Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типа карцином желудка

было зарегистрировано более 132 тыс. больных РЖ. При этом ежегодно диагностируется около 45–49 тысяч первичных случаев РЖ. В последние десятилетия в России отмечается снижение заболеваемости РЖ, однако показатель летальности увеличивается, за год умирает около 43 тысяч человек [6]. Самая высокая выживаемость при РЖ в мире зарегистрирована в Японии – 53 %, тогда как в других странах – не более 15–20 % [8]. Таким успехам в улучшении выжи- ваемости Япония обязана массовому скринингу населения и принятым национальным программам по борьбе с раком, в этой стране доля раннего рака в общей структуре больных РЖ наивысшая и составляет более половины всех случаев, тогда как в большинстве государств мира этот показатель не превышает 20 % [49].

Не исключено, что в этиологии РЖ играет роль специфический штамм H. pylori. Следует отметить, что значительную роль в возникновении гипохлоргидрии, обусловленной НР-инфекцией, и РЖ играет повышенное образование провоспалительного цитокина IL-1β, который обладает способностью ингибировать желудочную секрецию и моторику, причем эта способность различна у разных индивидуумов вследствие кластерного полиморфизма гена IL-1. Нельзя исключить также определенную роль IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), продукция которых стимулируется H. pylori, в возникновении гипохлоргидрии.

Трансформация клеток в раковые и опухолевая прогрессия связаны с накоплением изменений в геноме, возникающих в результате нарушения нормального его функционирования под действием наследуемых мутаций и влияния канцерогенных факторов. Трансформированные клетки получают возможность выживать в организме за счет изменения сигнальных путей, обеспечивающих приобретение: независимых или автономных сигналов к росту; нечувствительности к сигналам, ингибирующим рост; резистентности к сигналам апоптоза; неограниченного потенциала к пролиферации; способности поддерживать ангиогенез; способности к инвазии и метастазированию [50]. Молекулярные изменения, ответственные за приобретение вышеуказанных свойств, могут использоваться в качестве онкомаркеров. Исследования механизмов канцерогенеза необходимы для разработки новых терапевтических подходов и поиска потенциальных молекулярных маркеров, пригодных для ранней диагностики и/или прогнозирования течения заболевания.

Известно, что злокачественный фенотип опухоли, ответственный за ее возникновение и прогрессию, определяется, в конечном счете, качественным и количественным изменением профиля белковых молекул, вовлеченных в канцерогенез. Предполагается, что могут быть выявлены белки, избирательно высоко экспрессированные в разных типах РЖ (интестинальном или диффузном), что даст возможность разработать тест-системы для дифференциальной ранней диагностики РЖ и прогноза клинического течения этих типов опухолей. В последние 10 лет были предприняты многочисленные попытки сравнительного транскриптомного анализа опухолей различной локализации (по оценке экспрессии мРНК с использованием технологии ДНК-микроаррей, генных чипов), однако было обнаружено отсутствие четкой корреляции между экспрессией мРНК и канцерогенезом, поскольку часто наблюдаются существенные различия между синтезом мРНК и белка, которые кодируются одним и тем же геном. В этой связи количественные и качественные изменения посттрансляционно модифицированных протеинов как конечного продукта рассматриваются как более информативные, по сравнению с мРНК, для изучения молекулярных событий в процессе канцерогенеза. Для идентификации опухолевых маркеров широко применяются протеомные методы сравнительного анализа белковых профилей нормальных и опухолевых тканей [24, 44]. Такой подход позволяет идентифицировать белковые маркеры, ассоциированные с опухолевой транс- формацией. Для разработки потенциальных молекулярных маркеров с диагностической целью необходимо выявление белков, содержание которых существенно повышено в опухоли и биологических жидкостях (сыворотка крови), что позволило бы осуществлять их детекцию на ранних этапах опухолевого процесса.

Выявление различных белков, вовлеченных в механизмы формирования интестинальной или диффузной форм РЖ, различающихся по тяжести клинического течения, позволит, во-первых, проводить раннюю диагностику у лиц групп «высокого онкологического риска», во-вторых, при диагностике на ранних стадиях, когда макроскопически невозможно определить тип опухоли, при наличии ассоциированных с той или иной формой РЖ белковых маркеров, прогнозировать клиническое течение заболевания и, соответственно, дифференцированно подходить к выбору тактики лечения. При благоприятном прогнозе можно оптимизировать объем операции, что позволит уменьшить уровень хирургического и анестезиологического стресса и обеспечить снижение риска осложнений, связанных с расширенным объемом лимфодиссекции.

В настоящее время широкое распространение получили иммуногистохимические методики количественного и качественного определения экспрессии ассоциированных с опухолевыми клетками белков, которые определяют опухолевый фенотип и в той или иной мере ответственны за поведение опухоли, а, следовательно, являются потенциальными онкомаркерами.

Известно, что пролиферативная активность опухолевых клеток во многом определяет опухолевую прогрессию. Ki-67 и PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), два самых часто используемых маркера клеточной пролиферации, являются ядерными антигенами и связаны со всеми фазами клеточного цикла, кроме G0. В середине фазы G1 митоза начинается синтез белка Ki-67, постепенно нарастая, его уровень достигает максимума в метафазе, затем резко снижаясь в анафазе. Уровень ядерного антигена клеточной пролиферации PCNA увеличивается в ядре, достигая максимального уровня во время фазы S (перед началом синтеза ДНК). Традиционный подсчет митотической активности не отражает пролиферативный потенциал опухоли, так как собственно митоз занимает несколько часов, а подготовка к нему – около 24 ч. Изучение негистонового протеина Ki-67, экспрессирующегося во всех клетках, вышедших из G0 и ранней G1 фазы митоза, позволяет определить именно «скрытый» пролиферативный потенциал опухоли.

Е-кадхерин связывается с актином цитоскелета через ряд белков катенинов. Поэтому изменения уровней экспрессии Е-кадхерина прямо влияют на клеточную адгезию и играют важную роль в развитии рака [15].

Заключение

Работа частично поддержана

Российским фондом фундаментальных исследований (проект № 09-04-99072).