Клинико-психопатологические особенности фармакорезистентной эпилепсии у взрослых

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных и труднокурабельных заболеваний как среди детей и подростков, так и взрослого населения [1]. Некурабельность ассоциируется с закономерностями индивидуального развития мозга, отклонениями от нормы в процессе онтогенетического развития, нарушениями нормального обмена веществ, аномалиями развития экстрацере-бральных систем, вторичными церебральными повреждениями. Несмотря на достигнутые значительные успехи в диагностике и лечении эпилепсии у 25-30% пациентов по-прежнему не удается получить достаточного контроля приступов с помощью консервативной терапии [2]. По современным оценкам, у 60-80% взрослых пациентов в России приступы сохраняются на фоне противоэпи-лептической терапии [3]. Считается, что фармакорезистентность эпилепсии – мультифакториаль-ный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы [4]. Исследователи связывают терапевтическую резистентность с большей, чем у больных эпилепсией в целом, связью приступов с различного рода эпизодическими или константными психопатологическими феноменами [5, 6, 7]. Кроме того, наиболее часто психические расстройства связывают с мезиальной височной эпилепсией, склонной к фармакорезистентному течению [8, 9]. Это свидетельствует о значительной вовлеченности в эпилептический процесс психики пациента (когнитивных, аффективных и поведенческих нарушений), а значит, о более напряженном состоянии компенсаторно-адаптационных механизмов организма, что осложняет клинический прогноз течения заболевания и делает недостаточным использование только противоэпилептической терапии. Так, по данным зарубежных авторов, у 60% пациентов с персистирующими приступами выявляются психические расстройства [5, 8]. Депрессивная симптоматика является наиболее распространенной при эпилепсии, по материалам различных исследований частота её встречаемости колеблется в интервале от 7,6% до 41,4% [10, 11], а при фармакорезистентной эпилепсии достигает 77% [12, 13]. Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения многообразных аспектов фармакорезистентности, в частности патогенетических механизмов формирования, которые позволят оптимизировать фармакотерапию и разработать новые подходы к лечению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности клинической картины при фармакорезистентной эпилепсии, установить клинические особенности непсихотических психических расстройств у больных эпилепсией в интериктальном периоде.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в отделении лечения больных с экзогенно-органическими расстройствами и эпилепсией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России. Обследовано 160 пациентов с эпилепсией, находившихся на стационарном лечении. Согласно критериям включения, невключения, исключения общая выборка участников исследования была разделена на две сопоставимые группы по параметрам пола и возраста. Первую группу составили 80 пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии (ФРЭ). Фармакорезистентность определялась по критериям Международной противоэплептической Лиги (ILAE): неэффективность терапии двумя и более противоэпи-лептическими препаратами (ПЭП) в терапевтических дозах, применяемых как в режиме монотерапии, так и политерапии [14]. Во вторую группу вошли 80 пациентов с контролируемым течением заболевания (КЭ), у которых при назначении ПЭП приступов не наблюдалось более 12 месяцев.

При обследовании пациентов были использованы: 1) клинико-психопатологический метод, который включал целенаправленную беседу с пациентами и родственниками для сбора анамнеза, расспрос по вопросам, касающимся их психического состояния на момент обследования и в прошлом, особенностей психофизиологического развития, наследственной отягощённости по линии психиатрической и иной патологии, выявление факторов риска, предикторов заболевания, характера семейной ситуации, перенесённых ранее заболеваний; 2) клинико-неврологический метод с оценкой жалоб, психоневрологического и соматического статусов, а также изучение структуры и частоты эпилептических приступов; 3) психометрический метод для оценки непсихотических психических расстройств аффективного спектра с помощью тестовых методик психологической психодиагностики: Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety Depressive Scale), Шкала оценки депрессии Бека (Beck Depression Inventory), Шкала оценки симптомов тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale). Статистический анализ проводился с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel и SPSS Statistics 19.0, включая методы описательной статистики. Сравнительный анализ качественных признаков осуществлен с использованием критериев χ2 и Фишера, взаимосвязи между показателями оценивались с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика исследуемых групп

Группу ФРЭ составили 80 пациентов, из них 27 (33,8%) мужчин и 53 (66,3%) женщины, средний возраст составил 30,91±1,1 года. В группу КЭ было включено 80 пациентов, которую составили 39 (48,8%) мужчин и 41 (51,3%) женщина, средний возраст составил 30,6±1,2 года. Пациенты исследуемых групп по возрасту распределены равномерно, статистически значимых различий по полу и возрасту в группах не обнаружено (t=0,207, p=0,837).

При анализе возраста дебюта эпилептических приступов в сравниваемых группах было установлено, что у пациентов группы ФРЭ начало заболевания/дебют приступов статистически значимо (t=7,232, p<0,001) приходилось на более молодой возраст (12,3±0,1 года), чем у пациентов из группы КЭ (22,8±1,1 года). Полученные данные указывают на более низкий средний возраст начала заболевания у пациентов с ФРЭ, что может свидетельствовать о том, что фармакорезистентная форма эпилепсии имеет молодой возрастной пик появления. Ранее начало эпилептических приступов может указывать на потенциальное влияние этого фактора на течение и характер эпилепсии.

Характеристика предиспозиционных факторов развития эпилепсии

При изучении факторов предрасположенности (т.е. факторов до начала заболевания, которые могут определять его дальнейшее развитие) в сравниваемых группах выявлена статистическая значимость различий по частоте представленности таких факторов, как наличие в анамнезе родовой травмы, нейроинфекции и фебрильных судорог, которые с большей частотой встречались в группе ФРЭ. Так, был установлен статистически значимый более высокий процент встречаемости родовой травмы в анамнезе пациентов с ФРЭ по сравнению с группой КЭ (45% против 21,3%; ф=3,238, p<0,01). Результаты собственного наблюдения соответствуют указаниям многих исследователей на то, что родовую травму можно рассматривать в качестве одной из основных причин развития труднокурабельной эпилепсии [4, 15]. Нейроинфекции как вероятный фактор развития формирования фармакорезистентной эпилепсии у больных из группы ФРЭ также зафиксированы со статистически значимой более высокой частотой, чем в группе КЭ (22,5% против 10%; ф=1,72, p<0,05). Фебрильные судороги в анамнезе у больных группы ФРЭ обнаружены статистически значимо чаще, чем в группе КЭ (ф=4,731, p<0,01), что в свою очередь совпадает с результатами наблюдений других авторов о менее благоприятном течении заболевания при наличии этого фактора и подтверждает данные метаанализа китайских исследователей [2]. Таким образом, наиболее значимыми предиспози-оционными факторами развития резистентной эпилепсии являются родовая травма, нейроинфекции и наличие фебрильных судорог в анамнезе.

Характеристика эпилептических приступов

Анализ частоты эпилептических приступов в сравниваемых группах показал, что в большинстве наблюдений (93,8%) у пациентов группы ФРЭ отмечались частые приступы, причем у 63,8% приступы были еженедельные, у 13,8% - ежесуточные, из числа которых у 8,8% пациентов выявлена склонность к серийному течению в ответ на раздражающие факторы (психоэмоциональные и физические нагрузки). В группе КЭ зарегистрирована более низкая частота приступов: в анамнезе у 36,3% респондентов приступы были единичными или 1-2 раза в год, у 37,5% происходили 1-3 раза в месяц, лишь у 3,8% отмечались ежедневные приступы, но без склонности к серийному течению. При изучении клинической характеристики приступов в сравниваемых группах установлено, что более выраженный клинический полиморфизм у 91,3% пациентов группы ФРЭ был представлен сочетанием фокальных приступов с различной степенью осознанности и билатеральными тоникоклоническими приступами с фокальным началом. У большинства (83,8%) пациентов группы КЭ приступы имели мономорфный характер, только у 16,2% отмечалось сочетание нескольких видов приступов. В группе ФРЭ наибольший удельный вес приходился на фокальные приступы с нарушением осознанности и автоматизмами (47,5%) и билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом (77,5%). В группе ФРЭ фокальные приступы, сопровождавшиеся психопатологической симптоматикой, наблюдались у 30% пациентов, сенсорными симптомами - у 27,5%, вегетативно-висцеральными симптомами - у 8,8%, двигательным тонико-клоническим компонентом -у 20%. В группе КЭ основную часть составили фокальные приступы без нарушения осознанности, зафиксированные у 77,5% пациентов, реже встречались фокальные приступы с нарушением осознанности - у 17,5%, билатеральные тоникоклонические приступы с фокальным началом -у 8,8%. Таким образом, результаты исследования показали, что для пациентов группы ФРЭ характерны наиболее тяжелые и травмоопасные эпилептические приступы.

Характеристика непсихотических психических расстройств

При клинико-психопатологическом обследовании общей выборки больных эпилепсией (n=160) выявлено, что у 59,4% пациентов НПР характеризовались наличием разнообразной депрессивной (гипотимия, снижение психофизической активно- сти, идеаторно-моторная заторможенность) и тревожной (беспокойство, эмоциональное напряжение, приступы панических атак, колебания настроения) симптоматики как в группе ФРЭ, так и в группе КЭ. Установлено, что аффективные расстройства статистически значимо (φ=5,16, p<0,01) с более высокой частотой встречались у пациентов группы ФРЭ (86,3%) по сравнению с группой КЭ (32,5%). В соответствии с этими данными можно констатировать, что в группе больных с резистентным течением эпилепсии на момент обследования расстройства депрессивного и тревожного спектра встречались чаще, чем в группе с контролируемым течением эпилептических приступов.

При изучении депрессивной симптоматики с помощью самоопросника Бека (табл. 1) выявле- но, что более чем у половины пациентов (51,3%) в группе ФРЭ наблюдаются депрессивные переживания различной степени выраженности ‒ от легкой (15,0%) и умеренной (25,0%) до тяжелой (11,3%). В то время как в группе КЭ у большинства (80,0%, p<0,01) пациентов депрессивные переживания либо отсутствуют, либо встречаются лишь умеренно (5,0%) и легко (15,0%) выраженные депрессивные переживания. Таким образом, в группе ФРЭ зарегистрировано статистически значимо (р<0,01) большее количество пациентов с депрессивными переживаниями (51,3% против 20,0%) с преобладанием умеренной и тяжелой степени выраженности выявленной депрессивной симптоматики.

Т а б л и ц а 1. Сравнительное распределение пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии и контролируемым течением заболевания в зависимости от выраженности депрессивных переживаний по шкале депрессии Бека

Показатель по шкале депрессии Бека, баллы	Пациенты с фармакорезистентной формой эпилепсии (n=80)		Пациенты с контролируемым течением заболевания (n=80)		Критерий Фишера	Статистическая значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
0-7 баллов (отсутствие депрессивных переживаний)	39	48,8	64	80,0	φ=4,218	р<0,01
19±10 баллов (легкая выраженность депрессивных переживаний)	12	15,0	12	15,0	φ=0	р>0,05
26±10 баллов (умеренная выраженность депрессивных переживаний)	20	25,0	4	5,0	φ=3,769	р<0,01
30±10 баллов (тяжелая выраженность депрессивных переживаний)	9	11,3	–	–	–	–
Всего пациентов с депрессивными переживаниями	41	51,3	16	20,0	φ=4,237	р<0,01

Результаты, полученные при тестировании пациентов с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Zigmond A., Snaith R., 1983), показали, что субклиническая выраженность (12,5 балла и 16,3 балла, р>0,05) депрессивных переживаний практически не отличалась в группах ФРЭ и КЭ. Вместе с тем обнаружена статистиче- ская значимость (р<0,01) различий в группах ФРЭ и КЭ по встречаемости клинически выраженной депрессивной симптоматики, проявлявшейся заторможенностью, утратой прежних интересов, неудовлетворенностью жизнью, ощущением собственной неполноценности, недовольством собой (табл. 2).

Т а б л и ц а 2. Сравнительное распределение пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии и контролируемым течением заболевания в зависимости от выраженности депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS)

Показатель выраженности депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, баллы	Пациенты с фармакорезистентной формой эпилепсии (n=80)		Пациенты с контролируемым течением заболевания (n=80)		Критерий Фишера	Статистическая значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
0-7 баллов (норма)	39	48,8	69	86,3	φ=5,287	р<0,01
8-10 баллов (субклинически выраженная депрессия)	10	12,5	13	16,3	φ= 0,683	р>0,05
11 баллов и более (клинически выраженная депрессия)	31	38,8	3	3,8	φ= 6,027	р<0,01
Всего пациентов с проявлениями тревоги	41	51,3	16	20,0	φ=4,237	р<0,01

Анализ полученных результатов по шкалам Бека и HADS, используемым для выявления депрессивных переживаний, доказательно обосновывает, что для группы ФРЭ характерна статистически значимая большая выраженность депрессивных расстройств, что подтверждается преобладанием пациентов с депрессией умеренной и значительно выраженной тяжестью по сравнению с более низкой долей пациентов с депрессией легкой степени (субсиндромальной депрессией). В группе КЭ, напротив, симптомы депрессии умеренной выраженности встречаются статистически значимо (χ2=25,73, p<0,01) с более редкой частотой и преобладают легкие депрессивные проявления (субдепрессия).

На основании результатов оценки уровня тревоги с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии установлено, что для группы ФРЭ свойственно разнообразие проявлений тревоги (табл. 3). Выявлено, что значительная часть (28,8%) пациентов группы ФРЭ испытывает субклинически и клинически выраженную тревогу, проявляющуюся непрекращающимся беспокойством из-за негативных жизненных обстоятельств, беспокойством даже по незначительному поводу, раздражительностью, недовольством собой и окружающими, эмоциональной нестабильностью, в то время как у преобладающего большинства (81,3%) пациентов группы КЭ зарегистрировано отсутствие симптомов тревоги.

Т а б л и ц а 3. Сравнительное распределение пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии и контролируемым течением заболевания в зависимости от выраженности тревоги по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS)

Показатель выраженности тревоги по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, баллы	Пациенты с фармакорезистентной формой эпилепсии (n=80)		Пациенты с контролируемым течением заболевания (n=80)		Критерий Фишера	Статистическая значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
Отсутствие симптомов тревоги	57	71,3	65	81,3	φ=1,493	р>0,05
Субклинически выраженная тревога	9	11,3	10	12,5	φ= 0,234	р>0,05
Клинически выраженная тревога	14	17,5	5	6,3	φ= 2,252	р<0,05
Всего пациентов с проявлениями тревоги	23	28,8	15	18,8	φ=1,493	р>0,05

В соответствии с полученными результатами по шкале Гамильтона (HAM-A) оценка уровня тревоги пациентами группы ФРЭ приходилась на диапазон значений от легкой (8,8%) тревожности до средней, симптоматической (15,0%) и тяжелой, выраженной (5,0%) тревоги, что совпадает с данными измерения уровня тревоги по Госпитальной шкале тревоги (HADS). Тем не менее в группах ФРЭ и КЭ не выявлено статистически значимых различий по отсутствию симптомов тревоги (71,3% против 81,3%, р>0,05). Однако установлена статистическая значимость различий по степени выраженности тревожных расстройств в исследуемых группах (табл. 4). Так, в группе с ФРЭ наиболее часто представлены тревожные переживания средней и выраженной степени тяжести по сравнению с группой КЭ, где преобладали симптомы тревоги легкой степени (р>0,05). Тревога выражалась озабоченностью, ожиданием плохих событий, опасением неблагоприятных перемен, раздражительностью. Таким образом, обобщенные результаты исследования тревожных расстройств обнаружили, что для группы ФРЭ по сравнению с группой КЭ характерны больший удельный вес тревожных расстройств и большая степень выраженности тревожных переживаний, зачастую не соответствующих реальной угрозе и несоразмерных значимости ситуации.

Т а б л и ц а 4. Сравнительное распределение пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии и контролируемым течением заболевания в зависимости от выраженности тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A)

Показатель выраженности тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A), баллы	Пациенты с фармакорезистентной формой эпилепсии (n=80)		Пациенты с контролируемым течением заболевания (n=80)		Критерий Фишера	Статистическая значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
Отсутствие симптомов тревоги (6 баллов и менее)	57	71,3	65	81,3	φ=1,493	р>0,05
Легкая степень тревожности (14-20 баллов)	7	8,8	9	11,3	φ=0,531	р>0,05
Средняя степень тревожности (21-28 баллов), симптоматическая тревога	12	15,0	4	5,0	φ=2,176	р<0,05
Тяжелая степень тревожности (29 баллов и более), выраженная тревога	4	5,0	2	2,5	φ=0,841	р>0,05
Всего пациентов с проявлениями тревоги	23	28,8	15	18,8	φ=1,493	р>0,05

Пациенты с непсихотическими психическими расстройствами (n=63) из группы ФРЭ были разделены на три подгруппы с целью более детального изучения соотношения между возрастом дебюта и средней длительностью заболевания, ча- стотой эпилептических приступов, принадлежностью к мужскому/женскому полу и степенью выраженности выявленной депрессивной и тревожной симптоматики (табл. 5).

Т а б л и ц а 5. Сравнительное распределение пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии по частоте эпилептических приступов, возрасту дебюта и длительности заболевания в зависимости от степени выраженности непсихотических психических расстройств

Показатель	Легкая степень депрессии и тревоги		Умеренная степень депрессии и тревоги		Выраженная степень депрессии и тревоги
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Частота приступов 1-2 раза в год	3	4,5	-	-	-	-
Частота приступов 1-3 раза в месяц	9	13	4	5,8	1	1,3
Еженедельные приступы	7	10,1	26	37,7	5	6,3
Ежесуточные приступы	-	-	7	10,1	6	7,5
Общее число приступов	19	27,5	37	53,6	13	18,8
Мужской пол	6		17		5
Женский пол	13		20		8
Возраст начала заболевания, лет	11,0±4,9		9,5±4,6		12,6±8,0
Средняя длительность заболевания, лет	19,8±8,9		18,3±7,5		23,0±9,9
Число пациентов с непсихотическими психическими расстройствами	69 (100%)

Установлено, что легкая степень выраженности НПР у больных с ФРЭ коррелировала с более редкими (с частотой менее 1 раза в неделю) эпилептическими приступами, в то время как при умеренном и выраженном уровнях депрессивных и тревожных проявлений в структуре НПР более характерными являлись частые (еженедельные и ежедневные) приступы. Выявлено, что выраженность НПР коррелировала с наименьшим (9,5±4,6 года) средним возрастом дебюта эпилептических приступов и с наибольшей (23,0±9,9 года) средней продолжительностью эпилепсии (χ2=35,53, p<0,01). Также установлена корреляционная связь возникновения расстройств аффективного спектра с возрастом начала (r=-0,16, p=0,04) и длительностью заболевания (r=0,24, p=0,002) в общей выборке больных эпилепсией, а именно при раннем начале заболевания и более продолжительном его течении симптомы НПР встречались чаще.

Полученные данные свидетельствуют о большей тяжести и прогредиентности болезни у пациентов группы ФРЭ в том случае, когда в клинической картине заболевания получает свое отражение, помимо собственно судорожного пароксизмального расстройства, также и психическая его составляющая в форме выраженных непсихотических психических расстройств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования были уточнены распространенность и характер психопатологических особенностей пациентов с эпилепсией, характеризующейся резистентностью к проводимой терапии; показана корреляционная взаимосвязь пароксиз- мальной и психопатологической характеристик эпилептического процесса, что свидетельствует о необходимости рассмотрения заболевания как динамического состояния, характеризующегося двумя взаимосвязанными векторами: 1) пароксизмальной активностью, 2) психопатологическими расстройствами в форме преимущественно непсихотических феноменов. Следует также отметить, что со временем выявленные в интериктальном периоде НПР являются источником формирования тех характерологических черт, которые, включаясь в структуру личностных изменений индивидуума, создают тот хорошо узнаваемый облик и психологический профиль «измененного» больного эпилепсией, с которым сталкивается в своей повседневной профессиональной деятельности врач-психиатр. Результаты исследования могут иметь важное значение при разработке программы лечения и поддержки пациентов с эпилепсией.