Комбинированное лечение больных неоперабельными метастазами колоректального рака печени

Колоректальный рак (КРР) занимает четвертое место по частоте встречаемости среди всех онкологических заболеваний, уступая лишь раку легких, желудка, предстательной железы у мужчин, гормонозависимых органов у женщин [1]. По частоте смертности колоректальный рак занимает второе место [2]. Согласно National Cancer Institute at the institutes of Health (, в 2014 г. в США зафиксировано 136 830 новых случаев заболевания КРР, что составило 8,2 % от всех онкологических заболеваний. В том же году от КРР умерло 50 310 пациентов, что составило 8,6 % от всех онкологических заболеваний [3]. Резекция печени в пределах здоровых тканей (>1 мм) явля- ется оптимальным способом лечения больных с метастазами КРР в печень: она обеспечивает общую 5-летнюю выживаемость на уровне 40–50 % [4, 5]. Прогрессирование заболевания в печени является основной причиной смерти у этих пациентов [6–8]. Резектабельность метастазов печени, по данным различных авторов, не превышает 20 % [9–11]. В отношении половины больных метастазами колоректального рака отсутствует техническая возможность проведения резекции, а примерно у 37 % больных имеется тяжелая сопутствующая патология, которая не позволяет им провести радикальное оперативное вмешательство в объеме резекции печени [12]. В лечении таких больных

применяются методы локальной деструкции, наиболее распространенным из них является радиочастотная аблация.

Радиочастотная аблация (РЧА) – самая изученная и наиболее часто применяемая методика локальной деструкции для лечения опухолей печени у неоперабельных больных [13]. Несомненным преимуществом РЧА по сравнению с резекционными методами лечения является их относительная безопасность, что позволяет применять ее у пациентов с соматической патологией [14]. Существенным недостатком метода является высокий риск местных рецидивов, который достигает 25–50 % при размере образований более 3 см и до 16 % при размере образований до 3 см. Основной причиной развития местных рецидивов считается неполный коагуляционный некроз после аблации. Частота полных некрозов при размере образования более 5 см составляет менее 50 % [15].

В случае с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой проблему высокой частоты местных рецидивов после аблации решают применением комбинации методов локальной деструкции и регионарной химиотерапии (ХЭПА) [16], когда на первом этапе применяют ХЭПА, а на втором этапе через различные временные промежутки – радиочастотную аблацию. В 2017 г. опубликован метаанализ, который показал достоверно лучший опухолевый ответ (p<0,00001), лучшую общую (p<0,00001) и безрецидивную (p<0,00001) выживаемость при использовании ХЭПА совместно с РЧА [17]. Недостатком данных исследований являются неодинаковые временные интервалы между этапами лечения (от нескольких дней до 3 нед).

Единственное на данный момент проспективное исследование, оценивающее эффективность комбинации ХЭПА с РЧА у больных нерезекта-бельным колоректальным раком печени, включает 25 пациентов с 36 опухолевыми очагами, средний размер которых составляет 2,2 ± 0,9 см. Общая и безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 88 и 63,3 % соответственно. Местные рецидивы наблюдались в 7,9 % [18]. Недостатками данного исследования явились: малая выборка, отсутствие контрольной группы, применение ХЭПА и РЧА в один день, а также средний размер метастазов менее 3 см, который не требует комбинированного лечения.

Таким образом, в настоящее время не стандартизирован протокол комбинированного лечения больных нерезектабельными злокачественными образованиями печени размером от 3 до 5 см путем комбинации химиоэмболизации и радиочастотной аблации. Экспериментальные данные показывают, что комбинация данных методов лечения не позволяет во всех наблюдениях получить полный коагуляционный некроз опухоли [19–21], что диктует необходимость дальнейшего поиска оптимальной комбинации данных методов в лечении больных злокачественными образованиями печени. Кроме того, известно, что метастаз колоректального рака в меньшей степени кровоснабжается артериальной кровью, по сравнению с гепатцеллюлярной карциномой, поэтому эффективность ХЭПА у таких больных снижена, а также колоректальный метастаз имеет большую плотность, чем ГЦР, что снижает эффективность РЧА. Соответственно, можно предположить, что комбинация этих двух методов менее эффективна, чем при лечении ГЦР, что приводит к неполному некрозу опухоли и развитию местного рецидива.

Ранее нами предложен алгоритм комбинированного лечения больных с неоперабельными метастазами колоректального рака печени (патент на изобретение № 2554794), когда на первом этапе проводится химиоэмболизация ветви печеночной артерии, которая воздействует на периферическую часть опухолевого очага, что приводит к уменьшению его размеров, исчезновению сателлитных очагов посредством действия химиопрепарата и редукции кровотока. Через 7 дней после ХЭПА проводится радиочастотная аблация. Уменьшение размеров опухолевого очага, исчезновение сателлитных метастазов и уменьшение эффекта «рассеивания тепла» после ХЭПА позволяют получить необходимую температуру для формирования оптимального размера коагуляционного некроза опухоли во время аблации. Повторный курс ХЭПА, который проводится на 7-й день после аблации, воздействует на периферические отделы опухоли за счет эффекта гиперемии после аблации, что приводит к длительному контакту химиотерапевтического препарата с опухолевой тканью и полному ее некрозу. Данный алгоритм может быть перспективным в лечении больных с неоперабельными метастазами колоректального рака печени.

Материал и методы

В основу исследования включен анализ результатов лечения 60 больных с метахронными нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень, которые проходили лечение в отделении хирургии печени и поджелудочной железы в период с 2009 по 2015 г. В исследование включались больные: без наличия экстрапеченочных метастазов; размер метастазов печени находился в пределах от 3 до 5 см; больные не могли подвергнуться резекционному вмешательству в силу тяжелой сопутствующей патологии.

В контрольную группу ретроспективно набрано 30 пациентов, находившихся на лечении в отделении хирургии печени и поджелудочной железы с 2009 по 2013 г. Принятие решения об аблации метастазов проводилось на мультидисциплинар-ном онкоконсилиуме. Кроме того, все пациенты на предоперационном этапе были осмотрены врачом-анастезиологом с целью определения физического статуса пациента по классификации American Society Anesthesiologists (ASA). Всем больным контрольной группы выполнена РЧА метастазов печени под УЗ-наведением. В последующем всем больным проводилась системная адъювантная химиотерапия. Дальнейшее динамическое наблюдение включало определение уровня онкомаркеров (СА 19–9, РЭА), а также проведение одного из методов визуализации (МСКТ, МРТ с внутривенным контрастированием) на 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36-й мес после лечения.

В основную группу последовательно набрано 30 пациентов, находившихся на лечении в период с 2013 по 2015 г. Решение о применении комбинированного метода лечения принималось на мульти-дисциплинарном онкоконсилиуме. Все пациенты на предоперационном этапе были осмотрены врачом-анастезиологом с целью определения физического статуса пациента по классификации ASA. После проведения описанного выше комбинированного лечения всем больным проводилась системная адъювантная химиотерапия. Дальнейшее динамическое наблюдение включало определение уровня онкомаркеров (СА 19–9, РЭА), а также проведение одного из методов визуализации (МСКТ, МРТ с внутривенным контрастированием) на 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36-й мес после лечения.

Группы были сравнимы по следующим критериям: пол (p=0,610), возраст (p=0,137), локализация первичной опухоли (p=0,549), стадия первичной опухоли (p=0,732), N-статус первичной опухоли (p=0,286), наибольший размер метастаза (p=0,318), предоперационный уровень РЭА (p=0,963), локализация метастаза (p=0,613), время до метастазирования (p=0,706), предоперационная ASA (p=0,744), предшествующая химиотерапия (p=0,647) (таблица).

Таблица

Характеристика больных основной и контрольной групп

Характеристика              Основная группа (n=30)		Контрольная группа (n=30)	p
Пол
Муж	14	12	0,610
Жен	16	18
Возраст <70 лет	11	7	0,137
>70 лет	19	23
Первичная опухоль
Толстая кишка	24	22	0,549
Прямая кишка	6	8
Стадия первичной опухоли
I–II стадия	15	13	0,732
III–IV стадия	15	17
Лимфогенная распространенность первичной опухоли
N+	15	17	0,286
N-	15	13
Размер метастаза:
3–4 см	9	11	0,318
4–5 см	21	19
Уровень РЭА
<60 нг/мл	18	19
>60 нг/мл	12	11	0,963
Локализация метастаза Центральная (S4,5,8)	14	16	0,613
Периферическая	16	14
Время до метастазирования
<12 мес	13	12 18	0,706
>12 мес	17
ASA Grade 2	2	2
Grade 3	25	26	0,744
Grade 4	3	2
Химиотерапия после резекции толстой кишки
Да	27	28	0,647
Нет	3	2

Результаты

В послеоперационном периоде постэмболизационный и постаблационный синдромы наблюдались у всех больных основной и контрольной групп. Однако он купировался в течение ближайших 3–5 сут и ни в одном случае не помешал проведению следующего этапа лечения у больных основной группы. У 4 из 60 больных (2 больных в основной группе и 2 больных в контрольной группе) с близким прилежанием метастатического очага к правому куполу диафрагмы после РЧА наблюдался правосторонний гидроторакс. Во всех случаях гидроторакс разрешился на фоне консервативной терапии и не потребовал пункции плевральной полости. По классификации Clavien-Dindo данные осложнения мы отнесли ко II классу. Летальных исходов не было в обеих группах.

Для оценки отдаленных результатов лечения прогнозировали общую и безрецидивную выживаемость. Признаками развития рецидива в печени являлось увеличение в размерах ранее пролеченных метастазов с накоплением контрастного препарата во время одного из визуализационных исследований (МСКТ, МРТ, ПЭТ/КТ), а также рост онкомаркеров (СА 19–9, РЭА). В сомнительных случаях рецидив заболевания подтверждали гистологически, с помощью тонкоигольной биопсии.

За три года наблюдения местный рецидив отмечен у 14/30 больных основной группы. За первый год наблюдения местный рецидив диагностирован у 1/30 пациента, за второй – у 6/30, за третий год – у 7/30. Безрецидивная выживаемость в основной группе за первый год составила 96,6 %, за второй – 76,6 %, за третий – 53,3 %. В контрольной группе местный рецидив отмечен у 21/30 больного. За первый год наблюдения местный рецидив диагностирован у 3/30 пациентов, за второй – у 11/30, за третий год – у 7/30. Безрецидивная выживаемость в контрольной группе за первый год составила 90,0 %, за второй – 53,6 %, за третий – 30,0 % (рис. 1).

Рис. 1. Выживаемость без развития местного рецидива у больных метастатическим колоректальным раком печени

За трехлетний период наблюдения в основной группе зафиксировано 11 (из 30 больных) летальных исходов. За первый год наблюдения летальных исходов не было, за второй год – 3/30, за третий – 8/30. Общая одно-, двух- и трехлетняя выживаемость у больных основной группы составила 100, 90 и 63,3 % соответственно.

За трехлетний период наблюдения в контрольной группе зафиксировано 15/30 летальных исходов. За первый год наблюдения летальных исходов не было, за второй год – 9/30, за третий – 6/30. Общая одно-, двух- и трехлетняя выживаемость у больных контрольной группы составила 100, 70 и 50,0 % соответственно (рис. 2). Основной причиной летальности явилось прогрессирование основного заболевания.

Обсуждение

У каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент постановки диагноза выявляют отдаленные метастазы, в первую очередь в печени (по данным зарубежных авторов, в 20–50 %). Кроме того, у порядка 55 % пациентов, получивших потенциально радикальное лечение рака толстой кишки, существует риск прогрессирования в виде метастазов. Печень в 25 % наблюдений является единственным органом, пораженным метастазами [22–24]. Длительное время в литературе, посвященной резекционным вмешательствам по поводу первичного и метастатического поражения печени, фигурировали показатели резектабельности на уровне 20 % [25, 26].

В настоящее время для пациентов с метастазами колоректального рака печени, которые в силу наличия сопутствующей патологии не могут перенести радикальное хирургическое вмешательство, радиочастотная аблация остается единственным

Рис. 2. Общая выживаемость у больных метастатическим колоректальным раком печени эффективным методом лечения, после которой 5-летняя выживаемость составляет 17–51 % в зависимости от селекции пациентов [27–29]. Местный рецидив после аблации образований размером более 3 см – главный недостаток данного метода. Усовершенствование способов лечения пациентов со злокачественными образованиями печени размером более 3 см, которым невозможно выполнить радикальное хирургическое вмешательство, проводят путем комбинации методов регионарной химиотерапии и аблации. Данная методика успешно применяется в лечении больных с нерезектабель-ной гепатоцеллюлярной карциномой, однако мало изучена для лечения больных с метастатическим колоректальным раком печени.

Предложенный нами алгоритм не усиливает интенсивность постэмболизационного и постаблаци-онного синдромов, не влияет на частоту развития