Клинико-морфологические эффекты предоперационной лучевой терапии крупным фракционированием дозы при раке прямой кишки

Колоректальный рак в течение многих десятилетий остается актуальной проблемой онкологии. Это связано как с ростом заболеваемости раком ободочной и прямой кишки, так и со сложностями лечения. Указанные тенденции отмечают как в России, так и за рубежом. В настоящее время колоректальный рак занимает третье место в мире по частоте среди всех злокачественных опухолей. Ежегодно в мире регистрируют около 800 тысяч больных раком ободочной и прямой кишки и 440 тысяч смертей от него. В 1990 году в России было выявлено 36,6 тысяч новых случаев колоректального рака, в 2000 году – уже более 47 тысяч. Доля колоректального рака в общей структуре онкозаболеваемости составила 9,6% у мужчин и 11,4% у женщин [1]. В настоящее время доля колоректального рака в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составила 11,0% у мужчин и 11,6% у женщин [2]. Таким образом, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком толстой и прямой кишки.

Продолжительность жизни больных колоректальным раком увеличивается, что фиксируется с конца 1970-х годов во всех странах. В Европе 5летняя продолжительность жизни больных с впервые выявленным раком ободочной кишки в 1995–1999 годах составила 54% [3]. Улучшение результатов лечения больных колоректальным раком обусловлено, прежде всего, совершенствованием методов хирургического лечения, в которых за последние полвека произошли кардинальные изменения [4, 5, 6].

Второй метод лечения колоректального рака – лучевая терапия, имеющая столетнюю историю – также претерпел существенные изменения в последние десятилетия, во многом благодаря совершенствованию техники облучения за счет разработки нового радиотерапевтического оборудования, развития клинической дозиметрии, достижениям радиобиологии [7], а также благодаря интеграции с химиотерапией.

Лучевая терапия является тем видом лечения, использование которого позволяет в 2 раза уменьшить число местных рецидивов рака прямой кишки после хирургического лечения, частота которых, без её проведения, составляют 1530%.

Предоперационная лучевая терапия (в виде короткого или традиционного курса) в лечении рака прямой кишки в настоящее время широко применяется в клинической практике, и направлена на снижение частоты местных рецидивов и увеличение числа сфинктерсохраняющих операций [7, 8, 9]. Предоперационная лучевая терапия с химиотерапией стала стандартом лечения рака прямой кишки в странах Европы, поскольку в исследованиях продемонстрировала большую эффективность и меньшую токсичность, чем послеоперационная, и позволила увеличить число сфинктерсохраняющих операций [10, 11].

В США признание и широкое распространение получила послеоперационная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией 5-фторурацилом, которая считается наиболее эффективным методом лечения больных раком прямой кишки [12], а проведенные рандомизированные исследования показали высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости этой категории больных [13].

Все это обуславливает актуальность изучения особенностей воздействия лучевой терапии при лечении рака прямой кишки.

Цель исследования: изучение клинических и морфологических эффектов предоперационной лучевой терапии крупным фракционированием дозы при резектабельном раке прямой кишки.

Материал и методы.

В исследование включено 55 больных ре-зектабельным раком прямой кишки (T3-4N0-1M0), находившихся на лечении в клинике ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ в 2012-2014 гг.

Возраст больных – от 32 до 76 лет (средний – 58,3 года). Из них 29 женщин и 26 мужчин. У всех пациентов опухоль локализовалась в ампуле прямой кишки: нижней трети ампулы – у 40,0%, средней трети ампулы – у 32,7%, верхней трети ампулы – у 27,3% больных. По глубине инвазии опухоли прямой кишки больные распределились следующим образом: Т 3 – 81,8%; Т 4 – 18,2%. Метастазы в регионарных лимфоузлах были у 45,5% человек. Гистологически у всех больных была установлена аденокарцинома различной степени дифференцировки: высокодифференцированная (9,1%), умереннодифференцированная (70,9%) и низкодифференцированная (20,0%).

Более половины больных имели сопутствующую патологию: со стороны сердечнососудистой системы – 56,4%, половой системы – 20,0%, органов пищеварения – 25,5%, эндокринной системы – 9,1%, мочевыделительной системы – 5,5% и другую. Индекс массы тела у 74,5% больных составил 18,5-25, у 5,5% больных – меньше 18,5, у 20,0% – больше 25.

Всем больным до лечения осуществлялось комплексное обследование, включающее клиническую и лабораторную диагностику, эндоскопические методы (ректороманоскопию, фиброколо-носкопию), лучевые методы исследования (ультразвуковое исследование, рентгенодиагностику, компьютерную томографию, магнитно - резонансную томографию).

Больные были распределены на две сопоставимые группы.

Основной группе (30 больных) проводилась крупнофракционная лучевая терапия на первичный очаг и пути метастазирования в течение 5 сеансов с разовой очаговой дозой 5 Гр до суммарной очаговой дозы 25 Гр.

Лучевая терапия выполнялась на аппарате Teratron и низкоэнергетическом линейном ускорителе VarianUnique.

Проводилось многопольное облучение, при облучении на линейном ускорителе с использованием методов 3D - комформной лучевой терапии, IMRT (лучевая терапия с модуляцией пучка), VMAT (лучевая терапия с объемной модуляцией пучка). Для топометрической подготовки пациентов использовался компьютерный томограф Somatom с системой лаплазеров.

В зону 95%-ной изодозы включали первичную опухоль и основные лимфатические коллекторы: лимфатические узлы параректальной клетчатки, пресакральные лимфоузлы вдоль дистальной части общей подвздошной артерии и вдоль внутренней подвздошной артерии и лимфоузлы средней части обтураторной ямки.

Непосредственные результаты предоперационной лучевой терапии оценивали по выраженности лучевых реакций, данным пальцевого и эндоскопического исследования, анализа морфологической картины опухоли прямой кишки, частоте местных рецидивов опухоли прямой кишки после лечения.

Хирургическое вмешательство проводилось в течение 72 часов после окончания лучевой терапии.

Контрольная группа состояла из 25 больных, у которых имелись противопоказания к лучевой терапии (частичная кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли) или при отказе больных от проведения лучевой терапии.

Предоперационная подготовка больных была стандартная и включала ортоградную и ретроградную очистку толстой кишки, коррекцию нарушений со стороны органов и систем, профилактику тромбоэмболических осложнений, анти-биотикопрофилактику.

47 больным (85,5%) была выполнена передняя резекция прямой кишки, 8 больным (14,5%) – брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Всем пациентам выполнялась тотальная мезоректумэктомия.

Колоректальный анастомоз формировали с использованием одноразового сшивающего скре- почного аппарата по типу «конец в конец» (n=36; 76,6%) или «конец в бок» (n=11; 23,4%). Для интраоперационной оценки герметичности анастомоза всем больным проводилась воздушная проба. Положительная воздушная проба была у 5 (10,6%) человек. В случаях положительной воздушной пробы при передней резекции прямой кишки накладывался дополнительный ряд узловых серозно-мышечных швов. В случаях положительной воздушной пробы при низкой передней резекции прямой кишки накладывалась превентивная кишечная стома.

Материалом для морфологического исследования служила ткань удаленной во время операции опухоли прямой кишки. Степень лечебного патоморфоза опухоли определяли по Г.А. Лавни-ковой.

В послеоперационном периоде проводилась оценка клинических и лабораторных показателей. При необходимости больным выполнялись рентгенологические и ультразвуковые методы исследования. Для оценки тяжести несостоятельности анастомоза применяли классификацию International Study Group of Rectal Cancer [14].

При развитии несостоятельности колоректального анастомоза и наличии симптомов разлитого перитонита, больным проводилось повторное оперативное вмешательство. В случаях огра- ничения воспалительного процесса полостью малого таза при стабильном состоянии больного, проводилась консервативная терапия.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение.

В группе больных, получивших курс предоперационной лучевой терапии крупным фракционированием дозы, местные лучевые реакции со стороны кожи и прямой кишки наблюдались у 34 (61,8%) пациентов. Отмечались явления лучевого дерматита и эпителиита, при этом проводилась консервативная терапия. Лучевой реакции со стороны соседних органов и лучевых осложнений не наблюдалось.

После окончания курса предоперационной лучевой терапии (табл. 1) протяженность опухоли уменьшилась с 6,8±0,6 см до 4,5±0,5 см (р<0,05). Расстояние от ануса до нижнего края опухоли увеличилось с 6,3±0,6 см до 7,6±0,6 см (р<0,05).

Морфологическое исследование удаленных во время операции опухолей показало, что изменения в опухолях прямой кишки в результате лучевого воздействия характеризовались развитием очагов деструкции, степень которой варьировала от слабых до 50,3±1,6% площади исследованного материала. В среднем площадь некроза в этой группе больных составила 28,5±4,6%.

В сохраненных участках опухоли число клеток с признаками необратимых форм дистрофии варьировало от 16 до 38%, в среднем показатель по группе составил 22,5±2,8%. Число митотиче-ски делящихся клеток было 9,8±1,3%, при этом патологические митозы наблюдались в 15,1±1,1% случаев.

Лечебный патоморфоз I степени по Г.А. Лав-никовой был установлен у 10,6% больных. При этом отмечались слабо выраженные морфологические изменения опухоли в виде участков дистрофии клеток опухоли при сохраненной струк- туре опухоли.

Лечебный патоморфоз II степени установлен у 25,5% пациентов. В этих случаях отмечались умеренные дистрофические изменения опухолевых клеток, появлялись «лучевые гиганты», некробиотические участки (их площадь составляла 14,9 ±2,5% . Митоз был подавлен незначительно, патологические митозы встречались редко. В строме опухоли наблюдалась пролиферация фибробластов и лимфоидная инфильтрация.

Лечебный патоморфоз III степени установлен у 63,9% больных.

Таблица 1

Изменение характеристики опухоли прямой кишки после курса лучевой терапии крупным фракционированием дозы

Характеристики опухоли	Основная группа	Контрольная группа
Протяженность опухоли:      до после	6,8±0,6 см *4,5±0,5 см	6,0±0,9 см
Расстояние от ануса до опухоли	6,3±0,6 см *7,6±0,6 см	7,8±0,8 см

Примечание: * – различия в группе достоверны (р<0,05).

Микроскопически он был подтвержден выраженными морфологическими изменениями опухоли: площадь некрозов опухоли составляла 41,3 ± 4,9%, строма опухоли преобладала над паренхимой, наблюдался склероз и гиалиноз стромы, клетки опухоли с признаками выраженного полиморфизма, необратимыми дистрофическими изменениями, митозы практически не наблюдались.

Лечебный патоморфоз IV степени в нашем исследовании не выявлен.

При анализе особенностей течения послеоперационного периода при проведении предоперационной лучевой терапии мы акцентировали внимание на несостоятельности толстокишечного анастомоза как основного осложнения после оперативного вмешательства на прямой кишке.

В нашем исследовании всего несостоятельность колоректального анастомоза развилась у 4 (8,5%) больных. Повторное оперативное вмешательство при этом было выполнено 1 (25,0%) пациенту. В группе больных, которым был проведен курс предоперационной лучевой терапии, несостоятельность анастомоза возникла у 2 (8,0%) человек и во всех случаях соответствовала степени В. Повторное оперативное вмешательство потребовалось одному больному.

В группе больных, которым не проводилась предоперационная лучевая терапия, несостоятельность анастомоза возникла также у 2 (9,09%) больных. Степень тяжести несостоятельности анастомоза соответствовала степени А (n=1) и В (n=1), повторные оперативные вмешательства не потребовались.

В связи с тем, что основной целью проведения предоперационной лучевой терапии при раке прямой кишки является снижение числа рецидивов опухоли, мы, естественно, уделили внимание