Комбинация mDCF в качестве первой линии терапии у пациентов с местнораспространенным и диссеминированным плоскоклеточным раком пищевода

Introduction. There is no consensus regarding the optimal first-line chemotherapy regimen for locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. The efficacy of standard chemotherapy combinations is limited and therefore has to be improved. Due to the limited accessibility of modern immunotherapy, chemotherapy remains a valuable commonly used option. We conducted a non-randomized prospective study to evaluate the efficacy and tolerability of the triple combination mDCF.

Materials and Methods. The main inclusion criteria of the study were locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma, age over 18 years, patients with an ECOG performance status of ≤ 2 (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group), and satisfactory blood test results. The primary endpoint of the study was the objective response rate (ORR); secondary endpoints included overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Patients received eight cycles of mDCF chemotherapy: docetaxel 40 mg / m2 on day 1, cisplatin 40 mg / m2 on day 1, calcium folinate 400 mg / m2 also on day 1, fluorouracil 400 mg / m2 by intravenous bolus on day 1, followed by a 48-hour infusion of fluorouracil 2000 mg / m2 (1000 mg / m2 daily) on days 1–2. This treatment regimen was administered every 2 weeks.

Results. From 2019 to 2025, 74 patients participated in the study. The median age was 62 years; 55 patients (74.3 %) were male and 19 (25.7 %) were female.

The tumor was located in the upper third of the esophagus in 9 cases (12 %), the middle third in 31 cases (42 %), and the lower third in 34 cases (46 %). The ECOG performance status was 0 in 11 patients (14.9 %), 1 in 38 patients (51.3 %), and 2 in 25 subjects (33.8 %).

The median OS was 13.6 months (95 % CI 10.6-NR), the median PFS was 9.7 months (95 % CI 7.1–22.0), the ORR was 55.4 % (95 % CI 44.1–66.2), and the disease control rate was 78.1 % (95 % CI 67.8–86.0).

The most common grade 3–4 adverse events (AEs) during the study were leukopenia (11 cases, 14.8 %), neutropenia (12 cases, 16.2 %), anemia (10 cases, 13.5 %), and thrombocytopenia (15 cases, 20.2 %). There were no treatment-related deaths.

Conclusions. The modified 2-week mDCF chemotherapy regimen demonstrated significant improvements in ORR, OS, and PFS, as well as manageable toxicity as a first-line treatment for esophageal squamous cell carcinoma.

Рак пищевода занимает седьмое-восьмое место по частоте заболеваемости и шестое место по смертности среди всех типов опухолей в мире. Плоскоклеточный рак пищевода является наиболее распространенным подтипом в РФ. У мужчин встречается в 6 раз чаще, чем у женщин. На 100 тыс. мужчин рак пищевода встречается у 5–6 человек в год. На 100 тыс. женщин в год — 1 случай заболевания [1]. Порядка 60% пациентов на момент диагностики заболевания имеют III–IV стадию заболевания [2]. Около 50% больных раком пищевода I–II стадии прогрессировали после радикального лечения.

При наличии распространенного плоскоклеточного рака пищевода с метастазами, когда выполнение операции не представляется возможным, выбор эффективных методов лечения для пациентов весьма ограничен. Стандартным методом лечением является системная химио- терапия [3–5]. Обычно использование комбинации из двух препаратов (цисплатина в сочетании с 5-фторурацилом или цисплатина с таксанами) позволяет достичь медианы общей выживаемости (ОВ) на уровне 8–10 мес. [6–10]. Добавление к химиотерапии анти-PD1 антител позволяет увеличить медиану ОВ до 17,2 мес. [11]. Только 30–40% пациентов получают две и более линии химиотерапии [12], в связи с чем встает вопрос о возможности интенсификации химиотерапии за счет применения тройной комбинации, в частности, DCF (доцетаксел + цисплатин + фторура-цил). Несколько исследований, проведенных в основном в азиатских странах, продемонстрировали более высокие результаты медианы ОВ (16,2 мес.), однако это сопровождалось повышением токсичности [13].

Одним из перспективных способов повышения переносимости такого лечения является использование его скорректированной двухнедельной версии (mDCF).

Целью данной работы было изучение эффективности и переносимости данной комбинации при лечении пациентов с распространенным плоскоклеточным раком пищевода.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование представляло собой одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование. Основными критериями включения были: местнораспространенный и метастатический плоскоклеточный рак пищевода, возраст более 18 лет, статус по шкале ECOG 0–2, удовлетворительные показатели анализов крови.

Режим mDCF включал в себя доцетаксел 40 мг/м ² внутривенно в первый день введения, цисплатин 40 мг/м ² внутривенно в первый день, кальция фолинат 400 мг/м ² также в первый день, фторурацил 400 мг/м ² в/в струйно в первый день с последующей 48-часовой инфузией в дозе 2000 мг/м ² (по 1000 мг/м ² в сутки). Лечение по данной схеме проводилось каждые 2 недели до 8 курсов, до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Оценка эффективности терапии проводилась каждые 8–10 недель согласно «Критериям оценки ответа при солидных опухолях»(RECIST v. 1.1; E.A. Eisenhauer et. al.). У пациентов, завершивших лечение без прогрессирования заболевания, интервалы между исследованиями были увеличены до 12 недель, выполнялась КТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием. Нежелательные явления (НЯ) оценивались при каждом курсе терапии по критериям CTC AE v5.0.

Для оценки эффективности проводимого лечения определялись ОВ, ВБП, ЧОО. ОВ рассчитывалась от момента начала терапии до летального исхода по любой причине или даты последнего контакта с пациентом. ВБП рассчитывалась от даты начала терапии до даты констатации прогрессирования заболевания или летального исхода от любой причины или даты последнего контакта с пациентом.

В работе была определена статистическая гипотеза для расчетов получаемых данных. В качестве первичной конечной точки исследования была выбрана ЧОО, что позволяло сделать вывод о эффективности проводимого лечения на небольшом количестве материала и в более короткие сроки, чем при оценке ОВ и ВПБ. Вторичные конечные точки — ОВ, ВБП, и безопасность.

Для расчета размера выборки статистическая гипотеза была сформулирована следующим образом: при лечении пациентов с метастатическим раком пищевода 1 линии по схеме mDCF ЧОО увеличивается с 45% (для пациентов со стандартными дуплетами) до 60%. При ошибке первого рода альфа 0,05 и мощности исследования 80% в группу нужно включить 74–80 человек.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За период с 2019 по 2025 гг. в исследование было включено 74 пациента. Медиана возраста составила 62 года, 55 (74,3%) пациентов были мужского пола и 19 (25,7%) — женского.

Клиническая характеристика пациентов, в том числе локализация опухоли, метастазов, частота стентирования и ECOG представлены в таблице 1.

В ходе исследования, в группе пациентов, получавших терапию по схеме mDCF, девять человек были утрачены из-под наблюдения в период лечения, и по ним удалось установить лишь дату летального исхода.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Table 1. Clinical characteristics of patients

Пациенты	mDCF N = 74/%
Пол
мужчины	55 (74,32)
женщины	19 (25,68)
Средний возраст (лет)
мужчины	64
женщины	61
Локализация
в/3	9 (12)
с/3	31 (42)
н/3	34 (46)
Метастазы
лимфоузлы	66 (89,2)
легкие	12 (16,2)
печень	15 (20,3)
кости	1 (1,4)
поджелудочная железа	1 (1,4)
Стентирование пищевода	22 (29,7)
ECOG
0	11 (14,9)
1	38 (51,3)
2	25 (33,8)

Эффективность терапии

Медиана ОВ пациентов составила 13,6 мес. (ДИ 95% 10,6-NR), 1- и 2-летняя ОВ — 53,5 % (ДИ 95 % 41,8–77,4) и 28,7% (ДИ 95 % 13,9–57,7, рис. 1).

Медиана ВБП составила 9,7 (ДИ 95% 7,1–22,0) мес., 1-и 2-летняя ВБП — 38,3% (ДИ 95% 20,8–44,2) и 18,8% (ДИ 95% 11,1–35,2) соответственно (рис. 2).

ЧОО составила 55,4% (ДИ 95% 44,1–66,2), контроль заболевания — 78,1% (ДИ 95% 67,8–86,0). Несмотря на то, что фактический размер выборки (74 пациента) обеспечил мощность исследования около 80%, этого оказалось достаточно для уверенного достижения первичной конечной точки. Точный биномиальный тест подтвердил статистически значимое превосходство режима mDCF над историческим контролем в 45% (одностороннее p-value = 0,046).

Рисунок 1. ОВ у пациентов, получавших лечение по схеме mDCF

Figure 1. Overall survival of patients who received mDCF regimen

Рисунок 2. ВБП у пациентов, получавших терапию по программе mDCF

Figure 2. Progression-free survival of patients treated with the mDCF regimen

Переносимость и токсичность

Медиана проведенных курсов лечения составила 6 (от 4 до 8) циклов, 37 (50%) пациентов завершили весь запланированный режим терапии. Досрочное прекращение терапии, связанное с прогрессированием заболевания, было у 16 (21,6%) пациентов, с токсичностью — у 21 (28,4%). Редукция доз препаратов была выполнена 22 (29,7%) пациентам. НЯ представлены в таблице 2.

Таблица 2. Токсические явления, диагностируемые при применении схемы mDCF

Table 2. Toxicities associated with the mDCF regimen

Проявления токсичности	mDCF (n = 74) No. (%)
	1 степень	2 степень	3–4 степень	ВСЕГО
Астения	5 (6,8)	24 (32,4)	8 (10,8)	37 (50)
Полинейропатия	9 (12,1)	5 (6,8)	4 (5,4)	18 (24,3)
Потеря веса	6 (8,1)	4 (5,4)	5 (6,7)	15 (20,2)
Гематологические
лейкопения	4 (5,4)	6 (8,1)	11 (14,8)	21 (28,4)
нейтропения	12 (16,1)	9 (12,1)	12 (16,2)	33 (44,5)
анемия	14 (18,9)	14 (18,9)	10 (13,5)	38 (51,3)
тромбоцитопения	11 (14,8)	10 (13,5)	15 (20,2)	36 (48,6)
Желудочно-кишечные
тошнота	9 (12,1)	12 (16,2)	6 (8,1)	27 (36,4)
рвота	7 (9,4)	4 (5,4)	5 (6,7)	16 (21,1)
диарея	10 (13,5)	5 (6,8)	2 (2,7)	17 (22,9)
Гепатотоксичность	4 (5,4)	7 (19,4)	3 (4,0)	14 (18,9)
Другие
стоматит	6 (8,1)	4 (5,4)	2 (2,7)	12 (16,2)
отеки нижних
конечностей	8 (10,8)	11 (14,8)	0	19 (25,6)

Наиболее частыми НЯ 3–4 ст. в ходе исследования были: лейкопения — в 11 (14,8 %) случаях, нейтропения — в 12 (16,2%) случаях, анемия — в 10 (13,5%) и тромбоцитопения — в 15 (20,2%) случаях. Смертельных случаев, связанных с лечением, не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование представляло собой одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование. Медианы ОВ и ВБП составили 13,6 и 9,7 мес. соответственно, ЧОО — 55,4% и контроль заболевания — 78,1 %.

На протяжении многих лет комбинация платиносодержащих препаратов, таких как цисплатин, совместно с 5-фторурацилом или таксанами занимала центральное место в терапии первой линии у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком пищевода. Средняя продолжительность жизни в таких случаях варьировала в пределах 8–10 месяцев.

Результаты исследований, посвященных использованию сочетания цисплатина и 5-фторурацила, демон- стрировали значительную вариабельность. Продолжительность ОВ колебалась в диапазоне от 4,6 до 12,7 мес., ВБП — от 2,5 до 8 мес., ЧОО — от 15% до 56,5%. Среди НЯ наиболее часто встречалась нейтропения — в 20–35% случаев, анемия (1–13%), лейкопения (5,6–13%) и тромбоцитопения (1–21 %) [14,15].

Нами был проведен анализ ряда исследований, где применялась двухкомпонентная терапия. Было проведено сравнение эффективности терапии на основе платины и 5-фторурацила.

В ходе рандомизированного исследования, в котором сравнивались недаплатин с 5-фторурацилом и цисплатин с 5-фторурацилом, ЧОО составила 29,6% и 22,7% соответственно (p < 0,05) [8]. В другом ретроспективном исследовании, анализировали ЧОО у пациентов, получавших цисплатин с 5-фторурацилом, с группой, где применялся цисплатин в комбинации с капецитабином. В этом случае показатели ЧОО были 44,8% и 54,2% соответственно (р = 0,154) [16]. Анализ данных обоих исследований показывает отсутствие статистически значимых различий в ЧОО между исследуемыми схемами лечения.

Следующие исследования касались применения препаратов платины в сочетании с таксанами (паклитаксел, доцетаксел). Были получены следующие результаты: ОВ варьировала от 9,7 до 17,2 мес., ВПБ — от 4,7 до 7,9 мес. и ЧОО — от 16% до 62,1% [17–19]. В рамках другого ретроспективного анализа были сопоставлены два альтернативных подхода. При применении комбинации цисплатин + наб-паклитаксел ВБП составила 6,1 мес. против 5 мес. (p = 0,029) и ЧОО — 50% против 30% (p = 0,082) по сравнению с цисплатином и паклитакселом, хотя в ОВ значимых различий не достигнуто (12,5 мес. против 10,7 мес.; p = 0,269) [20]. Гематологическая токсичность была одинаковой в каждой группе. Однако у пациентов, получавших цисплатин + наб-паклитаксел, реже наблюдалась периферическая нейропатия, артралгия и миалгия по сравнению с пациентами, получавшими цисплатин + паклитаксел (p = 0,05). При ретроспективном рассмотрении сочетаний цисплатина с паклитакселом и цисплатина с 5-фторурацилом не было обнаружено значимых различий в ОВ (13,5 мес. против 12,7 мес., p = 0,204) и ЧОО (46,7 % против 38,4%, p = 0,948). Однако наблюдалось статистически значимое различие по ВБП (7,85 мес. против 6,53 мес., p = 0,02). Поэтому альтернативой комбинации цисплатин + 5-фторурацил может являться режим цисплатин + паклитаксел. В группе пациентов, которым проводилось лечение по схеме цисплатин + 5-фторурацил, наблюдалась повышенная частота развития мукозитов [21].

В первой линии лечения также изучали варианты без использования платины. При использовании схемы паклитаксел + капецитабин ОВ составила 14,3 мес., ВБП — 5,0 мес. и ЧОО — 75% [22]. В другом рандомизированном исследовании сравнивали паклитаксел + капе-цитабин с цисплатином и капецитабином [17]. Результаты не показали статистических значимых различий между двумя схемами: медиана ОВ составила 13,2 мес. против

• 10,5 мес., p = 0,217, медиана ВБП — 6,7 мес. против 5,1 мес., p = 0,260, и ЧОО — 58% против 57%.

Комбинация паклитаксел + карбоплатин мало изучена в качестве паллиативной терапии при местнораспространенном плоскоклеточном раке пищевода. В проспективном исследовании авторы оценивали эффективность и токсичность комбинации паклитаксел + карбоплатин. Медиана ОВ составила 9 мес. (90 % ДИ 7–13,8), ЧОО — 43 % (90% ДИ 0,3–0,58). Наиболее распространенным проявлением токсичности, встречавшимся в 52% случаев, была нейтропения 3–4 степени тяжести.

В завершенном ретроспективном анализе, включавшем пациентов, получавших терапию паклитакселом в сочетании с карбоплатином, было установлено, что медиана ОВ составила 9 мес., а медиана ВБП — 5,3 мес., ЧОО на лечение достигала 62,3%. Токсичность 3–4 степени отмечена у 26,1% пациентов. Токсичность наблюдалась реже, когда паклитаксел и карбоплатин назначались еженедельно с редуцированной дозой (в 19,0%), по сравнению с режимом раз в 3 недели (в 27,9 %) [22].

В двух других исследованиях изучали комбинацию иринотекана с таксанами, в которых ЧОО составила 43,8% и 31,3%, ОВ — 9,6 мес. и ВБП — 4,4 мес. [23]. В обоих исследованиях наиболее распространенным токсическим осложнением была нейтропения (33% и 50,0%). Анемия наблюдалась в 31% случаев, лейкопения в — 25%, астения в — 22% и диарея в — 4,8%.

Внимание заслуживает рандомизированное исследование, где было проведено сравнение двух других групп пациентов. Первой группе предоставлялась наилучшая поддерживающая терапия (BSC), а второй группе — BSC в комбинации с еженедельной монотерапией паклитакселом в дозировке 80 мг/м². В исследовании приняли участие 281 пациент, из которых 143 получали химиотерапию, а 138-только BSC. Медиана ОВ составила 4,2 мес. (95% ДИ 3,42–5,32) для группы BSC и 9,2 мес. (95% ДИ 8,02–10,48) для группы, получавшей химиотерапию. По сравнению с группой BSC, химиотерапия способствовала увеличению ЧОО (с 2,9% до 39%) и медианы ВБП (с 2,1 до 4,2 мес.) [24].

Поскольку результаты двухкомпонентной терапии при местнораспространенном и диссеминированном раке пищевода перестали удовлетворять, особое внимание заслуживают исследования по интенсификации терапии за счет применения триплетов — соединения платины, 5-фторурацила и производных таксанов.

В ряде исследований оценивалась эффективность комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и фторурацилом (DCF) [13,25]. Результаты показали медиану ОВ около 13 месяцев, медиану ВБП в диапазоне от 7 до 14 месяцев и ЧОО от 53% до 72%. Среди НЯ выделены нейтропения (58–89%), лейкопения (50–67%), анемия (22–26%) и анорексия (26–50%).

Интерес представляют исследовании, где изучалась комбинация препаратов, включающая недаплатин, 5-фтор-урацил и доцетаксел [26]. Медиана ОВ составила 11,2 мес., медиана ВБП — 6 мес., ЧОО — 72%. Список НЯ включал нейтропению (87%), лейкопению (6%), анемию (26%), пневмонию (13%) и гипонатриемию (13%).

Было проведено следующее рандомизированное клиническое исследование [27], направленное на сравнение стандартной химиотерапии метастатического рака пищевода — комбинации цисплатина и фторурацила (CF) — с модифицированной схемой, включающей доцетаксел (mDCF). Целью исследования было определение преимущества нового режима mDCF, где доцетаксел вводился каждые две недели, по сравнению с CF, с акцентом на определение общей продолжительности жизни пациентов.

Медиана ОВ в группе, получавшей mDCF, достигла 16,2 мес. (ДИ 95% 13,8–20,4), тогда как в группе CF этот показатель составил 14,8 мес. (ДИ 95% 11,6–18,3). Медиана ВБП составили 6,0 мес. для группы mDCF и 5,2 мес. для группы CF.

Среди наиболее значимых НЯ 3-й или 4-й степени тяжести в обеих группах, выделялись нейтропения (38% в группе mDCF и 27% в группе CF), анорексия (25% против 16%), утомляемость (10% против 15%) и гипонатриемия (13% против 14%).

Авторы исследования пришли к заключению, что включение доцетаксела в схему CF с изменением графика его введения (режим mDCF) привело к улучшению ОВ у пациентов с метастатическим и местнораспространенным раком пищевода при использовании в качестве терапии первой линии, хотя по данным исследования наблюдается отсутствие статистически значимых различий в ОВ между исследуемыми схемами лечения.

На протяжении многих лет у пациентов с метастатическим и местнораспространенным раком пищевода первой линии комбинации препаратов цисплатин + 5-фторурацил (CF) и цисплатин + таксан (паклитаксел) было основой лечения. Их эффективность скромна и вариабельна. Наше исследование (II фаза) показало медиану ОВ 13,6 мес. и ЧОО — 55,4%. Эти результаты превосходят типичные результаты для исторических стандартов химиотерапии (дуплетов), где ОВ составляет 8–10 месяцев (с широким разбросом от 4,6 мес. до 17,2 мес.), ЧОО — 30–45% (с диапазоном от 15 до 72%). Результаты нашего исследования согласуются с лучшими результатами, полученными при использовании более интенсивных или современных режимов (таких как триплеты).

Досрочное прекращение терапии, связанное с токсичностью 3-й и 4-й степени, в нашем исследовании было в 28,4% случаев. Редукция доз препаратов была выполнена у 29,7% пациентов. Основными факторами, способствовавшими этому, стали лейкопения (14,5%), нейтропения (16,2%) и тромбоцитопения (20,2%). При стандартной терапии (дуплеты) 3–4 степень токсичности досрочное прекращение проведения лечения возникало более чем в 30% случаев. Нежелательные явления проявлялись в виде лейкопении в диапазоне от 38% до 54%, нейтропении (от 17,3% до 60%), тромбоцитопении (от 10,2% до 25%) и анемии (от 25% до 28%). Представленные данные наглядно демонстрируют, что схема mDCF обладает меньшей токсичностью по сравнению с ранее применявшимися подходами к лечению.

Режим лечения mDCF продемонстрировал значительно более низкую токсичность по сравнению со стандартным режимом DCF (частота токсичности III/IV степени — 53 % против 83 %) при сохранении той же эффективности [29].

Методологическими ограничениями нашего исследования является несравнительный дизайн, проведение его в одном центре, потеря части пациентов из-под наблюдения (9 пациентов из 74 после начала лечения прекратили посещение медицинских учреждениях, и в последующем удалось только узнать дату смерти), что сделало неизвестным дату прогрессирования заболевания. Также в последние годы стандартным подходом стала интеграция иммунотерапии в лечение рака пищевода, что в рамках настоящего исследования не изучалось.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Модифицированный 2-недельный режим химиотерапии mDCF продемонстрировал статистически значимое улучшение ЧОО по сравнению с историческим контролем (55,4 % против 45 %, p = 0,046) и превышение типичных показателей выживаемости для стандартных дуплетов (медиана ОВ 13,6 мес., медиана ВБП 9,7 мес.) при управляемой токсичности. С учетом высокой эффективности мDCF при лечении пациентов с местнораспространенным и диссеминированным плоскоклеточным раком пищевода, её можно рассматривать в качестве первой линии терапии. Применение схемы mDCF заслуживает дальнейшего изучения в сравнительных рандомизированных исследованиях.