Комбинированное лечение рака тела матки ранних стадий

Хирургический метод является основой лечения рака тела матки (РТМ), однако большинству больных после операции проводят адъювантную терапию. Так, по данным 26-го ежегодного отчета о результатах лечения опухолей женских половых органов Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO), адъювантная химио-, гор-моно- или лучевая терапия проведена 4914 из 8070 больных (60,9 %), причем комбинированное лечение продолжает широко применяться при РТМ ранних стадий, несмотря на то, что в нескольких последних отчетах не показано его влияние на показатели общей выживаемости [6]. Для большинства больных РТМ, относящихся к группе риска прогрессирования заболевания, стандартом адъювантного лечения была и остается лучевая терапия (ЛТ). Комбинированному лечению РТМ посвящен целый ряд рандомизированных исследований.

Первым из них является исследование J. Aaldders et al. (1980) [1]. В него были включены 540 больных РТМ IB–IC стадий, которым была выполнена экстирпация матки с придатками (ЭМП) и проведена послеоперационная внутриполостная лучевая терапия (ВЛТ) в суммарной очаговой дозе 60 Гр.

Лимфаденэктомию больным не выполняли. После рандомизации одной группе пациенток (n=263) проводили дистанционное облучение малого таза (ДОМТ) до СОД 40 Гр, вторую группу больных (n=277) наблюдали. Период наблюдения составил от 3 до 10 лет. Общая 5-летняя выживаемость значимо не различалась, составив в группе ДОМТ – 81 %, в группе наблюдения – 85 % (p=0,31). В группе наблюдения значимо чаще наблюдались рецидивы и регионарные метастазы – в 6,9 %, против 1,9 % (p=0,01) и реже осложнения лечения – 6,0 % против 25 % (p=0,0001). Значимое повышение выживаемости при ДОМТ авторы отметили только при низкодифференцированных опухолях с глубокой инвазией миометрия [1].

В начале 2000-х гг. опубликованы результаты 2 рандомизированных исследований по сравнению послеоперационного ДОМТ и наблюдения у больных РТМ ранних стадий, которым не проводили ВЛТ. В одном из них (исследование PORTEC) лимфаденэктомию не выполняли [7], в другом (исследование GOG 99) – больным осуществляли селективную тазовую и поясничную лимфаденэктомию [10].

В исследование PORTEC (PostOperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma – послеоперационная лучевая терапия при раке тела матки) были включены 714 больных умеренно- и низкодифференцированным РТМ IB стадии, высоко- и умереннодифференцированным РТМ IC стадии [7]. Больных низкодифференцированным РТМ IC стадии в исследование не включали. После рандомизации 354 больным проводили ДОМТ до СОД 46 Гр, 360 больных наблюдали. Медиана периода наблюдения составила 52 мес. Адъювантная ЛТ значимо снижала риск рецидивов и регионарных метастазов (4 % по сравнению с 14 %, p=0,001), но не влияла на 5-летнюю общую выживаемость (81 % по сравнению с 85 %, p=0,31) и статистически значимо повышала частоту осложнений лечения (25 % по сравнению с 6 %, p=0,001). Выживаемость после рецидива РТМ была значимо выше в группе наблюдения. К факторам риска прогрессирования РТМ отнесены глубокая инвазия миометрия, низкая степень дифференцировки и возраст старше 60 лет. При наличии 2 из 3 факторов больных относили к группе промежуточного и высокого риска прогрессирования заболевания. Отмеченная при анализе 5-летних результатов лечения тенденция к снижению общей выживаемости у больных, получавших ДОМТ (81 % по сравнению с 85 %, p=0,31) [7], возрастала при оценке 10-летних результатов (66 % по сравнению с 73 %, p=0,09) [16].

В исследование GOG 99 включены 392 больные РТМ IB–II стадий, которым были выполнены ЭМП и селективная тазовая и поясничная лимфаденэктомия [10]. После рандомизации 190 больным проводили ДОМТ до СОД 50,4 Гр, 202 больных наблюдали. Медиана периода наблюдения составила 69 мес. Как и в исследовании PORTEC, при лучевой терапии отмечено значимое снижение частоты рецидивов при сроке наблюдения 24 мес – 3 % против 12 % (p=0,007), еще более заметное в группе промежуточного и высокого риска прогрессирования – 6 % и 26 % (статистическая значимость не представлена). Четырехлетняя выживаемость без прогрессирования была выше в группе больных, которым проводили ДОМТ, – 92 % против 86 %, однако отмеченные различия не достигли статистической значимости. К группе промежуточного и высокого риска прогрессирования были отнесены больные умеренно- и низкодифференцированным РТМ с инвазией наружной трети миометрия и опухолевыми эмболами в лимфатических щелях, больные 50 лет и старше при наличии двух из перечисленных факторов риска, а также больные 70 лет и старше при наличии одного из перечисленных факторов.

В 2009 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования MRC ASTEC, проведенного группой ASTEC (A Study in the Treatment of Endometrial Cancer – изучение результатов лечения рака тела матки) [2]. Участники этого исследования подвергались рандомизации дважды: в первой части исследования изучали влияние тазовой лимфаденэктомии, во второй – влияние адъювантной ЛТ на выживаемость больных РТМ. Во 2-ю часть исследования были включены 905 больных низкодифференцированным РТМ IA–IB стадий, РТМ IC–IIA стадий независимо от степени дифференцировки, а также папиллярным серозным и светлоклеточным РТМ I–IIA стадий, которым была выполнена ЭМП. Выполнение тазовой лимфаденэктомии было необязательным, проведение ВЛТ оставляли на усмотрение лечащего врача. Из 452 больных, рандомизированных в группу ДОМТ (до СОД 40–46 Гр), ЛТ была проведена 92 % больных; из 453 больных, рандомизированных в группу наблюдения, 2 % – было проведено ДОМТ (авторы проводили анализ в соответствии с назначенным лечением). Медиана периода наблюдения составила 58 мес. Не отмечено значимых различий 5-летней общей (84 % против 84 %) и безреци-дивной (85,3 % против 84,7 %) выживаемости, а также 5-летней выживаемости, определяемой РТМ (89 % против 90 %), между группами больных, которым проводили ДОМТ и которых наблюдали. Выживаемость не различалась даже в группах промежуточного и высокого риска прогрессирования. Авторы исследования пришли к заключению, что тазовая лимфаденэктомия не влияет на результаты адъювантного ДОМТ. Однако в группе ДОМТ существенно чаще наблюдались ранние (57 % против 27 %) и поздние (61 % против 45 %) осложнения лечения [2].

В 2007 г. опубликованы результаты метаанализа, в который были включены 7 рандомизированных исследований [9]. Согласно полученным данным, ДОМТ повышает риск смерти при низком риске прогрессирования РТМ (опухоли IA стадии, высоко- и умереннодифференцированные опухоли IB стадии) [отношение рисков (ОР) смерти – 0,71;

95 % ДИ 0,52–0,96]. ДОМТ не влияет на общую выживаемость больных при промежуточном риске прогрессирования (высоко- и умереннодифференцированный РТМ IC стадии, низкодифференцированный РТМ IB стадии) (ОР 0,97; 95 % ДИ 0,69–1,35). ДОМТ статистически значимо (на 10 %) повышает 5-летнюю общую выживаемость больных при высоком риске прогрессирования РТМ (низкодифференцированные опухоли IC стадии) (ОР 1,76; 95 % ДИ 1,07–2,89). Кроме того, ДОМТ меняет характер прогрессирования РТМ, значимо повышая риск отдаленных метастазов (ОР 1,58; 95 % ДИ 1,07–2,35).

Повышение риска смерти при длительном наблюдении за больными РТМ, которым проведено ДОМТ, демонстрируют и другие авторы. В 2012 г. были повторно проанализированы результаты лечения больных, включенных в исследование J. Aaldders et al. [1, 11]. Медиана периода наблюдения составила 21 год. Статистически значимых различий общей и безрецидивной выживаемости между группами сочетанной ЛТ и ВЛТ не выявлено (для общей выживаемости – ОР 1,12; 95 % ДИ 0,95– 1,33; для безрецидивной выживаемости – ОР 0,88; 95 % ДИ 0,55–1,40). ДОМТ статистически значимо снижало риск рецидива и регионарных метастазов (p<0,001). Однако в возрасте моложе 60 лет ДОМТ статистически значимо повышало риск смерти (ОР 1,36; 95 % ДИ 1,06–1,76), в первую очередь за счет значимо более частого развития метахронных опухолей (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,23–3,03). В заключение авторы указали, что не следует рекомендовать ДОМТ больным РТМ I стадии, особенно в возрасте моложе 60 лет [11].

В последние десятилетия на показания к проведению комбинированного лечения сильно повлияла лимфаденэктомия, поскольку большинство прогностически неблагоприятных факторов, которые при РТМ ранних стадий можно назвать «внутри-маточными», реализуются посредством поражения регионарных лимфатических узлов [4]. Согласно классическим работам, к таким факторам относятся гистологический тип, степень дифференцировки и размер опухоли, а также ее переход на шейку матки опухоли [3, 5, 15]. Если лимфаденэктомия исключила поражение регионарных лимфатических узлов, то прогрессирование при РТМ I стадии в виде регионарных метастазов наблюдается редко, а проявляется в большинстве случаев рецидивами в культе влагалища и отдаленными метастазами [10, 17, 18]. По данным исследований GOG 99 и PORTEC, ДОМТ обеспечивало местнорегионарный контроль болезни в первую очередь за счет снижения частоты рецидивов в культе влагалища (в группах наблюдения на их долю приходилось 75 % случаев местнорегионарного прогрессирования РТМ) [7, 10].

Все это стимулировало исследования эффективности адъювантной ВЛТ при РТМ ранних стадий. Крайне важным стало рандомизированное исследование PORTEC-2, результаты которого опубликованы в 2010 г. [14]. В исследование были включены 427 больных РТМ, которым, как и в исследовании PORTEC, была выполнена ЭМП без лимфаденэктомии. Критериями включения были возраст старше 60 лет и высоко- или умереннодифференцированный РТМ IC стадии, возраст старше 60 лет и низкодифференцированный РТМ IB стадии, а также РТМ IIA стадии, за исключением низкодифференцированных опухолей с глубокой инвазией миометрия. Как и в первое исследование PORTEC, в PORTEC-2 не включали больных низкодифференцированным РТМ IC стадии. Медиана периода наблюдения составила 45 мес. Адъювантные ВЛТ и ДОМТ оказались одинаково эффективны в снижении риска рецидивов РТМ при более низкой частоте осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при проведении ВЛТ. Частота рецидивов в культе влагалища в группе ДОМТ составила 1,6 %, в группе ВЛТ – 1,8 % (p=0,74); частота регионарных метастазов – 0,5 % и 3,8 % (p=0,02); частота рецидивов и регионарных метастазов – 2,1 % и 5,1 % (p=0,17); 5-летняя выживаемость в отсутствие проявлений РТМ – 78,1 % и 82,7 % (p=0,74); 5-летняя общая выживаемость – 79,6 % и 84,8 % (p=0,57) соответственно. Таким образом, по мнению авторов, ВЛТ следует считать методом выбора при проведении адъювантной терапии по поводу РТМ промежуточного и высокого риска прогрессирования.

В таблице представлены результаты хирургического и комбинированного лечения РТМ I–II стадий (FIGO, 1988 г.), полученные в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. В качестве адъювантного лечения больным проводили только ЛТ (ДОМТ или сочетанную ЛТ). Показано, что у больных РТМ IA стадии, получивших ЛТ, общая выживаемость была значимо ниже, чем у больных, которым ЛТ после операции не проводили: 10-летняя общая выживаемость составила 45,5 ± 15,0 % и 87,4 ± 2,5 % соответственно. Значимое повышение 10летней общей выживаемости при адъювантной ЛТ отмечено лишь при РТМ IC стадии (70,0 ± 4,2 % против 54,3 ± 9,1 %, p=0,035). Стойкая тенденция к повышению общей выживаемости при проведении ЛТ отмечена также при РТМ IIB стадии (62,4 ± ± 7,1 % против 34,1 ± 15,0 %), однако она не достигла статистической значимости. При IB и IIA стадиях различия общей выживаемости были статистически незначимы. Полученные результаты в целом согласуются с данными рандомизированных исследований и метаанализов [9, 11].

Обсуждение

Как же имеющиеся результаты рандомизированных исследований применяются на практике? Оказывается, что, как и многое в лечении РТМ, показания к назначению адъювантной ЛТ нередко определяются традициями. Мы проанализировали показания к адъювантному лечению больных РТМ ранних стадий при условии полноценного определения морфологической/хирургической стадии, применяемые в Мемориальном онкологическом центре Слоуна и Кеттеринга (MSKCC) и предложенные NCCN [12, 13]. В MSKCC активно при- меняют ВЛТ. NCCN широко рекомендует ДОМТ, в том числе как вариант лечения, начиная с умереннодифференцированных опухолей IA стадии, несмотря на результаты всех рандомизированных исследований, даже тех, в которых определение морфологической/хирургической стадии не требовалось. Обращают на себя внимание и широкие возможности применения сочетанной ЛТ.

Между тем в 1998 г. было опубликовано исследование K.M. Greven et al. [8]. В это проспективное нерандомизированное исследование были включены 270 больных РТМ I–II стадий, которым выполнена ЭМП. Затем 173 больным было проведено ДОМТ, 97 – сочетанная ЛТ. Медиана периода наблюдения составила 64 мес. Авторы не выявили различий в частоте рецидивов и регионарных метастазов и выживаемости в отсутствие проявлений РТМ. Они пришли к заключению, что добавление ВЛТ не повышает эффективность ДОМТ при РТМ I–II стадий [8].

Согласно рекомендациям NCCN по лечению больных РТМ ранних стадий, у которых была выполнена только ЭМП, мы можем применять высокотоксичное адъювантное лечение – сочетанную ЛТ в комбинации с облучением поясничных лимфатических узлов и химиотерапией, – даже при

Таблица

общая выживаемость больных ртМ – стадий (F GO, 1988 г.) после хирургического и комбинированного лечения

Адъювантная ЛТ	Число больных	Общая выживаемость		p
		5-летняя	10-летняя
IA стадия
Да	13	81,8 ± 11,6 %	45,5 ± 15,0 %	0,001
Нет	188	93,9 ± 1,8 %	87,4 ± 2,5 %
IB стадия
Да	162	87,0 ± 2,7 %	77,7 ± 3,4 %	0,618
Нет	299	83,4 ± 2,2 %	74,8 ± 2,6 %
IC стадия
Да	132	84,2 ± 3,3 %	70,0 ± 4,2 %	0,035
Нет	32	65,2 ± 8,5 %	54,3 ± 9,1 %
IIA стадия
Да	30	79,3 ± 7,5 %	52,9 ± 9,7 %	0,662
Нет	8	66,7 ± 19,2 %	50,0 ±20,4 %
IIB стадия
Да	52	73,8 ± 6,3 %	62,4 ± 7,1 %	0,065
Нет	11	45,5 ± 15,0 %	34,1 ± 15,0 %

низкодифференцированных опухолях без инвазии миометрия, и это несмотря на результаты классического исследования GOG 33, согласно которым резкий прирост частоты метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается при инвазии наружной трети миометрия [5, 13].

Таким образом, несмотря на большое число проведенных рандомизированных исследований, показания к комбинированному лечению РТМ ранних стадий остаются предметом дискуссий. Во всем мире продолжают широко назначать адъювантное лечение, не только не повышающее, но и в ряде случаев снижающее выживаемость больных. Эти тревожные факты активно обсуждаются на международных конференциях и в литературе. По-видимому, в ближайшем будущем это приведет к разработке более строгих рекомендаций по лечению РТМ ранних стадий.