Клинико-морфологические особенности наследственного рака яичника

Ежегодно в мире регистрируется более 238 тыс. случаев злокачественных опухолей яичника [1]. Самые высокие показатели заболеваемости зафиксированы в Европе и Северной Америке;

самые низкие – в Азии и Африке [2]. В структуре онкогинекологической патологии злокачественные опухоли яичника находятся на 7-м месте. В Российской Федерации с 2004 по 2014 г. наблюдается

четкая тенденция к увеличению частоты возникновения карцином яичника (прирост показателей заболеваемости достигает 8,5 %). Число заболевших в 2014 г. составило 13 634 человека, при этом заболеваемость находится на уровне 17,38 случая на 100 000 женского населения [1–5]. Средний возраст заболевших составил 59 лет (умерших – 64 года) [2].

В России, как и во всем мире, в большинстве случаев заболевание диагностируется на III и IV стадии (40,4 и 20,5 % соответственно) [2]. Рак яичника (РЯ) отличается низкой продолжительностью жизни, что в первую очередь обусловлено постановкой диагноза на поздней стадии заболевания. Согласно отчетам МАИР, ежегодно в мире умирает более 150 тыс. больных раком яичника. Около 23 % смертей приходится на первый год после постановки диагноза. Пятилетняя продолжительность жизни не превышает 30–50 % (в зависимости от стадии) [1–5].

На долю BRCA1/2-ассоциированного РЯ приходится 15–20 % всех эпителиальных опухолей яичника [6]. Частота выявления герминальной мутации в гене BRCA1 у больных раком яичника составляет около 8 %, герминальной мутации в гене BRCA2 – 6 % [6, 7]. Наличие герминальной мутации определяет характерные клинические проявления опухолевого процесса [8–10], в частности, более раннее начало заболевания и наличие первичномножественных опухолей (частое сочетание рака молочной железы и рака яичника). В семейном анамнезе, помимо рака яичника и рака молочной железы, могут наблюдаться случаи карцином поджелудочной железы, агрессивных разновидностей рака простаты (с оценкой по шкале Глиссона >7) и т.д. [10]. Согласно данным литературы, при наличии семейного онкологического анамнеза вероятность выявления герминальной мутации в генах BRCA1/2 составляет 40 % и более [11, 12].

В отличие от спорадических форм, опухоли, ассоциированные с наследственной мутацией в определенном гене, характеризуются меньшей гетерогенностью фенотипов и наличием морфологических и определённых иммуногистохимических особенностей. Тесты in vitro демонстрируют, что клетки с дефицитом функции BRCA1/2 и нарушением процессов репарации ДНК отличаются высоким индексом пролиферации и хромосомной нестабильностью [13, 14]. BRCA1/2-ассоциированные опухоли обычно имеют высокую степень злокачественности и характеризуются агрессивным течением, но в то же время обладают высокой чувствительностью к химиотерапевтическим препаратам. Исследования продолжительности жизни больных BRCA1/2-ассоциированным раком яичника показывают, что медиана безрецидивной и общей выживаемости для них достоверно выше по сравнению со спорадическими формами [7, 12, 13].

Жительницы Российской Федерации характеризуются необычно выраженным «эффектом основателя», т.е. значительное число случаев РЯ обусловлено присутствием в популяции так называемых «повторяющихся» аллелей гена BRCA1 [15]. Это обстоятельство в значительной мере облегчает диагностику наследственного РЯ и позволяет привлекать к исследованию достаточно большие группы пациенток.

Цель исследования – анализ опыта BRCA1/2-тестирования пациенток с РЯ.

Материал и методы

В исследование вошли пациентки, проходившие лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург) в период с 2010 по 2016 г. по поводу злокачественного новообразования яичника/маточных труб. Всем больным РЯ, направленным на BRCA1/2-тест, выполнялся анализ повторяющихся мутаций BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG и BRCA2 6174delT. Выявление этих аллелей проводилось при помощи аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени [15]. Анализ клинических характеристик пациенток выполнялся на основе записей в истории болезни.

Результаты

Нами осуществлен пересмотр 599 историй болезни пациенток, проходивших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова по поводу злокачественного новообразования яичника/ маточных труб с 2010 по 2016 г. На молекулярногенетическое исследование были направлены 222 (37 %) пациентки (табл. 1).

Генетический дефект в генах BRCA1/2 был выявлен у 60 (27 %) из 222 пациенток, при этом мутация BRCA1 5382insC обнаружена у 43 (72 %) из 60 женщин-носительниц, BRCA1 4153delA – у 9 (15 %) из 60, BRCA1 185delAG – у 5(8 %) из 60, BRCA2 6174delT – у 3 (5 %) из 60 пациенток.

Известны 3 основных клинических признака наследственного рака: ранний возраст начала заболевания, наличие первично-множественных опухолей (ПМО) и семейный онкологический анамнез. В соответствии с этими ожиданиями в группе женщин, направленных на генетическую диагностику, было существенно больше больных с одним, двумя или тремя из перечисленных признаков по сравнению с группой пациенток, не проходивших тестирование. В частности, из 222 протестированных больных у 51 (23 %) женщины у ближайших родственников были случаи рака молочной железы (РМЖ) или РЯ, у 15 (6,7 %) наблюдались первично-множественные новообразования, у 85 (38,3 %) диагноз был установлен в возрасте до 50 лет; среди не прошедших генетический анализ отягощённый семейный анамнез имелся у 29 (8 %) из 377 женщин и не было ни

Таблица 1

Общая характеристика клинических групп

Пациентки, направленные на

a у ST я H © я £ г» Я 3 я я a и о a я я

p *

генетическое тестирование

Характеристика групп больных

СУ Я w         V© Я         о 5        м    ом VO w      Я

я я

я я Г~ 5 ^ & Il я Й H

s

s H ©\ s a e a — и

S о „ Sag. я Я Я s g о U К Pl m

CD О СУ CD СУ о

S У ш S 5 с 3 и и m СУ а 9 щ

СУ 1 ю S У ш СУ с

S я V СУ К 3 ш 1=1 а § к я

я СУ m О а я б ¥

Средний возраст на момент постановки диагноза, возрастной диапазон, лет Ранний возраст постановки диагноз (≤ 50 лет) Наличие отягощённого семейного анамнеза** Наличие первичномножественных опухолей (ПМО)

52,1 (39–75)	54,3 (20–84)	53,7 (20–84)	54,8 (17–86)	54,4 (17–86)	0,1	0,14	0,32
27	58	85	120	205	0,3	0,1	0,4
(45 %)	(35,8 %)	(38,3 %)	(31,8 %)	(34,2 %)
31	20	51	29	80	<0,0001	<0,0001	0,1
(52 %)	(12 %)	(23 %)	(8 %)	(13,3 %)
12 (20 %)	3 (2 %)	15 (6,7 %)	0 (0 %)	15 (2,5 %)	<0,0001	<0,0001	0,04

Наличие признаков наследственного рака (семейный анамнез / ранний возраст / полинеоплазия)

Три признака

Два признака

Один признак

Стадия заболевания

Ранний РЯ

Распространенный РЯ

4	0	4	0	4	0,006	0,04	1
(6,6 %)	(0 %)	(1,8 %)	(0 %)	(0,6 %)
12	4	16	10	26	<0,0001	0,02	0,9
(20 %)	(2,4 %)	(7,2 %)	(2,7 %)	(4,3 %)
33	65	98	43	141	0,07	<0,0001	<0,0001
(55 %)	(40,1 %)	(44 %)	(11,4 %)	(23,5 %)
2	29	31	119	150
(4 %) 58	(18 %) 133	(14 %) 191	(31 %) 258	(25 %) 449	0,01	<0,0001	0,001
(96 %)	(82 %)	(86 %)	(69 %)	(75 %)

Примечание: * – для статистической обработки данных использовались критерий χ2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера, критерий Стьюдента; ** – злокачественные опухоли яичника и/или молочной железы у матери, дочери, родной сестры.

одной пациентки с множественными опухолями (р<0,0001 для обоих сравнений). Кроме этого, в группе направленных на молекулярную диагностику была выявлена значительно более высокая доля случаев распространённого РЯ (191 (86 %) из 222, vs 258 (69 %) из 377 не направленных на тестирование женщин, p<0,0001).

В нашем исследовании у всех пациенток с тремя признаками наследственного рака была обнаружена мутация BRCA1/2 (100 %, у 4 из 4 больных), с двумя признаками – у 75 % (у 12 из 16 больных), с одним признаком – у 33 % (у 33 из 98 больных) (табл. 1). Существенно, что среди женщин без клинических характеристик, позволяющих заподозрить наследственную форму рака, частота выявления генетических дефектов BRCA1/2 достигла (у 11 (10,6 %) из 104 пациенток).

Средний возраст больных с BRCA1/2-ассоциированным РЯ составил 52,1 года и был несколько ниже, чем у пациенток без мутаций (54,3 года) (табл. 1). Следует отметить, что у пациенток, проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург), средний возраст составлял всего 54,4 года, что примерно на 5 лет меньше, чем общероссийский показатель для больных РЯ, равный 59 годам [2]. Наследственные дефекты BRCA1/2 чаще встречались у пациенток до 50 лет – у 27 (31 %) из 85 больных, чем в группе женщин старше 50 лет – у 33 (24 %) из 137 пациенток, (p=0,12). Тем не менее более половины выявленных BRCA-носительниц – 33 (55 %) из 60 – на момент постановки диагноза РЯ были старше 50 лет.

У пациенток с первично-множественными опухолями (синхронными и метахронными) частота мутаций составила 80 % (у 12 из 15 больных), а в группе пациенток, у которых на момент обследования выявлялся только РЯ, – 23 % (у 48 из 207

Примечание: * – для статистической обработки данных использовался точный критерий Фишера; ** – родственники первой линии родства – мать, родная сестра, родной брат, отец, дочь, сын; родственники второй линии родства – двоюродная сестра, двоюродный брат, бабушка, дедушка, тетя, дядя.

Таблица 3

Пациентки,

направленные на

p *

генетическое тестирование

©

Гистологический тип опухоли

m у х у s s X X О

X aS X Ю О to ,___x                           ,___x CM         о сч ^2     © CM ё m x у

3 © © в H X © в s

B в X X © a в н © £ © 11 © X В H © в ©

s ® es          = « IL И

Q S S © s s 0 C

Ю У

X & X X s' X У 6

X о & X

X X У X « & X X X

X X X У X X У S

X X о & X V У X X X X X У

Cерозная карцинома высокой степени злокачественности (high grade)	56 (93 %)	124 (77 %)	180 (81 %)	244 (65 %)	424 (71 %)	0,004	<0,0001	0,007
Cерозная карцинома низкой степени злокачественности (low grade)	0 (0 %)	6 (4 %)	6 (2,7 %)	18 (5 %)	24 (4 %)	0,2	0,3	0,7
Эндометриоидная карци-	0	5	5	11	16	0,3	0,8	1
нома	(0 %)	(3 %)	(2,3 %)	(3 %)	(2,7 %)
Светлоклеточная карци-	0	10	10	11	21	0,07	0,4	0,09
нома	(0 %)	(6 %)	(4,5 %)	(3 %)	(3, %)
Смешанная карцинома	1	3	4	10	14	1	0,6	0,8
	(1,6 %)	(2 %)	(1,8 %)	(2 %)	(2,3 %)
Карцинома маточной	2	1	3	16	19	0,2	0,06	0,03
трубы	(3 %)	(1 %)	(1,4 %)	(4 %)	(3,2 %)
Пограничная муцинозная	0	2	2	5	7	1	1	1
опухоль	(0 %)	(1,4 %)	(0,9 %)	(1 %)	(1,2 %)
Пограничная серозная	1	4	5	28	32	1	0,008	0,03
опухоль	(1,6 %)	(2,6 %)	(2,3 %)	(7 %)	(5,3 %)
Муцинозная карцинома	0	7	7	28	35	0,2	0,03	0,3
	(0 %)	(4 %)	(3,2 %)	(7 %)	(5,8 %)
Карциносаркома	0	0	0	3	3	1	0,3	0,6
	(0 %)	(0 %)	(0 %)	(0,7 %)	(0,5 %)
Первичный перитонеаль-	0	0	0	1	1	1	1	1
ный рак	(0 %)	(0 %)	(0 %)	(0,2 %)	(0,2 %)
Неклассифицируемая	0	0	0	3	3	1	0,3	0,6
опухоль	(0 %)	(0 %)	(0 %)	(0,7 %)	(0,5 %)
Примечание: * – для статистической обработки данных использовался точный критерий Фишера.

Морфологические типы опухолей

больных) (p<0,0001). Спектр полинеоплазий у носительниц мутации в гене BRCA1 был представлен РМЖ, РЯ, раком маточной трубы, тела матки; у носительниц мутации в гене BRCA2 – РЯ и раком щитовидной железы. При подробном анализе случаев первично-множественных новообразований установлено, что средний возраст женщин, у которых развилась первая опухоль, составил 44 года (диапазон от 35 до 52 лет), вторая опухоль – 51 год (диапазон от 42 до 61 года). У 8 (13 %) из 60 носительниц наследственных мутаций развились две опухоли, у 4 (6 %) из 60 – более двух опухолей. Средний интервал между появлением «первого» и

«второго» новообразования составил 7 рого» и «третьего» – также 7 лет.

лет, «вто-

Анализ распределения больных РЯ по стадиям показал, что у носительниц мутации в генах

BRCA1/2 чаще встречалась распространенная форма опухолевого процесса – 58 (96 %) из 60 с IIB–IVB стадией FIGO 2014; в то же время в группе ненаследственного РЯ данная форма заболевания установлена у 133 (82 %) из 162 (р=0,01), а в группе нетестированных больных – у 261(69 %) из 377 (табл. 1).

При изучении морфологических типов опухолей выявлено, что y носительниц мутации преобладает серозная карцинома яичника высокой степени злокачественности (high grade) (93 %); у пациенток без мутации эта гистологическая разновидность РЯ наблюдалась всего в 77 % случаев (р=0,004) (табл. 3).

Обсуждение

Генетический дефект в генах BRCA1/2 был выявлен у 27 % протестированных больных РЯ. Высокая частота мутаций BRCA1/2 в исследуемой группе объясняется тем, что большинство пациенток направлялись на генетическое исследование при наличии признаков наследственного рака. Необходимо отметить, что генетические дефекты BRCA1/2 у больных без клинических признаков наследственного рака обнаружены в 11 (10,6 %) из 104 случаев. При этом более половины пациенток с наследственными мутациями – 33 (55 %) из 60 случаев на момент установки диагноза были старше 50 лет. Также высокой оказалась частота мутаций – 29 (17 %) из 171 у больных с неотягощённым семейным анамнезом. Это наблюдение согласуется с данными литературы, согласно которым около 50 % больных-носительниц мутаций не имеют родственников первой линии родства со злокачественными опухолями яичника и молочной железы [12, 16]. Причиной этому является наследование дефектного гена по отцовской линии и/или неполная пенетрантность мутаций [4]. Представленные результаты свидетельствуют о необходимости проведения ДНК-тестирования всем больным РЯ, вне зависимости от возраста начала заболевания и семейного анамнеза.

По данным литературы, временной интервал между «первым» и «вторым» раком у BRCA-носительниц составляет в среднем 5,7 года [15]. В проанализированной нами выборке «вторые» опухоли у носительниц мутации развивались в среднем с интервалом в 7 лет. Спектр ПМО у пациенток с мутациями в генах BRCA1/2 был представлен РМЖ, РЯ, раком маточной трубы, тела матки, раком щитовидной железы.

Преобладающий морфологический вариант РЯ у носительниц наследственных мутаций в нашей работе – серозная карцинома высокой степени злокачественности (high grade). В крупном исследовании N. Mavaddat et al. [17] показано, что ведущей гистологической формой РЯ у носительниц мутации является серозная карцинома (67 %), однако встречаются муцинозные (1 %), эндометриоидные (12 %) и светлоклеточные (2 %) опухоли. В нашем исследовании не было выявлено случаев муцинозных, эндометриоидных, светлоклеточных опухолей и первичного перитонеального рака среди женщин с BRCA1/2-мутациями.

В группе BRCA1/2-ассоциированного рака, в отличие от спорадической формы, в большинстве случаев (у 96 % больных) диагноз был установлен при распространенной форме заболевания. Полученные результаты совпадают с литературными данными, согласно которым BRCA1/2-ассоциированные опухоли относятся к злокачественным опухолям яичников II типа и характеризуются агрессивным течением. Выделяют два биологических подтипа РЯ [10]. Первый тип представлен преимущественно муцинозными, светлоклеточными и серозными опухолями низкой степени злокачественности (low grade), часто демонстрирующими признаки микросателлитной нестабильности и содержащими соматические мутации генов BRAF, ARID1A, PTEN, KRAS. Второй тип – опухоли высокой степени злокачественности (high grade), характеризующиеся быстрым распространением. В подавляющем большинстве опухолей второго типа обнаруживаются соматические мутации TP53.

Несмотря на агрессивное течение и выявление распространенных форм заболевания у большинства больных, BRCA1/2-ассоциированные опухоли обладают уникальной чувствительностью к препаратам платины, в том числе и при лечении рецидивов заболевания, что обеспечивает более длительный безрецидивный период и продолжительность жизни по сравнению со спорадическим раком яичника [16,18,19].

Заключение

BRCA1/2-ассоциированные опухоли составляют значимую часть злокачественных новообразований яичника, что обусловливает целесообразность генетического тестирования для всех пациенток с РЯ. BRCA1/2-ассоциированные карциномы имеют клинические и морфологические особенности, которые необходимо учитывать при планировании терапии.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 14-25-00111-П.