Клинико-неврологическая характеристика пациентов с заболеваниями спектра оптиконейромиелита

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.832–004.2–07:616.833–009.11              

Воспалительные и аутоиммунные процессы нередко нарушают структурную целостность тканей центральной нервной системы, что может приводить к развитию тяжёлых неврологических последствий. Одной из таких патологий являются заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) — редкие, но клинически значимые демиелинизирующие заболевания, которые ранее рассматривались как особая, злокачественная форма рассеянного склероза [1]. Для них характерно преимущественное поражение зрительных нервов и спинного мозга, нередко приводящее к выраженным нарушениям зрительных и двигательных функций [2].

На сегодняшний день ЗСОНМ являются единственными демиелинизирующими заболеваниями, для которых установлен чёткий молекулярный маркер — аутоантитела к аквапорину-4 (AQP4-IgG, NMO-IgG). Эти антитела направлены против аквапорина-4 — белка, выполняющего функцию водного канала в астроцитах и играющего важную роль в поддержании гомеостаза центральной нервной системы [2]. Определение антител к AQP4 включено в современные диагностические критерии ЗСОНМ и имеет высокую клиническую значимость. Однако частота выявления данных антител может варьировать в зависимости от этнических особенностей исследуемой популяции и применяемых лабораторных методов.

Несмотря на редкую встречаемость, интерес к проблеме ЗСОНМ в современной неврологии значительно возрос в последние годы [3, 4]. Это связано с тяжёлым, нередко рецидивирующим течением заболевания и выраженной инвалидизацией пациентов. Заболевание преимущественно развивается у лиц молодого трудоспособного возраста, что придаёт ему особую медико-социальную значимость. Повторные обострения могут приводить к стойкой потере зрения, парезам, нарушению координации и другим неврологическим дефицитам, существенно ограничивающим качество жизни больных и их способность к самостоятельной деятельности. Дополнительную сложность представляет своевременная диагностика ЗСОНМ. Из-за схожести клинической картины с рассеянным склерозом заболевание нередко ошибочно трактуется, что ведёт к отсрочке правильного диагноза и запоздалому назначению патогенетически обоснованной терапии. Всё это подчёркивает необходимость углублённого изучения клинико-неврологических особенностей ЗСОНМ и повышения настороженности врачей относительно данной патологии [5].

Цель исследования: провести анализ клинико-неврологических показателей у пациентов с ЗСОНМ и выявить особенности течения заболевания в Кыргызской Республике.

Материалы и методы

Обследовано 120 пациентов с достоверным диагнозом ЗСОНМ в соответствии с международными диагностическими критериями IPND и последующими рекомендациями NEMOS [1, 2].

Все пациенты были зарегистрированы и обследованы в Центре рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний на базе отделения неврологии №1 при Национальном госпитале.

При включении учитывались клинические данные, серологический статус (AQP4-IgG, при наличии – MOG-IgG), данные МРТ и результаты стандартных лабораторных тестов. Для каждого пациента фиксировали следующий набор переменных: пол и возраст на момент последнего визита, возраст дебюта заболевания (в годах), длительность заболевания (в годах) — от первого клинического эпизода до момента последнего наблюдения, частота обострений (релапсов) в течение первого года после дебюта (если данные доступны) и общее число обострений за весь период наблюдения, средний годовой коэффициент частоты обострений (annualized relapse rate, ARR), рассчитываемый как отношение суммарного числа обострений у когорты к сумме «пациент-лет» наблюдения (ARR = общее число обострений/суммарные пациент-лет), оценка инвалидизации и её динамика (EDSS при первом осмотре, EDSS при последнем наблюдении, абсолютное изменение EDSS и скорость нарастания инвалидизации), клинические проявления в дебюте болезни, наличие и характер сопутствующих хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, эндокринные, аутоиммунные, инфекционные и др.). Инвалидизацию оценивали с использованием шкалы EDSS (Expanded Disability Status Scale) и функциональной шкалы J.F. Kurtzke (FS). EDSS регистрировали при первичном обращении в Центр и при каждом последующем визите; для анализа динамики рассчитывали среднегодовое изменение ΔEDSS (балл/год). Для характеристики темпа прогрессирования использовали величину ΔEDSS/длительность наблюдения (балл/год).

Каждая функциональная система оценивалась по стандартным критериям Kurtzke, суммарный профиль FS использовали при интерпретации EDSS и при описании клинического дебюта и текущего статуса.

Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS Statistics v.26.0 (IBM, США). Количественные переменные описывались как среднее ± стандартное отклонение (при нормальном распределении) либо медиана и межквартильный размах (при ненормальном распределении).

Категориальные переменные — в виде абсолютных чисел и процентов. ARR рассчитывали как описано выше; для сравнения ARR между серопозитивными и серонегативными пациентами использовали непараметрические тесты (Mann–Whitney) или t-test в зависимости от распределения.

Для анализа факторов, ассоциированных с прогрессированием инвалидизации (изменение EDSS), применяли многофакторный регрессионный анализ. Статистическая значимость принималась при p<0,05.

Результаты исследования

В исследование включено 120 пациентов с достоверным диагнозом ЗСОНМ. Женщины составили 92 (76,7%), мужчины — 28 (23,3%), соотношение полов — 1:3,3, что соответствует литературным данным о преобладании женщин в когортах ЗСОНМ. Средний возраст составил 34,8±10,6 лет (от 12 до 58 лет). Средний возраст на момент последнего визита – 41,5±11,2 лет. Основные клинико-неврологические показатели при ЗСОНМ представлены в Таблице.

Проведен анализ клинических проявлений в начале болезни: симптомами оптического неврита дебютировали 48,3%, миелита 39,2%, стволовыми симптомами 8,3% и энцефалитоподобными 4,2% больных.

Преобладание оптического неврита и миелита полностью соответствует патогенетическому профилю ЗСОНМ: мишенью при AQP4-антителах преимущественно оказываются структуры с высокой плотностью аквапорина-4 (оптический нерв, продольные участки спинного мозга), что объясняет клиническую фенотипию [6, 7].

Как известно, для ЗСОНМ характерна высокая частота сочетания с другими аутоиммунными заболеваниями. По результатам нашего исследования аутоиммунные заболевания выявлены у 18,5% пациентов, эндокринные — 12,3% и сердечно-сосудистые заболевания в 5,8% случаев. Выявленная коморбидность, особенно с аутоиммунными и эндокринными нарушениями, отражает системное нарушение иммунной толерантности у части пациентов и подчёркивает необходимость комплексного, междисциплинарного подхода к ведению таких больных [8].

Наличие сопутствующей аутоиммунной патологии может определять выбор терапевтической стратегии, включая потребность в комбинированной или индивидуализированной иммуносупрессивной терапии, а также требует тщательной оценки противопоказаний и возможных рисков.

Таблица

КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПАЦИЕНТОВ С ЗСОНМ

Показатели	Значение
Женщины/мужчины, n (%)	92 (76,7%) / 28 (23,3%)
Средний возраст дебюта, лет	34,8±10,6
Средняя длительность болезни, лет	6,7±4,2
Средняя длительность наблюдения, лет	4,5±2,8
Количество обострений в 1-й год, среднее	1,4±0,8
Количество обострений за всё время наблюдения, среднее	4,2±2,1
ARR, обострений/год	0,68
EDSS (первый визит/последний визит), балл	2,9±1,1/4,1±1,5
ΔEDSS за период наблюдения, балл	+1,2
ΔEDSS/год, балл	0,27
Клинические проявления в дебюте	Оптический неврит 48,3%; миелит 39,2%; стволовые 8,3%; энцефалитоподобные 4,2%
Сопутствующие заболевания	40,8% (аутоиммунные 18,5%, эндокринные 12,3%, сердечно-сосудистые заболевания 5,8%)

Средняя продолжительность болезни от дебюта до последнего наблюдения составила 6,7±4,2 лет. Средняя длительность наблюдения – 4,5±2,8 лет. Меньшая длительность наблюдения по сравнению со сроком болезни (4,5 и 6,7 года) указывает на то, что значительная часть пациентов имела начало болезни до регистрации в Центре рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний. Проведен анализ частоты обострений в 1 год после дебюта болезни, которая составила 1,4±0,8. Высокая средняя частота рецидивов в первый год указывает на выраженную раннюю иммунную активность болезни — критический период, определяющий дальнейшую инвалидизацию (в рамках ЗСОНМ нарастание инвалидизации чаще связано с тяжестью рецидивов, а не с медленным прогрессированием). Также был проведён анализ числа обострений за весь период наблюдения. В среднем у пациентов отмечено 4,2±2,1 рецидива, что отражает накопленную активность заболевания.

При средней длительности болезни 6,7 лет это соответствует 0,63 обострения в год, что согласуется с рассчитанным среднегодовым коэффициентом частоты обострений (ARR = 0,68). Незначительное расхождение между этими величинами объясняется различием в методике расчёта ARR, учитывающей точное количество «пациент-лет» наблюдения, и подтверждает корректность анализа динамики обострений в исследуемой когорте.

Среднегодовой коэффициент частоты обострений (ARR) в исследуемой когорте составил 0,68 обострений в год. Такое значение ARR означает, что в среднем у пациентов с ЗСОНМ происходило почти одно обострение каждые 1,5 года, что отражает устойчивую рецидивирующую активность заболевания даже при длительном наблюдении.

В нашем исследовании средний балл EDSS (первый визит/последний визит) составил – 2,9±1,1/4,1±1,5. Средний рост EDSS с 2,9 до 4,1 показывает клинически значимое нарастание инвалидизации: переход от умеренной функциональной нагрузки к уровням, где пациенты испытывают заметные ограничения при повседневной активности.

Абсолютное изменение EDSS на +1,2 балла за средний период наблюдения количественно демонстрирует накопление дефекта. В клиническом плане изменение EDSS на 1 балл обычно считается минимально клинически значимым исходом в популяционных исследованиях демиелинизирующих заболеваний. Следовательно, наблюдаемое ΔEDSS отражает значимое ухудшение функции. Среднегодовой темп увеличения EDSS (0,27/год) даёт количественную меру скорости накопления инвалидизации, полезную для сравнения с другими когортами и для оценки эффекта лечения в динамике.

Результаты и их обсуждение

Клинико-неврологическая характеристика ЗСОНМ демонстрирует выраженную гетерогенность, однако сохраняет ряд типичных черт, подтверждающих их патогенетическую общность. Преобладание женщин в выборке соответствует данным мировой литературы [8], что указывает на важную роль половых гормонов и особенностей иммунной регуляции в развитии аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Женская предрасположенность, по всей вероятности, связана с модулирующим действием эстрогенов на гуморальный и клеточный иммунный ответ, а также с особенностями HLA-ассоциированных механизмов.

Средний возраст дебюта заболевания, приходящийся на третье–четвёртое десятилетие жизни, отражает его поражение наиболее социально активной части населения, что определяет значительные медицинские и социально-экономические последствия. Нередко отмечается значительный интервал между первыми клиническими проявлениями и установлением окончательного диагноза, что связано с недостаточной настороженностью врачей относительно ЗСОНМ и ограниченной доступностью серологических тестов (AQP4-IgG, MOG-IgG).

В патогенетическом отношении оптиконейромиелит представляет собой антиаквапорин опосредованное — заболевание, при котором формируется комплемент-зависимое повреждение астроцитов. Это определяет преимущественное вовлечение зрительных нервов и спинного мозга. Клиническая структура дебюта с преобладанием оптических невритов и миелита соответствует характеру экспрессии аквапорина [9].

Показатели активности болезни (в частности, годовой коэффициент частоты обострений, ARR) являются ключевыми для оценки эффективности терапии и прогнозирования инвалидизации. Даже при значении ARR<1 сохраняется риск устойчивого рецидивирующего течения, что подтверждает необходимость раннего и поддерживающего применения таргетных иммуносупрессоров. У пациентов с более высокой частотой обострений в дебюте, как правило, наблюдается более выраженное нарастание инвалидизации [9].

Темп прогрессирования неврологического дефицита у пациентов с ЗСОНМ, как правило, превышает аналогичные показатели при рассеянном склерозе, что обусловлено тяжестью отдельных рецидивов и неполным восстановлением после них. В отличие от рассеянного склероза, при ЗСОНМ реже наблюдается постепенное прогрессирование без обострений, нарастание инвалидизации определяется именно кумулятивным эффектом рецидивов [9].

Особое внимание заслуживает высокая частота аутоиммунной коморбидности. Наличие сопутствующих аутоиммунных и эндокринных заболеваний отражает системный характер нарушения иммунной толерантности и требует междисциплинарного подхода к ведению пациентов. Такие состояния, как аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка или синдром Шегрена, нередко сочетаются с ЗСОНМ и могут модифицировать клиническое течение, повышая риск осложнений и влияя на выбор иммуносупрессивной терапии [10].

При назначении лечения следует учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия, влияние сопутствующих заболеваний на фармакокинетику препаратов и возможные противопоказания.

Таким образом, анализ клинико-неврологических особенностей пациентов с ЗСОНМ подчёркивает необходимость ранней диагностики, серологического подтверждения и своевременного назначения таргетных иммуносупрессивных препаратов для предотвращения инвалидизации. Важно усиление междисциплинарного взаимодействия и внедрение протоколов ведения, адаптированных к национальным условиям здравоохранения.

Выводы

Заболевания спектра оптиконейромиелита характеризуются выраженной рецидивирующей активностью и тенденцией к быстрому накоплению неврологического дефицита.

Преобладание женщин и возраст дебюта в молодом и среднем возрасте подтверждают аутоиммунную природу заболевания и роль гормонально-иммунных факторов.

Клиническая структура ЗСОНМ с доминированием оптических невритов и миелитов соответствует патогенетическим механизмам анти-AQP4 опосредованного астроцитопатического процесса.

Высокая частота аутоиммунных и эндокринных коморбидных заболеваний свидетельствует о системном характере иммунных нарушений и требует комплексного терапевтического подхода.

Для профилактики инвалидизации необходимо раннее выявление, серологическое подтверждение и своевременное начало таргетной иммуносупрессии.

Разработка национальных протоколов ведения пациентов с ЗСОНМ и повышение информированности врачей различных специальностей могут улучшить исходы и снизить частоту необратимых последствий.