associated with «superscan» scintigraphic phenomenon in patients with prostate cancer. Material and Methods. Of 2474 prostate cancer patients who underwent bone scintigraphy, 48 had the «superscan» phenomenon. Clinical, laboratory and morphological parameters were: age of the patients, tumor stage by TNM (7th edition, 2010), histological type of the tumor, Gleason index, prostate specific antigen (PSA) level, pain syndrome (on a 5-point verbal scale of pain estimates, 1982), the presence of castration-resistant prostate cancer, hemoglobin level and erythrocyte sedimentation rate (ESR). Results. The «superscan» phenomen was found to occur most often in prostate cancer patients aged 60–69 years. Stage III and IV tumors were detected in 97.9 % of cases, lymphatic invasion in 20.8 %, and visceral metastases in 12.5 %. In addition, the phenomenon was associated with high PSA levels (the mean PSA level was 100 ng/ml, range: 26–4957) and the presence of moderately and poorly differentiated (Gleason≥7) tumors. Chronic pain syndrome at the time of detection of «superscan» was observed in 47.9% of patients, castration resistance – in 16.6 %. The median hemoglobin level was 114 (75–139) g/l and ESR was 34 (14–62) mm/h. Conclusion. The most significant factors associated with the «superscan» scintigraphy phenomenon in prostate cancer patients were the primary tumor extension, high PSA level and low-grade tumors. New data on the association between the «superscan» phenomenon and the levels of hemoglobin and ESR have been obtained. Further studies on the relationship between the «superscan» phenomenon and pain syndrome and castration resistance are required.

Ключевым аспектом диагностики ЗНО является правильное определение стадии заболевания, позволяющей выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Кости скелета являются важнейшей мишенью метастатического поражения при различных неоплазиях. Среди методов лучевой диагностики костных метастазов особое место занимает остеосцинтиграфия с остеотропными радиофармпрепаратами (РФП), которая характеризуется высокой чувствительностью (85–95 %) и позволяет рассмотреть весь скелет за одно исследование. Также из плюсов остеосцинтиграфии можно отметить простоту метода, невысокую стоимость и отсутствие специальной подготовки больных, а появление гибридных однофотонных эмиссионных компьютерных томографов, совмещенных с компьютерными томографами (ОФЭКТ/КТ), практически полностью нивелирует относительно невысокую (60–70 %) по современным меркам специфичность метода [2, 3].

Впервые «superscan» был описан J.D. Osmond et al. в «The American Journal of Roentgenology Radium Therapy and Nuclear Medicine» в 1975 г. В исследовании сравнивались результаты остеосцинтиграфий и рентгенологических исследований костной системы при метастатическом поражении ЗНО предстательной железы, молочной железы и легких [7]. Данный феномен давно и активно используется врачами-радиологами при диагностике генерализованного поражения костей. Причем существует подразделение на метастатический и метаболический «superscan», отличающиеся характером накопления РФП. При метастатическом «superscan» диффузное накопление препарата преимущественно происходит в осевом скелете, а при метаболическом – в добавочном скелете и в костях свода черепа [4, 7].

С учетом приведенных данных представляет интерес поиск клинических, лабораторных, морфологических и иных факторов, ассоциированных с сцинтиграфическим феноменом «superscan», что может являться важным аспектом стратификации гетерогенной группы больных РПЖ в отношении оценки риска развития массивного метастатического поражения костной системы [3, 4, 8].

Целью исследования явилось определение клинических, лабораторных и морфологических параметров, ассоциированных с остеосцинти-графическим феноменом «superscan» у больных РПЖ.

Материал и методы

Исследование проводилось в отделении радионуклидной диагностики КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» в 2016–18 гг. Исследования костной системы выполнялись на двухдетекторном гибридном ОФЭКТ/КТ томографе SYMBIA T16 (Siemens) в режиме «Whole Body» по стандартной методике через 2,5–3 ч после внутривенного введения остеотропного радиофармпрепарата пирфотех 99mТс (натрия дифосфат декагидрат) активностью 550–740 МБк.

В качестве клинических, лабораторных и морфологических параметров у больных РПЖ, включенных в исследование, оценивались: возраст, стадия заболевания по TNM (7-е издание, 2010), гистотип опухоли, индекс Глисона, уровень ПСА, болевой синдром (по 5-балльной вербальной шкале оценок

Рис. 1. Сцинтиграмма в режиме «wholebody» в вентральной и дорзальной проекциях – сцинтиграфический феномен «superscan»

Fig. 1. Whole-body scintigraphy in the ventral and dorsal projections – scintigraphic phenomenon SuperScan

боли, 1982), наличие кастрационно-резистентного рака предстательной железы, уровень гемоглобина и скорость оседания эритроцитов.

Обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 10 portable. Оценка распределения признаков выполнена с помощью критерия Шапиро–Уилка. Непараметрические показатели представлены в виде медианы (Me), 10-й и 90-й перцентилей (C10–C90). Достоверность различий независимых выборок оценивали с помощью метода χ2. Различия во всех случаях считали статистически значимыми при p<0,05. Анализ выживаемости выполнен по методу Каплана–Мейера.

Результаты

Из 2 474 радионуклидных исследований костной системы у больных РПЖ в период с 2016 по 2018 г. феномен «superscan» был выявлен в 48 (1,94 %) случаях. По возрасту больные были распределены на 5 возрастных групп: до 50 лет – 1 (2,1 %), 50–59 лет – 6 (12,5 %), 60–69 лет – 27 (56,25 %), 70–79 лет – 11 (22,9 %), 80 лет и старше – 3 (6,25 %) пациента (рис. 2). Таким образом, более половины больных были в возрасте 60–69 лет.

Распределение больных РПЖ с феноменом «superscan» по стадиям: основную долю (97,9 %) при выявлении «superscan» составили пациенты с III (50 %) и IV (47,9 %) стадией РПЖ по градации «T» (p<0,01) (табл. 1). У 10 (20,8 %) пациентов на момент постановки «superscan» были выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы (N+). У 6 (12,5 %) больных диагностированы висцеральные метастазы (M1c): 3 (6,3 %) пациента имели метастатическое поражение печени, 3 (6,3 %) – поражение легких.

Феномен «superscan» диагностирован в 62,5 % случаев у больных РПЖ при первичном обследовании, у 18 (37,5 %) пациентов при повторных исследованиях в процессе лечения или динамического наблюдения, в т.ч. у 8 (16,6 %) – на момент развития кастрационной резистентности. Морфологически аденокарцинома предстательной железы верифицирована у всех 48 (100 %) больных.

Медиана значения ПСА у больных составила 100 (26–4957) нг/мл. У большинства пациентов (87,5 %) на момент выявления синдрома «superscan» сумма баллов по шкале Глисон ≥7 (p<0,01) (табл. 2). Хронический болевой синдром (ХБС) на момент выявления «superscan» отсутствовал у 25 (52,1 %) пациентов, ХБС легкой степени отмечался у 13 (27 ,1%), умеренной – у 8 (16,6 %), выраженной – у 2 (4, 2%). Медиана уровня гемоглобина составила 114 (75–139) г/л, при референсных значениях лаборатории – 130–160 г/л. Анемия выявлена у 40 (83,3 %) больных РПХ: I степени – у 30 (75 %) пациентов, II – у 6 (15 %), III – у 4 (10 %). Медиана значения СОЭ составила 34 (14–62) мм/ч, при референсных значениях лаборатории – 1–10 мм/ч.

Рис. 2. Возрастной состав больных РПЖ с феноменом «superscan»

Fig. 2. The age distribution of patients with prostate cancer with SuperScan phenomenon

Медиана времени наблюдения за пациентами после выявления сцинтиграфического феномена «superscan» составила 5 (1–14,5) мес, максимальный срок наблюдения – 24 мес. За данный период умерли 14 (29,2 %) пациентов из 48, несмотря на проводимое лекарственное лечение (андроген-депривационная терапия, химиотерапия такса-нами, химиогормонотерапия, симптоматическая терапия). Медиана общей выживаемости у данной группы больных не была достигнута.

Обсуждение

В представленном исследовании мы оценили 2 474 радионуклидных исследования костной системы у больных РПЖ, при этом феномен «su-perscan» был выявлен в 1,94 % случаев. Анализ крупнейших отечественных и англоязычных баз данных (Elibrary, PubMed, Elsevier) позволил нам найти лишь одно ретро- и проспективное исследование по данной проблематике [4]. Все остальные упоминания феномена «superscan» относятся к немногочисленным описаниям клинических случаев [9–11].

Нами установлено, что «superscan» у больных РПЖ ассоциирован с III и IV стадиями первичной опухоли, у 20,8 % пациентов на момент постановки феномена были выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 12,5 % больных диагностированы висцеральные метастазы. Кроме того, данный феномен продемонстрировал значимую взаимосвязь с высокими показателями ПСА – 100 (26–4957) нг/мл, наличием умеренно- и низкодифференцированных форм опухоли (Глисон ≥7).

В исследовании P.R. Manohar et al. установлена аналогичная взаимосвязь сцинтиграфического феномена «superscan» у больных РПЖ с медианой значения ПСА 178 (3–1222) нг/мл и низкодиффе-

Таблица 1/Table 1

Распределение больных РПЖ по распространенности первичной опухоли

The distribution of patients with prostate cancer by the spread of the primary tumor

Первичная опухоль (T)/ Primary tumor (Т)	Число пациентов/ Number of patients	Значимость различий, p/ Significant difference, p
II	1 (2,1 %)	р2,3<0,01
III	24 (50 %)	p1<0,01 p3 > 0,05
IV	23 (47,9 %)	p1<0,01 p2 > 0,05

Примечание: р1 – различия со II стадией; р2 – различия с III стадией; р3 – различия с IV стадией.

Note: p1 – differences with stage II; p2 – differences with stage III; p3 – differences with stage IV.

Таблица 2/Table 2

Показатели индекса Глисона у больных РПЖ с феноменом «superscan»

Gleason scores in patients with prostate cancer with SuperScan phenomenon

Глисон/ Gleason	Число пациентов/ Number of patients	Значимость различий, p/ Significant difference, p
<7	6 (12,5 %)	p2>0,05 p3>0,05
=7	13 (27 %)	p1<0,01 p2<0,01
>7	29 (60,5 %)	p1<0,01 p3<0,01

Примечание: р1 – различия с группой больных с индексом Глисона <7; р2 – различия с группой больных с индексом Глисона 7; р3 – различия с группой больных с индексом Глисона >7.

Note: p1 – differences with a group of patients with a Gleason index <7; p2 –differences with a group of patients with a Gleason index of 7; p3 – differences with a group of patients with a Gleason index >7.

ренцированными формами (Глисон ≥8) [4]. При сопоставлении наших данных с результатами приведенного исследования, а также с уровнем ПСА в ряде описываемых клинических случаев (1346 нг/мл, 1880 нг/мл и 150 нг/мл) [4, 11–13] обращают на себя внимание более низкие показатели медианы – 100 нг/мл, что может свидетельствовать о более раннем выявлении данного синдрома в нашей клинике либо о большей диагностической точности используемых нами гибридных методик.

Хронический болевой синдром выявлен у половины пациентов с «superscan», при этом степень выраженности болевого синдрома не имела связи с анализируемым феноменом, что может быть обусловлено недооценкой клиницистами скелетных болей. Эксперты расходятся во мнении о том, какие метастазы можно считать симптомными: костные симптомы могут быть непостоянными или неболевыми и, соответственно, недооцененными. Так, по данным International Prostate Cancer Coalition [14], кроме жалобы на боль, нужно акцентировать внимание на таких неочевидных «скелетных» симптомах, как сложности с преодолением препятствий, быстрая утомляемость, слабость, дискомфорт при посадке и высадке из автомобиля, при засыпании, онемение или покалывание в конечностях. В исследовании показано, что большинство мужчин многие месяцы живут с незамеченными костными симптомами, при этом специалисты оценивают их состояние лучше, чем пациенты в действительности себя чувствуют. В рамках этого проекта разработан специальный опросник, который позволяет выявить симптомы метастазирования в кости: помимо боли в перечень включены слабость, утомляемость, онемение или покалывание в конечностях и др.

Также нами выявлены не описанные ранее прогрессирующие изменения показателей периферической крови: снижение уровня гемоглобина, нарастание показателей СОЭ. Так, у 83,3 % больных на момент постановки «superscan» наблюдалась анемия различной степени тяжести, медиана уровня гемоглобина составила 114 (75–139) г/л. Медиана значения СОЭ практически в 3,5 раза превысила референсные показатели локальной лаборатории. Ряд исследований указывают на изменения показателей крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, что может являться косвенным критерием метастатического поражения костной системы [12, 13, 15]. Проблема заключается в низкой чувствительности и специфичности показателей, связанных с кроветворением, при одиночном или олигометастатическом поражении костей. Существенные изменения показателей крови происходят только при множественном или тотальном поражении костей [16, 17].

Кастрационная резистентность, безусловно, является значимым с клинической точки зрения предиктором метастатического поражения костной системы [18, 19], но ввиду малой выборки и значительных различий в проводимой терапии необходимо дальнейшее изучение данной подгруппы больных.

При медиане времени наблюдения пациентов 5 (1–14,5) мес медиана общей выживаемости не была достигнута. При этом, согласно различным литературным источникам [19, 20], медиана общей выживаемости у больных РПЖ с метастазами в кости варьирует от 10 до 26,7 мес.

По данным отечественных клинических рекомендаций, выделяют 3 основных прогностических фактора, ассоциированных с метастатическим поражением костей при РПЖ: стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли (индекс Глисона) и уровень ПСА [19]. Аналогичные данные положены в основу рекомендаций National Comprehensive Cancer Network по диагностике и лечению РПЖ (первая редакция 2019 г.). Остеосцинтиграфия у больных с РПЖ без болевого синдрома рекомендуется при уровне ПСА >10 нг/мл, либо индексе Глисона ≥8, либо III стадии распространения первичной опухоли. У пациентов с болевым синдромом остеосцинтиграфия должна