Комбинированное и комплексное лечение больных раком молочной железы в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Тяжелый острый респираторный синдром, вызван коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) – новым оболочечно-одноцепочечным РНК-содержащим вирусом, относящимся к роду Betacoronavirus. Впервые вспышка данной вирусной инфекции возникла в декабре 2019 г. в Китае, городе Ухань. Самыми тяжелыми клиническими проявлениями являются вирусная пневмония с лихорадкой, кашель, одышка. По данным Китайского центра по контролю и профилактике, 80 % заболевших перенесли заболевание в легкой форме, 14 % – в тяжелой форме (одышка, развитие гипоксии, поражение более 50 % легочной ткани), 5 % – находились в критическом состоянии (дыхательная и/или поли-органная недостаточность) [1]. Примерно 20–30 % больных, которые были госпитализированы с подтвержденной коронавирусной пневмонией, нуждались в интенсивной дыхательной поддержке [2, 3]. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) – общее осложнение вирусных пневмоний, включающее пневмонию, обусловленное высокопатогеннными коронавирусами SARS-CoV и MERS-CoV [4]. Из 1099 больных, госпитализированных с подтвержденной коронавирусной пневмонией, ОРДС диагностирован в 15,6 % [5]. По данным исследования, проведенного в Нью-Йорке, являющемся эпицентром COVID-19 в США, из 2634 больных, госпитализированных с 1 марта по 4 апреля 2020 г., 14,2 % нуждались в интенсивной терапии, 12,2 % находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в 21 % случаев наступили летальные исходы. Смертность среди больных, находящихся на ИВЛ, составила 88,1 % [6].

Факторы, вызывающие воспалительную реакцию, недостаточно изучены, а развитие некоторых инфекционных заболеваний зависит не только от вирусной нагрузки. Чрезмерный воспалительный ответ на SARS-CoV-2 обусловливает тяжесть течения заболевания, развитие летальных исходов, что связано с высоким уровнем циркулирующих цитокинов, глубокой лимфопенией, стойкой инфильтрацией мононуклеарами легких, сердца, селезенки, лимфатических узлов, почек [8, 9].

Пандемия новой коронавирусной инфекции привела к перегрузке больничных систем во всех пострадавших регионах [10–12]. Ресурсы здравоохранения (как человеческие, так и материальные) были реорганизованы для лечения большого числа пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии,

ИВЛ, а в некоторых случаях – экстракорпоральной мембранной оксигенации [13]. Даже в тех странах, где COVID-19 не достиг очень высокого уровня заболеваемости, проводятся мероприятия, направленные на предотвращение дальнейшего распространения инфекции. Пандемия COVID-19 привела к внезапному изменению и прекращению оказания обычной медицинской помощи, в том числе лечения онкологических больных, являющихся особенно уязвимой группой населения [14]. Одной из острых проблем в период пандемии стал кадровый дефицит в онкологических учреждениях в результате перепрофилирования отделений, перераспределения медицинского и вспомогательного персонала, а также в результате самоизоляции сотрудников с подозрительными симптомами и/ или положительным тестом на SARS-CoV-2 [15, 16]. Большинство амбулаторных приемов были заменены на консультации с использованием телемедицинских технологий либо отложены на более поздний срок. Вне зависимости от того, находится больной в лечебно-профилактическом учреждении общего или онкологического профиля, необходимо принимать меры по защите пациентов, медицинского персонала, создать безопасные условия для реализации схемы лечения онкологических больных, которые инфицированы COVID-19.

Целью исследования явилось изучение наиболее значимых публикаций, представляющих основные принципы диагностики и лечения больных раком молочной железы (РМЖ) в период пандемии COVID-19, а также выделение критериев оказания медицинской помощи и определение приоритетов лечения в соответствии с пандемическим сценарием в каждой стране/регионе.

1.1. Стратификация факторов риска [17, 18]

• I.    Больные РМЖ, у которых диагноз установлен впервые.

• II.    Больные РМЖ, находящиеся в процессе комбинированного/комплексного лечения (в процессе химиотерапии, иммунотерапии, таргетной и гормональной терапии).

• III.    Больные РМЖ, находящиеся в процессе динамического наблюдения или в процессе гормональной терапии.

Дополнительные факторы риска:

• – возраст старше 60 лет;

  – сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания;

  – сопутствующие заболевания органов дыхательной системы;

  – вредные привычки (курение).

• 1.2.    Рекомендации общего характера

• 1.    Соблюдение всеми больными основных мер предосторожности: социального дистанцирования, использования средств индивидуальной защиты

• 2.    Важное значение имеет раннее выявление симптомов, подозрительных на SARS-CoV-2, а также симптомов или нежелательных явлений, вызванных противоопухолевым лечением. Термометрия должна осуществляться при входе в ЛУ. Пациенты с симптомами, подозрительными на SARS-CoV-2, должны проходить тестирование на COVID-19.

• 3.    Онкологических пациентов необходимо госпитализировать в стационары, где не проходят лечение больные COVID-19 или с подозрением на COVID-19.

• 4.    Запрещение посещения родственников или сопровождающих лиц в онкологический стационар.

• 5.    Необходимо организовать работу медицинского персонала посменно, с целью сокращения количество работающих одномоментно до минимально необходимого.

• 6.    Все больные должны проходить тестирование на SARS-CoV-2 перед госпитализацией в онкологический стационар на хирургическое лечение либо для выполнения любой инвазивной диагностиче-ской/лечебной процедуры. При положительном результате проведение хирургического лечения и/ или инвазивных процедур необходимо отложить до получения двух отрицательных результатов [19].

(маски, респираторы, перчатки) при посещении лечебных учреждений (ЛУ).

• 1.3.    Диагностика и скрининг

Проведение маммографического скрининга необходимо приостановить как из-за сокращения материальных и кадровых ресурсов, так и для обеспечения безопасности больных, медицинского персонала до окончания пандемии COVID-19 [13, 14, 20, 21].

Диагностические процедуры необходимо планировать с учетом доступности и ресурсов в каждом регионе. Следует предпринять усилия, направленные на избежание задержек верификации диагноза при наличии симптомов, подозрительных на рак [BIRADS 5 (высокий приоритет) или BIRADS 4 (средний приоритет)] [13, 14, 18, 20–23]. Важен баланс между поддержанием высокого качества лечения РМЖ, не ставящего под угрозу исходы лечения, и минимизацией риска как заражения SARS-CoV-2, так и осложнений противоопухолевого лечения.

• 1.4.    Хирургическое лечение РМЖ

Согласно многим исследованиям, рекомендуется распределять больных РМЖ, которым показано хирургическое лечение, на 4 категории [22, 24–26]:

Больные РМЖ, которым показано хирургическое лечение в срочном порядке (в течение 2 нед):

– пациентки со значительной опухолевой нагрузкой, у которых отсутствует ответ на системное лекарственное лечение;

– РМЖ у беременных;

– местнораспространённый РМЖ, не поддающейся системной лекарственной терапии (СЛТ).

Больные с высоким приоритетом (проведение хирургического лечения в течение 4 нед):

– с ранним локорегионарным рецидивом (в течение 48 мес после первичного лечения);

– имеющие противопоказания к проведению СЛТ.

Больные со средним приоритетом (проведение хирургического лечения в течение 8 нед):

– больные РМЖ, которым на первом этапе проведена неоадъювантная лекарственная терапия (НАЛТ) (желательно выполнение хирургического лечения через 4–6 нед после завершения НАЛТ);

– больные люминальным типом РМЖ, находящиеся в пременопаузальном периоде, не имеющие показаний к НАЛТ.

Больные с низким приоритетом (проведение хирургического лечения спустя 8 нед):

– РМЖ in situ (однако больные с ER, PR-негативными опухолями или при наличии обширных микрокальцинатов могут попадать в категорию промежуточных приоритетов в зависимости от каждой конкретной клинической ситуации);

– больные РМЖ люминальным типом А, находящиеся в постменопаузе. У данной группы больных может быть начата неоадъювантная гормональная терапия и отложено хирургическое лечение.

• 1.5.    Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

Важным подходом в период пандемии при лечении онкологических заболеваний является использование ресурсоемких методов лечения при наличии данных, подтверждающих их безопасность. Данные рекомендации могут быть рассмотрены и приняты для каждого конкретного случая, с учетом факторов, способствующих предотвращению распространения вирусной инфекции [27]:

• 1.    Отложить ДЛТ до 3 мес при высокой степени и до 6 мес при промежуточной степени риска заболевания. До недавнего времени для повышения эффективности лечения клинические протоколы были основаны на принципе начала ДЛТ в максимально короткое время после завершения хирургического этапа. Однако согласно результатам недавних исследований, более ранние сроки начала ДЛТ не ассоциированы с улучшением онкологических результатов [28].

• 2.    Проведение умеренного гипофракциниро-вания на область молочной железы или переднебоковой грудной стенки, зоны регионарного лимфооттока в СОД 40 Гр (15 фракций в течение 3 нед) [28–30]. Использование умеренного гипоф-ракцинирования уже является стандартом лечения во многих странах, а в период пандемии COVID-19 должно быть альтернативным вариантом лечения для всех больных РМЖ, в том числе после реконструктивно-пластических операций.

• 3.    Проведение ДЛТ в течение 5 фракций при отрицательном нодальном статусе и при отсутствии показаний к проведению дополнительной лучевой терапии на зону буста: СОД 28–30 Гр за одну неделю, общей продолжительностью 5 нед или 26 Гр ежедневно в течение недели, согласно исследованиям FAST и FAST Forward, соответственно. Авторы данных исследований планируют в ближайшее время представить данные по 5-летней безрецидивной выживаемости. Стоит отметить, что данные токсического воздействия этих схем лечения на здоровые ткани эквивалентны схеме лечения – 40 Гр в течение 15 фракций [31–33].

• 4.    Возможна отмена дополнительной ЛТ на зону буста у большинства больных РМЖ, кроме пациенток моложе 40 лет или с выраженными факторами риска рецидивирования [34].

• 5.    Отказ от ДЛТ должен рассматриваться у больных пожилого возраста и с низкой степенью риска рецидивирования [35–38].

• 1.6.    Системная лекарственная терапия

При проведении системной лекарственной терапии повышается риск развития иммуносупрессии, что может иметь негативные последствия во время пандемии COVID-19. Авторами нескольких исследований были предложены следующие меры по снижению данных рисков [40]:

При проведении схем полихимиотерапии со средним и высоким уровнем развития иммуносупрессии (препаратами антрациклинового ряда, платиносодержащая терапия) следует назначить гемопоэтические факторы роста для снижения риска развития нейтропении.

Сократить количество посещений в ЛУ, предпочтительными схемами лечения должны быть 2- или 3-недельные режимы химиотерапии.

При тройном негативном РМЖ необходимо принять во внимание высокую гематологическую токсичность и риск иммуносупрессии при добавлении платиносодержащих препаратов к антраци-клинам и таксанам.

При Her2/neu-позитивном типе РМЖ, согласно международным стандартам и протоколам лечения, необходимо продолжение таргетной терапии, учитывая ее положительное влияние на безрецидивную и общую выживаемость и отсутствие негативного влияние в период пандемии COVID-19. Пациенткам с низкой степенью риска возможно сокращение сроков таргетной терапии до 6 мес, исключая тех больных, которые получают паклитаксел в еженедельном режиме с трастузумабом [41].

Адъювантную гормонотерапию, включающую овариальную супрессию у женщин в пременопаузе, следует проводить согласно стандартным рекомендациям, так как отсутствуют дополнительные риски.

• 1.7.    Системная лекарственная терапия при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ) [42]

При Er, Pr-позитивных или Her2/neu-негативных опухолях гормонотерапия является предпочтительной для большинства больных мРМЖ.

Одним из самых сложных моментов лечения в период пандемии COVID-19 является добавление ингибиторов CDK 4/6 ввиду их выраженного иммуносупрессивного действия.

При добавлении ингибиторов mTOR или PI3K-ингибиторов к гормонотерапии должны учитываться их иммуносупрессивное действие и риск развития пневмонитов, а также других выраженных побочных явлений. В период пандемии решение о добавлении ингибиторов mTOR или PI3K-ингибиторов к гормонотерапии необходимо принимать, учитывая темпы прогрессирования заболевания и возможность их дальнейшего использования спустя некоторое время.

При химиотерапии следует отдавать предпочтение препаратам с более низким риском иммуносупрессии (например, капецитабин), в том числе при тройном негативном или Her2/neu-позитивном мРМЖ.

В тех случаях, когда использование препаратов с высоким иммуносупрессивным действием