Комбинированное лечение операбельного рака молочной железы с использованием интраоперационной лучевой терапии

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенное злокачественное новообразование и одна из ведущих причин летальности у женщин в мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), РМЖ занимает лидирующие позиции в структуре опухолей женской репродуктивной системы. Ежегодно в мире выявляется более 2 млн новых случаев, в Российской Федерации за 2020 г. число заболевших РМЖ составило более 70 тыс. человек. Удельный вес I–II стадии из общего числа впервые выявленных случаев РМЖ составляет около 71,6 % [1, 2].

Исследования в области радиобиологии опухолей в 80–90-х гг. прошлого века привели к использованию новых способов лучевой терапии в лечении онкологических больных, что позволило развивать органосохраняющую хирургию РМЖ [3]. Ключевым моментом органосохраняющей хирургии раннего рака молочной железы остается проблема рецидива опухоли. Согласно данным литературы, от 60 до 80 % местных рецидивов локализуются в ложе удаленной опухоли и/или рядом с ним [4, 5]. Эффективным способом снижения риска возникновения рецидива является проведение лучевой терапии на всю оставшуюся часть молочной железы (WBRT – Whole Breast Radiotherapy) после органосохраняющих операций (ОСО), что подтверждено большим количеством проведенных исследований [6–10].

По данным крупного обзора рандомизированных исследований, проведенных в период до 2000 г. и включающих 42 тыс. больных РМЖ, присоединение послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) к формирующемуся комбинированному подходу лечения раннего РМЖ привело к улучшению безрецидивной выживаемости на 17,4 % [11]. В настоящее время, согласно рекомендациям American Society for Radiation Oncology (ASTRO), после выполнения ОСО показана дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в режиме гипофракционирования суммарной очаговой дозы (СОД)

40–42,5 Гр за 15–16 фракций, а также может быть использован режим облучения в СОД 45–50,4 Гр за 25–28 фракций [5, 12, 13]. Дополнительно предлагается подведение источника облучения на область послеоперационного рубца (“boost”) пациенткам с высоким риском рецидива в дозе 10–16 Гр, последовательно после ДЛТ. Кроме того, используется интегрированный режим (методика «поле в поле»), когда подразумевается ежедневное облучение ложа удаленной опухоли в дозе 0,3–0,4 Гр. В качестве излучения могут быть использованы как электроны, так и фотоны [14].

В исследовании EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) фазы III представлен 20-летний опыт наблюдения за 5318 больными и продемонстрировано значимое (с 13 до 9 %, p=0,0001) снижение показателей ипсилатеральных рецидивов в группе с boost СОД 16 Гр [15]. Однако проведение адъювантной лучевой терапии в ряде случаев может сопровождаться развитием лучевых осложнений со стороны нормальных органов и тканей. Наряду с этим одним из ограничений буст-терапии является высокая частота развития лучевого фиброза [16].

Ускоренное частичное облучение молочной железы

В целях снижения лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани был разработан ряд методов, предполагающих облучение только области ложа удаленной опухоли и получивших общее название Accelerated Partial Breast Irradiation (APBI) – ускоренное частичное облучение молочной железы. В клинической практике доступны многочисленные методы APBI, включая внутритканевую брахитерапию с применением мультикатетерных и баллонных аппликаторов, 3D-конформное облучение и интраоперационную лучевую терапию. Показаниями к проведению APBI, согласно критериям Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) и ASTRO, служат: возраст старше

50 лет; инвазивная протоковая карцинома pT1 (менее 2 см); отсутствие опухолевых клеток на краях резекции на расстоянии более 2 мм; отсутствие лимфоваскулярной инвазии и герминальных BRCA-мутаций, ER-позитвный статус; выявленная при скрининге протоковая карцинома in situ, размером менее 2,5 см, G1/2, с расстоянием от края хирургической резекции до опухоли более 3 см (таблица) [17–19].

Мультикатетерная внутритканевая брахитерапия (МВБ) разделяется на высокодозную (HDR – high dose rate brachytherapy) и низкодозную (LDR – low dose rate brachytherapy). Часто HDR брахитерапия проводится в течение пяти дней до СОД 34 Гр (10 фракций) с использованием пустотелых катетеров (интрастатов), таких как Харрисона– Андерсона–Мика (HAM) или «superflab». Согласно парижской системе, иглы гибких аппликаторов помещаются в ложе удаленной опухоли на расстоянии 1–1,5 см друг от друга в нескольких плоскостях. В качестве источника облучения используется 192Ir или 137Cs [20, 21]. МВБ является методом ЛТ с самым высоким уровнем научных доказательств в отношении эффективности APBI при снижении ри- ска локального рецидива [22, 23]. Однако данный способ, как и баллонная брахитерапия, оказался достаточно затратным по стоимости и сложным при установке интрастатов [24]. Кроме того, поскольку это инвазивная методика, то существует риск развития инфекции в послеоперационном периоде. По данным А. Budrukkar et al., после МВБ раневая инфекция и расхождение швов наблюдались в 25 % случаев [25].

GEC-ESTRO провел рандомизированное исследование 3-й фазы у 1323 больных с ранней формой РМЖ (T1–2N0M0). Лечение включало: органосохраняющую операцию с последующей (или адъювантной) дистанционной лучевой терапией (n=551) 25 фракций по 2 Гр в день, СОД 50 Гр, МВБ (n=633) 10 фракций по 3,4 Гр 2 раза в день, СОД 34 Гр. После 5 лет наблюдения частота местных рецидивов в группе МВБ составила 1,44 % по сравнению с 0,92 % при ДЛТ [23].

Так называемая баллонная брахитерапия проводится с применением устройства «Mammosite» и представляет собой двухкамерный катетер, при этом через большой канал транспортируется в центр баллона источник 192Ir, а маленький канал

Таблица/table

Рекомендации astRO/GEC-EstRO по проведению ускоренного частичного облучения молочной железы [17–19]

astRO/GEC-EstRO guidelines for accelerated partial breast irradiation [17–19]

Фактор/Factor	Показания к проведению ускоренного частичного облучения молочной железы/ Indications for accelerated partial irradiation of the breast
Возраст/Age	>50 лет/>50 years
BRCA 1/2 мутация/BRCA 1/2 mutation	Нет/No
Размер опухоли/Tumor size	≤2 см – ASTRO ≤3 см – GEC-ESTRO/ ≤2 cm – ASTRO ≤ 3cm – GEC-ESTRO
Края резекции/Resection margins	Негативные от 2 мм/Negative from 2 mm
Степень дифференцировки/Tumor grade	Любая/Any
Инвазия в лимфатические сосуды/ Invasion into lymphatic vessels	Нет/No
ER/ER	Позитивный/Positive
Мультицентричность/Multicentricity	Только уницентрический/Only unicentric
Мультифокальность/Multifocality	Клинически унифокальный, по результатам морфологического исследования – в пределах 2 см от основного очага/ Clinically unifocal, morphologically within 2 cm of the main focus
Гистологическая форма/Histological form	Инвазивный протоковый или муцинозный, тубулярный и коллоидный рак/ Invasive ductal or mucinous, tubular, and colloidal cancer
Протоковая карцинома in situ/ Ductal carcinoma in situ	Возможно – ASTRO/ недопустимо – GEC-ESTRO/ Possible – ASTRO/ unacceptable – GEC-ESTRO
Экстенсивный внутрипротоковый компонент/ Extensive intraductal component	Недопустимо/Unacceptable
Дольковая карцинома in situ/ carcinoma in situ	Допустимо/Allowed
N стадия/N stage	pN0

Исследование сторожевого лимфоузла или аксиллярная лимфаденэктомия/ Удаление лифоузлов/Removal of lymph nodes

Investigation of sentinel lymph node or axillary lymphadenectomy

Неоадъювантная терапия/Neoadjuvant therapy                       Недопустимо/Unacceptable

используется для заполнения баллона жидкостью. Облучение проводят в течение пяти дней в РОД 3,4–4 Гр, СОД 32–34 Гр (8–10 фракций). Диаметр баллона может достигать 5–6 см, при таких параметрах доза на его поверхности составляет около 200 % [26]. Однако важно подчеркнуть, что источник излучения всего один и расположен он в центре баллона, при асимметричных формах поля облучения происходит неравномерный захват облучаемого объема [27]. Кроме того, показано, что кожная токсичность была выше в группе с применением устройства «Mammosite», чем в группе МВБ (42,9 vs 17,3 %) [28].

Неинвазивным методом APBI является 3D-конформное облучение молочной железы, которое благодаря использованию многолепестковых коллиматоров позволяет сформировать поле облучения необходимой величины и конфигурации. Многолепестковые коллиматоры позволяют синхронизировать процесс лучевой терапии с дыхательными движениями для снижения лучевой нагрузки на ткань легких. Наиболее часто используемой схемой фракционирования является проведение облучения в РОД 3,8 Гр 2 раза в день, СОД 38 Гр (всего 10 фракций). Основным недостатком данного метода является необходимость горизонтальной укладки пациентки на животе для помещения молочной железы в отверстие стола, чтобы отвести мишень облучения от критических органов и ограничить ее подвижность, вызываемую дыхательными движениями грудной клетки [29].

Исследование NSABP B-39/RTOG 0413 является уникально выполненной рандомизированной работой, где сравнивалась эффективность сразу нескольких методов APBI с группой WBRT. В него включено 4216 пациенток с инвазивным РМЖ за период с 2005 по 2013 г. После выполнения ОСО часть пациенток была отобрана для проведения WBRT (n=2109) в режиме стандартного фракционирования РОД 2,0 Гр, СОД 50 Гр (25 фракций). В случае применения мультикатетерной (n=120) и баллонной (n=451) брахитерапии использовался РОД 3,4 Гр дважды в день, СОД 34 Гр (10 фракций), а в случае проведения 3D-конформной ЛТ (n=1536) – РОД 3,85 Гр дважды в день, СОД 38,5 Гр (10 фракций). При медиане наблюдения 10,2 года кумулятивная частота возникновения рецидива составила 4,6 % в группе APBI и 3,9 % в группе WBRT [30].

Несомненно, перспективным является выбор интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), представляющей собой воздействие на ложе удаленной опухоли однократной дозы ионизирующего излучения. С этой целью используются, по крайней мере, четыре портативных уcтройства: аппарат Intrabeam (Carl Zeiss, Германия), генерирующий низковольтное рентгеновское излучение (20–50 кВ), и мобильные ускорители, производя- щие пучок электронов энергией 4–12 МэВ (Liac, Novac-7, Sordina, Италия и Mobetron, Intraop, США).

В институте онкологии Милана органосохраняющее лечение РМЖ начали применять в 90-е гг. XX в. При этом изучалась эффективность разработанной методики – ИОЛТ в монорежиме (21 Гр) на аппарате Novac-7 с применением энергии электронов, а метод был назван ELIOT (Electron Intraoperative Therapy) [31].

Время проведения облучения на ускорителях находится в пределах от 3 до 5 мин. По расчетам U. Veronosi et al. [31], проведенная ИОЛТ с однократной дозой 21 Гр эквивалентна 60 Гр в стандартном режиме. Энергия электронов (3–12 МэВ) направляется непосредственно в операционную рану при помощи коллиматоров диаметром от 4 до 10 см, при этом облучение проникает на глубину 1–3 см от поверхности операционной раны. Особенностью интраоперационной электронной лучевой терапии, благоприятно отличающей ее от других методик парциального облучения молочной железы, является высокая однородность дозы [27].

Близкофокусная ИОЛТ рентгеновским пучком получила название TARGIT – Тargeted Intraoperative Radiotherapy. Наиболее часто используемый рентгеновский аппарат – Intrabeam, в котором используется несколько сферических аппликаторов от 1,5 до 5 см в диаметре. При проведении лучевой терапии с аппликатором 3,5 см в диаметре доза 20 Гр доставляется на глубину 1 мм, 5 Гр – на 10 мм и 1 Гр – на глубину 27 мм в течение 20 мин [32]. Очевидным преимуществом ИОЛТ, по утверждению G. Suralik et al., является экономический выигрыш. Стоимость одного сеанса ИОЛТ, по подсчетам на 2020 г., составляла 1070 $ США, тогда как муль-тикатетерная внутритканевая брахитерапия стоит дороже (4126 $ США), как и аппликаторы для баллонной брахитерапии (2750 $ США) [24].

Примерно в 40 % случаев микроскопические фокусы локализуются в пределах 2–3 см от опухоли, что заставляет обратить особое внимание на индексный квадрант [33]. Между тем при буст-облучении, направленном на область послеоперационного рубца, вероятность «пространственного промаха» выше, чем при ИОЛТ, что может привести к возникновению рецидива на ипсилатеральной стороне [34, 35]. Еще одно преимущество ИОЛТ состоит в предотвращении репопуляции остаточных опухолевых клеток, поскольку исключается интервал времени между хирургическим вмешательством и фракциями адъювантной лучевой терапии. Исходя из этих данных, можно сказать, что преимущество идеи использования ИОЛТ заключается в отсутствии «географического и/или временного промаха» [36].

J. Vaidya et al. продемонстрировали, что ИОЛТ увеличивает длительность операции всего на 5–45 мин, однако значительно сокращает время проведения адъювантной ЛТ [32]. Также были опубликованы результаты исследования, в котором применение ИОЛТ позволило у 80 % больных полностью исключить адъювантную лучевую терапию (АЛТ) [37].

Результаты клинических исследований

R. Orecchia et al. опубликовали результаты исследования оценки эффективности ELIOT фазы III по сравнению со стандартной лучевой терапией. Рандомизированное исследование включало 1305 пациенток, разделенных на две группы. В одной группе (n=651) проводилась интраоперационная электронная лучевая терапия в дозе 21 Гр, во второй группе (n=654) – лучевая терапия на всю молочную железу в стандартном режиме (РОД 2,0 Гр, 25 фракций, СОД 50 Гр, +10 Гр boost). Показаниями к проведению ИОЛТ служили: возраст старше 48 лет; инвазивная протоковая карцинома; размер опухоли ≤2,5 см; уницентрический тип роста опухоли; отсутствие опухоли по краям резекции и метастазов в аксиллярные лимфоузлы. Средний срок наблюдения пациенток – 12,4 года. Частота местных рецидивов в группе с ИОЛТ за 5 лет наблюдения составила 4,2 %, за 10 лет – 8,1 %, за 15 лет – 12,6 %. В группе с полным курсом АЛТ показатели локального контроля составили за 5 лет – 0,5 %, за 10 лет – 1,1 %, за 15 лет – 2,2 %. Не отмечено значимой разницы в общей выживаемости за указанные периоды наблюдения (96,8; 90,7; 83,1 % – в группе с ИОЛТ vs 96,8; 92,7; 82,4 % – в группе с ДЛТ). Косметический эффект был значимо выше у пациенток с ИОЛТ [38].

J. Vaidya et al. (2020) представили данные крупнейшего международного многоцентрового рандомизированного исследования, состоящего из нескольких фаз – TARGIT-A, в которое были включены 2298 пациенток в возрасте старше 45 лет из 32 клинических центров и 10 стран. Всем пациенткам с инвазивной карциномой молочной железы (Т1–2≤3,5 см, N0–1) была выполнена ОСО. В основной группе (n=1140) проводилась ИОЛТ на аппарате INTRABEAM, в контрольной группе (n=1158) – стандартная ДЛТ. Основными критериями исключения из исследования были: билатеральное поражения молочных желез; мультифокальный рост опухоли; пациентки с герминальной мутацией в гене BRCA2; дольковый рак; обширный внутрипротоковый компонент (EIC – 25 % опухоли располагается в протоке); ранее облученная ипсилатеральная молочная железа; пациентки, получившие неоадъювантную системную терапию в качестве стартового метода лечения. Также была сформирована экспериментальная группа, в случае выявления факторов неблагоприятного прогноза заболевания (дольковая карцинома с обширным участком in situ, опухолевые эмболы в просвете сосудов, негативные края резекции ≤1 мм, N+, G3) по результатам окончательного гистологического исследования этим больным дополнительно назначали ДЛТ в стандартом режиме. В течение 5-летнего периода наблюдения частота рецидивов при TARGIT составила 2,11 %, после ДЛТ – 0,95 % (p=0,0116). Однако в группе с ДЛТ отмечалось увеличение числа летальных исходов (56/1158 vs 42/1140), что в ряде случаев было связано с большим количеством сердечно-сосудистых осложнений [37].

Еще одно многоцентровое одногрупповое проспективное исследование II фазы TARGIT-E (Iderly) включало 538 пациенток в возрасте ≥70 лет с низким риском прогрессирования опухоли. Всем больным выполнена ОСО на молочной железе с комбинацией ИОЛТ в дозе 20 Гр на аппарате INTRABEAM®. Дополнительно ДЛТ (46–50 Гр) назначалась пациенткам при наличии факторов неблагоприятного прогноза заболевания. По результатам исследования за пятилетний период наблюдения безрецидивная выживаемость составила 99,0 %, общая – 98,6 % [39].

Полученные результаты показали, что адаптированная к риску TARGIT-IORT, подводимая во время операции, эквивалентна традиционному облучению молочной железы в отношении частоты возникновения ипсилатерального рецидива. Численное преобладание выявленных рецидивов в группе ИОЛТ объясняется тем, что гораздо более высокая доля пациенток (1737 из 2298) в когорте TARGIT-A изначально имела высокий риск реци-дивирования. В том же самом исследовании ЕLIOT лишь 23 % пациенток соответствовали требованиям АSTRO по проведению APBI. То есть анализ, проведенный еще в 2014 г., показал, что 5-летний риск локального рецидива составила 1,5 % для пациенток с низким риском прогрессирования. Иначе говоря, подбор наиболее благоприятной подгруппы пациенток на этапах лечения позволяет завершить местное лечение сразу же после лампэктомии с процедурой ИОЛТ [40, 41].

Интраоперационная лучевая терапия используется как в качестве APBI, так и классического «буста». G. Fastner et al. представили результаты анализа – HIOB (Hypofractionated Whole Breast Irradiation) [42]. В исследование включено 1119 больных РМЖ стадии T1–2N0M0 после ОСО. Все пациентки получили гипофракционированное облучение молочной железы (40,5 Гр) за 15 фракций, которому предшествовала интраоперационная электронная лучевая терапия (11,1 Гр). При медиане наблюдения 50 (0,7–104) мес ипсилатеральные рецидивы возникли у 2 больных. Лишь в 2 случаях косметический эффект был оценен как неприемлемый, что стало отличным результатом. В свою очередь, главный вопрос TARGIT-Boost, эквивалентны ли TARGIT-IORT c последующей облучением всей молочной железы (ИОЛТ-ДЛТ) традиционному подходу (ДЛТ-Boost), остался открытым [36].

Стоит отметить, что в России техническая возможность проведения ИОЛТ весьма ограничена и может быть использована лишь в онкологических учреждениях с соответствующей аппаратурой. С.И. Чумаченко и соавт. проанализировали взаимосвязь отдаленных результатов лечения с морфологическими параметрами РМЖ после ОСО с применением ИОЛТ (20 Гр). Выявленные рецидивы (n=3) из числа всех исследуемых больных (n=104) соответствовали трижды негативному и люминальному В подтипу РМЖ (G3), а также в одном случае рецидив ассоциировался с люминальным B HER2 (+) подтипом (G2), по истечении наблюдаемого срока (36 мес) [43].

Особое внимание привлекают данные ретроспективного анализа, проведенного А.Г. Маниха-сом и соавт. Были выполнены 273 секторальные резекции по поводу РМЖ I–IIA (T1–2N0M0) с использованием интраоперационной лучевой терапии на аппарате INTRABEAM (20 Гр). При медиане наблюдения 59 мес частота ипсилатеральных рецидивов составила 18 (6,6 %) случаев. Показатели безрецидивной выживаемости составили за 3 года наблюдения 98,5 %, за 5 лет – 96,4 %, что соответствует результатам рандомизированных исследований [44].

В НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2005 г. изучается эффективность органосохраняющего лечения у больных операбельным раком молочной железы с применением смешанной лучевой терапии. Разработана и апробирована методика интраоперационной лучевой терапии на малогабаритном бетатроне МИБ–6Э с однократной дозой 10 Гр на ложе удаленной опухоли в сочетании с дистанционной гамма-терапией (ДГТ) до СОД 60–65 Гр по изоэффекту. В исследование входили 905 больных, получавших лечение с 2005 по 2015 г., с морфологически верифицированным диагнозом РМЖ T1–2N0–1M0, в возрасте от 20 до 70 лет. В основной группе (n=746) проводились ИОЛТ и ДЛТ, в контрольной группе (n=159) – ДГТ в СОД 40–44 Гр, и дополнительно на область послеоперационного рубца выполняли электронную терапию на малогабаритном бетатроне 7 МэВ в режиме: РОД 3,0–4,0 Гр, СОД 15–18 изоГр. Переносимость сеанса интраоперационной лучевой терапии с однократной дозой 10 Гр у больных основной