Комбинированное лечение увеальной меланомы: неоадъювантная фотодинамическая и протонотерапия (предварительные результаты)
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 4 т.25, 2026 года.
Бесплатный доступ
Цель исследования – изучить эффективность неоадъювантной фотодинамической терапии с хлорином е6 и протонного облучения в лечении увеальной меланомы на основе динамики ультразвуковых параметров внутриопухолевого кровотока, денситометрических и морфометрических показателей. Материал и методы. В ретроспективное исследование включено 40 пациентов (40 глаз) с увеальной меланомой стадий T2–T4, разделенных на две сопоставимые группы. В I группе (n=19) выполнялась изолированная протонная терапия сканирующим карандашным пучком (СОД 49 Гр за 7 фракций), во II группе (n=21) протонной терапии предшествовала фотодинамическая терапия с хлорином е6. Всем пациентам до лечения и в динамике проводили комплексное ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием и эходенситометрией. Результаты. Неоадъювантная фотодинамическая терапия обеспечила значимо более раннюю и полную аваскуляризацию опухоли: к 6-му мес доля аваскулярных опухолей во II группе была значимо выше (χ2=12,093; p=0,002). В обеих группах зафиксированы постепенный регресс новообразования и снижение его акустической плотности, однако значимых межгрупповых различий по данным показателям не выявлено. Более выраженное снижение акустической плотности опухоли по данным эходенситометрии наблюдалось в группе комбинированного воздействия в первые 6 мес после лечения. Заключение. Неоадъювантная фотодинамическая терапия в комбинации с протонной терапией вызывает выраженный васкулоокклюзивный эффект, достигающий максимума к 6-му мес. Комплексное ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием и эходенситометрией является объективным инструментом для оценки регресса опухоли в процессе органосохраняющегоо лечения.
Короткий адрес: https://sciup.org/140316524
IDS: 140316524 | УДК: 617.735-006.81-085:615.831:615.849.1 | DOI: 10.21294/1814-4861-2026-25-4-54-65
Combined treatment of uveal melanoma: neoadjuvant photodynamic therapy and proton therapy (preliminary results)
Aim: to evaluate the efficacy of combined neoadjuvant photodynamic therapy with chlorin e6 and proton therapy for uveal melanoma using ultrasound parameters of intratumor blood flow, densitometric, and morphometric indicators. Material and Methods. A retrospective study included 40 patients (40 eyes) with T2–T4 uveal melanoma. All patients were divided into two groups. Group I (n=19) received proton therapy using pencil beam scanning at a total dose of 49 Gy in 7 fractions. Group II (n=21) received photodynamic therapy with chlorin e6 followed by proton therapy. All patients underwent complex ultrasound examination with color doppler imaging and echodensitometry before treatment and during follow-up. Results. Neoadjuvant photodynamic therapy resulted in earlier and more complete tumor devascularization, showing a much higher number of avascular tumors by the 6th month in group II patients (χ2=12.093; p=0.002). Both groups showed gradual tumor regression and decreased acoustic density, but no statistically significant differences in these parameters between the groups were found. During the first 6 months after treatment, combined treatment resulted in a faster drop in tissue acoustic density measured by echodensitometry than proton therapy alone. Conclusion. Neoadjuvant photodynamic therapy combined with proton therapy produces a pronounced vasculo-occlusive effect that peaks by the 6th month. complex ultrasound examination with color doppler imaging and echodensitometry is an objective tool for assessing tumor regression during organ-preserving treatment.
Текст научной статьи Комбинированное лечение увеальной меланомы: неоадъювантная фотодинамическая и протонотерапия (предварительные результаты)
coMBiNed tReatMeNt oF uVeal MelaNoMa: NeoadJuVaNt pHotodYNaMic tHeRapY aNd pRotoN tHeRapY (pReliMiNaRY Results)
i.e. panova1,2,3, e.V. Boiko1,2,3, e.V. samkovich1, e.M. svistunova1,3, N.a. Vorobyev3,4, N.i. Martynova4
-
1S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution
-
21, Yaroslav Gashek St., Saint Petersburg, 192283, Russia
-
2I. Mechnikov North-Western State Medical University
-
41, Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015, Russia
-
3Saint Petersburg State University
7–9, Universitetskaya Embankment, Saint Petersburg, 199034, Russia
Актуальность
Увеальная меланома (УМ) относится к орфанным заболеваниям, однако при этом является наиболее распространенной первичной злокачественной внутриглазной опухолью у взрослых [1–3]. «Скрытая» локализация процесса обусловливает позднюю диагностику и, как следствие, высокие риски гематогенного метастазирования, достигающие до 50 % [1–3]. Выявление УМ на поздних стадиях определяет необходимость применения многокомпонентного локального лечения, включающего различные варианты лучевого, лазерного и хирургического воздействия [1–2].
Протонная терапия (ПТ) с использованием технологии пассивного рассеивания успешно применяется для лечения УМ больших размеров на протяжении десятилетий [4–9]. В последние годы все большее распространение получает методика сканирования карандашным пучком (Pencil Beam Scanning), которая позволяет выполнять инверсное планирование и рассматривается как ключевое направление дальнейшего развития офтальмологи- ческой протонной терапии [10–15]. Вместе с тем, данные о ее эффективности при увеальной меланоме остаются предметом активного изучения.
Перспективность применения фотодинамической терапии (ФДТ) с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в лечении УМ определяется избирательным накоплением ФС в опухолевых клетках и эндотелии новообразованных сосудов, противоопухолевое действие осуществляется как через тромбоз внутриопухолевых сосудов, так и прямой цитотоксический эффект и активацию иммунного ответа [16–20]. Особое значение среди механизмов действия ФДТ приобретает васкуло-окклюзивный эффект внутриопухолевых сосудов, которые являются основным путем гематогенной диссеминации опухолевых клеток, определяя метастатический потенциал новообразования [17, 21, 22].
Оценка эффективности лечения УМ основывается на динамике метрических показателей опухоли – толщины и диаметра основания, регистрируемых при ультразвуковом сканировании в режиме серошкального сканирования [1, 20, 23]. Вместе с тем, не менее значимым критерием ответа на лечение является состояние внутриопухо-левого кровотока: изменения сосудистого русла, выявляемые с помощью цветового допплеровского картирования (ЦДК) и, опосредованно, эходенси-тометрии, которые могут рассматриваться как предикторы эффективности проводимой терапии [24, 25]. Такой комплексный подход, объединяющий морфометрические, гемодинамические и денси-тометрические показатели, позволяет контролировать локальный ответ опухоли на проводимую терапию и планировать дальнейшее лечение и наблюдение.
Протонная терапия УМ больших размеров сопряжена с медленным регрессом опухоли (в течение двух и более лет) и возможным отсутствием полной резорбции опухолевого субстрата ввиду наличия больших объемов облучаемых тканей [3, 26–28]. В подобных ситуациях для достижения локального контроля может рассматриваться выполнение вторичной эндорезекции, частота применения которой в последние годы возросла и, в ряде стран, интегрирована в клинические рекомендации [29–34]. Ключевым фактором, определяющим безопасность этого микроинвазив-ного вмешательства, является степень васкуляризации опухоли: чем менее выражен кровоток, тем ниже риск интраоперационных геморрагических осложнений и эмпирических рисков возможной диссеминации [30]. Достижение аваскуляризации опухоли под влиянием неоадъювантной ФДТ в комбинации с протонотерапией потенциально способно создать оптимальные условия для выполнения эндорезекции при минимальном риске геморрагических осложнений. В этой связи актуальным представляется поиск терапевтических подходов, направленных на ускорение редукции внутриопухолевого кровотока.
Цель исследования – изучить эффективность неоадъювантной фотодинамической терапии с хлорином е6 и протонного облучения в лечении увеальной меланомы на основе динамики ультразвуковых параметров внутриопухолевого кровотока, денситометрических и морфометрических показателей.
Материал и методы
Ретроспективный анализ эффективности лечения УМ проведен у 40 пациентов (40 глаз) с увеальной меланомой в возрасте от 23 до 75 лет (54,8 ± 12,9 года), из них 22 (55,0 %) женщины, 18 (45,0 %) мужчин. Срок наблюдения составил 20,4 ± ± 10,2 мес, при этом все пациенты находились под динамическим наблюдением в условиях офталь-моонкологического отделения с периодичностью осмотров и клинико-инструментального обследования в сроки 1, 3, 6, 12 мес и далее.
В соответствии с общепринятой градацией стадийности онкологического заболевания по системе TNM, предложенной AJCC (TNM 8th Edition, 2017 г. [35]), распределение пациентов с УМ было следующим: T2N0M0 – 3, T3N0M0 – 23, T4N0M0 – 14 (рис. 1). Распределение в зависимости от клинической стадии опухолевого процесса: IIА стадия – 4, IIB стадия – 13, IIIA стадия – 14, IIIB стадия – 9 пациентов.
Для оценки экстраокулярной распространенности процесса у всех больных выполнена МРТ органов брюшной полости, МСКТ легких, МРТ головного мозга. Признаков метастатического поражения при первичном обращении и на протяжении всего периода наблюдения у пациентов, вошедших в исследование, не установлено.
Диагностика УМ основывалась на стандартном офтальмологическом обследовании и комплексном ультразвуковом исследовании (УЗИ) на приборе PHILIPS Affinity 50 (Philips Ultrasound, США) с мультичастотным линейным датчиком L15-7io (7–15 МГц). Исследование проводилось в соответствии с принципом ALARA. Помимо метрических параметров (высота, диаметр основания), оценивали акустическую плотность опухолевой ткани в децибелах (дБ) с построением гистограмм
Fig. 1. ТNM distribution of patients with choroidal melanoma. Note: created by the authors
Таблица 1/table 1
Клинико-инструментальные характеристики исследуемых групп clinical and instrumental characteristics of the study groups
|
Группа/Groups |
I группа (протонная терапия)/ Group I (proton therapy) |
II группа (протонная терапия + ФДТ)/ Group II (proton therapy + PDT) |
p-value |
|
Количество глаз/Number of eyes |
19 |
21 |
|
|
Средний возраст, лет (M ± σ)/Average age, years (M ± σ) |
52,0 ± 14,9 |
57,2 ± 10,9 |
р=0,209 |
|
Мужчины/женщины/Men/women |
5/14 |
13/8 |
р=0,231 |
|
Толщина опухоли, мм/Tumor thickness, mm |
8,6 ± 2,4 (4,0–14,0) |
9,3 ± 1,8 (6,0–13,3) |
р=0,273 |
|
Диаметр основания опухоли, мм/Tumor basal diameter, mm |
18,6 ± 3,8 (10,1–24,4) |
19,8 ± 3,6 (12,6–25,0) |
р=0,315 |
|
Объем опухоли по данным МРТ, см3/ Tumor volume according to MRI, cm³ |
1,4 ± 0,7 (0,2–3,4) |
1,4 ± 0,6 (0,2–2,8) |
р=0,778 |
|
TNM |
|||
|
T2N0M0 |
1 |
2 |
|
|
T3N0M0 |
9 |
14 |
p=0,457 |
|
T4N0M0 |
9 |
5 |
|
|
Стадия заболевания/Disease stage |
|||
|
IIА |
1 |
3 |
|
|
IIB |
3 |
10 |
p=0,052 |
|
IIIА |
8 |
6 |
|
|
III B |
7 |
2 |
|
|
Степень пигментации/Degree of pigmentation |
|||
|
1+ |
7 |
8 |
|
|
2+ |
7 |
9 |
р=0,848 |
|
3+ |
5 |
4 |
|
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.
в стандартизированных условиях (gain 60 дБ, динамический диапазон 50 дБ). Характер внутрио-пухолевого кровотока оценивали в режиме ЦДК с градациями: аваскулярный, гиповаскулярный (единичные цветовые картограммы) и гиперваскулярный (множественные цветовые потоки).
Исследование проведено в двух группах больных: группа I – 19 пациентов (19 глаз), которым выполнялась протонная терапия; группа II – 21 пациент (21 глаз), которым в объеме комбинированного лечения проведена предварительная ФДТ с последующим аналогичным курсом протонной терапии. Характеристика групп представлена в табл. 1, результаты которой свидетельствуют о статистической сопоставимости исследуемых групп по метрическим характеристикам и характеру кровотока.
Фотодинамическую терапию проводили на лазерной установке «АЛОД-01» («Алком Медика», Россия), длина волны 662 нм. За 3 ч до лазерного облучения внутривенно капельно вводили ФС хлорин е6: «Фотолон»/«Фоторан» в дозе 1,0 мг/кг массы тела. Параметры лазерного воздействия подбирали индивидуально с учетом размеров и локализации опухоли: плотность мощности 0,300– 0,400 Вт/см2, плотность энергии 200–250 Дж/см2.
Гибридная ФДТ включала последовательное (сначала транспупиллярное, затем транссклеральное) облучение в ходе одной лечебной сессии. При транссклеральном доступе использовали зонды-наконечники, параметры воздействия корректировали с учетом коэффициента пропускания склеры (энергия увеличивалась вдвое).
Протонная терапия проводилась на базе ООО «Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем им. Сергея Березина» на установке Varian ProBeam (Varian Medical Systems, США) с использованием методики сканирования карандашным пучком в режиме гипофракционирования: разовая очаговая доза 7 Гр, 7 фракций, суммарная очаговая доза 49 Гр (эквивалентно 98 Гр EQD2 при α/β=3).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных значений и долей (%); их анализ осуществлялся с применением таблиц сопряженности и критерия χ2 Пирсона. Количественные показатели описывались с использованием среднего значения и стандартного отклонения (Mean ± SD). Для анализа динамики количественных параметров во времени с учетом повторных
Таблица 2/table 2
Сравнительная динамика показателей денситометрии опухоли в процессе динамического наблюдения после лечения по данным линейной смешанной модели comparative dynamics of tumor densitometry parameters during follow-up after treatment according to the linear mixed-effects model
|
Срок наблюдения/ Follow-up period |
I группа (протонная терапия), Mean ± SE/ Group I (proton therapy), Mean ± SE |
II группа (протонная терапия + ФДТ), Mean ± SE/ Group II (proton therapy + PDT), Mean ± SE |
Общая выборка, Mean ± SE (95 % ДИ)/ Overall cohort, Mean ± SE (95 % CI) |
p |
|
До лечения/Before treatment |
33,14 ± 7,72 |
37,30 ± 3,33 |
35,28 ± 1,54 (32,16–38,40) |
– |
|
1 мес/1 month |
26,51 ± 4,43 |
29,00 ± 4,91 |
27,88 ± 2,80 (22,21–33,55) |
0,542* |
|
3 мес/3 months |
26,43 ± 2,78 |
25,40 ± 2,78 |
25,86 ± 1,85 (22,12–29,59) |
0,012* |
|
6 мес/6 months |
31,00 ± 4,91 |
31,25 ± 1,06 |
31,35 ± 2,94 (25,41–37,30) |
1,000* |
|
12 мес/12 months |
37,00 ± 3,35 |
34,87 ± 3,39 |
36,00 ± 1,26 (33,46–38,55) |
1,000* |
|
24 мес/24 months |
36,65 ± 0,63 |
31,74 ± 6,32 |
34,23 ± 1,97 (30,24–38,21) |
1,000* |
