Комбинированное применение биологической терапии и метотрексата при развитии «эффекта ускользания» при псориазе

• ¹Введение. Псориаз является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим около 2% населения планеты. Примерно у 80% пациентов псориаз протекает в виде ограниченных форм, в то время как у 20% диагностируются тяжелые формы, при этом степень тяжести определяется не только распространенностью процесса BSA>10 баллов, но и определенной локализацией в так называемых «трудных» участках кожи (лицо, кисти и стопы, гениталии), когда кожные высыпания в значительной степени отрицательно влияют на качество жизни больных, их повседневное функционирование, а также имеют тенденцию к торпидному, постоянно рецидивирующему течению.

На современном этапе развития медицинской науки псориаз рассматривается как воспалительный иммуноопосредованный дерматоз, клинические симптомы которого реализуются через достаточно сложные механизмы взаимодействия кератиноци-тов с клетками системы врожденного и адаптивного иммунитета. Так, иммунопатологические процессы характеризуются продукцией дендритными клетками интерлейкинов (IL) — 12 и –23, активацией Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелперы субпопуляций 1 и 17 (Th1 и Th17) с характерным для них набором цитокинов, которые и приводят к развитию воспалительной реакции за счет инфильтрации Т-клетками и нейтрофилами, на-

рушению неоваскуляризации и пролиферации кера-тиноцитов [1].

Именно изучение иммунных механизмов развития псориаза создало предпосылки к созданию принципиально новой группы высокоэффективных таргетных лекарственных средств, представляющих собой продукты генно-инженерных технологий, отличающиеся от других препаратов системной терапии псориаза более целенаправленным воздействием на определенные структуры (цитокины, сигнальные пути), участвующие в иммунопатогенезе псориаза. Данная группа препаратов характеризуются высокой специфичностью, обеспечивающей селективное действие на звенья патогенеза иммуновоспа-лительных заболеваний при минимальном влиянии на физиологические механизмы функционирования иммунной системы.

Еще одним ключевым моментом в лечении тяжелых форм псориаза является вопрос длительного применения системных препаратов (метотрексата, ацетритина, циклоспорина, ультрафиолетовой терапии) с целью контроля над заболеванием. Однако длительное применение этих методов в значительной степени ограничено из-за прогнозируемых тяжелых осложнений — гепато-, гемато- и нефротоксических побочных явлений, поэтому они являются «стандартом» терапии обострений псориаза. В этом плане именно препараты биологической терапии с высоким профилем безопасности являются наиболее привлекательными для длительной непрерывной терапии тяжелых и среднетяжелых форм псориаза. Существует мнение, что непрерывная терапия биологическими препаратами посредством коррекции инсулинорезистентности и восстановления функционирования эндотелия при рассмотрении псориаза как полиморбидного состояния может остановить «псориатической марш», в значительной степени тем самым улучшая общий прогноз. Таким образом, биологические препараты воздействуют на ключевые механизмы развития воспаления и обеспечивают патогенетическую направленность мероприятий при псориазе, что обуславливает их достаточно высокую эффективность при тяжелых формах дерматоза не только для купирования обострений, но и для осуществления длительного контроля [2, 3].

В настоящее время в России для лечения псориаза зарегистрированы 4 биологических препарата: адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и устекину-маб. Адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт являются ингибиторами фактора некроза опухоли альфа и рекомендованы для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза и активного псориатического артрита. Единственным препаратом с отличным от блокаторов фактора некроза опухоли механизмом действия является устекинумаб, содержащий продуцируемые рекомбинантной клеточной линией антитела и являющийся ингибитором провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) — 12, — 23, который рекомендован к применению при среднетяжелых и тяжелых формах вульгарного псориаза.

Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые связываются с общей для ИЛ-12 и ИЛ-23 субъединицей р40, что приводит к снижению экспрессии цитокинов к их белковым рецепторами на иммунокомпетентных клетках и блокировке опосредованных ИЛ-12 и ИЛ-23 сигналов, что в конечном счете регулирует созревание и экспансию субпопуляций лимфоцитов класса Th1и Th17, в результате чего нарушается работа сигнального и цитокинового каскадов, задействованных в патогенезе псориаза [4]. Препарат отличается рядом преимуществ: низким уровнем иммуногенности (образование антител), оптимальным профилем безопасности (сравнимо с плацебо), низкой частотой возникновения нежелательных явлений (в сравнении с другими биологическими препаратами) [5, 6]. Устекинумаб показан для лечения пациентов старше 18 лет со среднетяжелыми и тяжелыми формами бляшечного псориаза, а также пациентов с активным псориатическим артритом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

В клинической практике уже накоплен достаточно обширный опыт применения устекинумаба при псориазе гладкой кожи и псориатическом артрите в качестве монотерапии [7–10]. Однако работы по комбинированному применению устекинумаба и метотрексата с оценкой безопасности и эффективности совместного применения препаратов при псориазе гладкой кожи носят единичный характер, что и обуславливает дальнейшее изучение данного вопроса.

Материал и методы. Под нашим наблюдением находились 14 пациентов, среди них 9 (64,3%) мужчин и 5 (35,7%) женщин в возрасте от 41 года до 59 лет, с тяжелым псориазом: PASI 49,3±4,3 балла, BSA 59,7±2,9%, ДИКЖ 23,2±2,1 балла. Ранее пациенты получали все виды системного лечения (метотрексат, циклоспорин, ацетритин) и фототерапии, однако на протяжении 4–6 месяцев до обращения процесс стал носить торпидный характер, резистентный к назначенной терапии. Было принято решение перевести пациентов на биологическую терапию.

Все пациенты перед началом терапии прошли тщательное обследование: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимию крови, иммунный статус, ЭКГ, фиброгастроскопию, консультации терапевта, кардиолога и гастроэнтеролога. После комплексного обследования, для выявления противопоказаний для назначения биологической терапии, был назначен устекинумаб в виде подкожных инъекций в дозе 45 мг при массе тела пациента не более 100 кг и в дозе 90 мг при массе тела выше 100 кг, на 0-й, 4-й и затем на каждой 12-й неделе.

После 32–44 недель терапии устекинумабом у 4 (28%) пациентов отмечалось появление единичных бляшек, торпидных к терапии и имеющих тенденцию к прогрессированию. Данным пациентам был назначен метотрексат в дозе 15–20 мг/нед. Мониторинг пациентов соответствовал стандартам ведения больных на биологической терапии.

Эффективность проводимого лечения оценивалась с помощью высоковалидных индексов дерматологического статуса: PASI — Psoriatic area and severity index (Fredriksson T., Pettersson U., 1978), BSA — Body Surface Area, качества жизни с использованием индекса качества жизни (ДИКЖ, Finlay, 1994).

В соответствии с динамикой индексов PASI, BSA и ДИКЖ эффективность проводимого лечения оценивалась следующим образом: клиническая ремиссия — снижение индекса более чем на 95%; значительное улучшение — снижение индекса 94-75%; улучшение — снижение индекса менее чем на 74– 50%; 49-30% — незначительное улучшение, без эффекта — снижение индекса менее чем на 29%, ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.

Анализ и обработка статистических данных проводились с помощью непараметрического метода Фридмана. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программ SPSS v.21 и Prism 6 Graphpad. Метод Фридмана применялся в связи с небольшим количеством испытуемых, а также поскольку нельзя было подтвердить допущение о нормальности распределения. Достоверными считались различия при Р<0.05.

Результаты. После назначения устекинумаба снижение индексов дерматологического статуса было стабильным: через 12 недель у большинства пациентов составило более 75% и к 24-й неделе привело к практически абсолютной редукции показателей PASI, BSA, ДИКЖ. После 32–44-й недели терапии устекинумабом у 4 (28%) пациентов отмечалось появление свежих элементов, торпидных к назначенной наружной терапии и имеющих тенденцию к прогрессированию. Пациентам был назначен метотрексат в дозе 15–20 мг/нед в виде подкожных инъекций. Терапию метотрексатом проводили на протяжении 6 месяцев, в дальнейшем пациенты продолжали получать устекинумаб в стандартных дозировках в виде монотерапии.

Включение в терапевтический комплекс позволило стабилизировать процесс и добиться практически абсолютной редукции показателей дерматологического статуса (рис. 1, 2, 3).

Данные клинических наблюдений по комбинированному применению устекинумаба и метотрексата показали высокую эффективность метода, при этом следует отметить, что удалось избежать сокращения интервала между инъекциями устекинумаба и не переводить пациента на другой препарат биологической терапии.

Рис. 1. Динамика индекса тяжести кожного процесса (PASI, баллы) у пациентов, получавших комбинированную терапию устекинумабом и метотрексатом.

Пациент 1       Пациент 2       Пациент 3       Пациент 4

• □    до приема устекинумаба

• □    44 неделя приема устекинумаба

• □    68 неделя приема устекинумаба

• □    32 неделя приема устекинумаба

• ■    56 неделя примема устекинумаба

• □    80 неделя примема устекинумаба

Рис. 2. Динамика индекса площади поражения (BSA) у пациентов, получавших комбинированную терапию устекинумабом и метотрексатом.

• ■    до приема устекинумаба           □ 32 неделя приема устекинумаба

• □    44 неделя приема устекинумаба     ■ 56 неделя примема устекинумаба

• □    68 неделя приема устекинумаба     □ 80 неделя примема устекинумаба

Рис. 3. Динамика индекса качества жизни (ДИКЖ, баллы) у пациентов, получавших комбинированную терапию устекинумабом и метотрексатом.

Одним из основных моментов при комбинированном применении биологических и цитостатических препаратов, ограничивающих их назначение, является вопрос безопасности. На фоне лечения устеки-нумаба были зарегистрированы единичные нежелательные явления, которые в основном были легкой степени тяжести и не требовали коррекции лечения. Наиболее частыми были головная боль и артралгия. Основные побочные эффекты от применения метотрексата связаны с угнетением гемопоэза, гепато- и нефротоксичностью (в отсроченные сроки приема препарата). До лечения у пациентов отмечался лейкоцитоз и повышенное СОЭ, до 10,66 ± 0,38 (р<0,05) при норме 5,83 ± 0,24 и 17,9 ± 2,0 (р<0,05) при норме 5,5±1,3 соответственно. Вероятнее всего, выявленные отклонения от нормы показателей гемограммы у нескольких больных могут объясняться наличием коморбидных состояний, в том числе псориатического артрита.

На фоне применения устекинумаба отмечалась достоверно значимое уменьшение количества лейкоцитов и СОЭ: 6,23±0,18109/л при р<0,05 и 5,8±0,5 мм/ч при р<0,05 против показателей до лечения. Включение в терапевтический комплекс метотрексата ни в одном клиническом случае не вызывало отрицательной динамики со стороны показателей периферической крови. Признаков угнетения гемопоэза (количество тромбоцитов, эритроцитов) такжене отмечалось ни в одном клиническом случае.

Известно, что применение метотрексата может обусловливать гепатотоксичный эффект, сопровождающийся повышением уровня печеночных трансаминаз и возможностью развития фиброза и цирроза печени, а также нефротоксичность, что связано с повышением уровня креатинина в сыворотке. До лечения у пациентов, находившихся под наблюдением, отмечалось незначительное повышение содержания трансаминаз — АЛАТ 29,6±3,1 (Р<0,05) при норме 19,5±2,1, АСАТ 37,4±3,5 (Р<0,05) при норме 15,9±2,5, значительное повышение щелочной фосфатазы 226,3±22,8 (Р<0,05) при норме 132,6±25,1, холестерина 6,6±0,2 (Р<0,05) при норме 4,8±0,6, общего билирубина 16,7±2,1 (Р<0,05) при норме 9,5±1,1. Уровень сывороточного креатинина составил 79,4±5,2 мкмоль/л, что соответствовало нормальным значениям: 68,7±3,5 мкмоль/л. Повышение уровня мочевой кислоты является характерным для псориаза, у пациентов до лечения этот показатель был незначительно увеличен и в среднем составлял 365,5±24,1 ммоль/л (Р<0,05) при норме 208,4±32,6 ммоль/л. Эти изменения являются достаточно типичными для псориаза и не являются противопоказанием для назначения системной терапии. После терапии устеки-нумабом и метотрексатом ни в одном клиническом случае не отмечалось отрицательной динамики в отношении биохимических показателей. ЭКГ и УЗИ-исследование ни у одного больного не выявило сколько-нибудь значимых изменений по сравнению с исходом.

Обсуждение. Данные клинические наблюдения по применению препарата биологической терапии (устекинумаб) и цитостатика (метотрексат) у пациентов с распространенной формой вульгарного псориаза и развившимся «эффектом ускользания» пока носят единичный характер и являются достаточно ценными, поскольку количество больных нуждающихся в проведении биологической терапии неуклонно растет [2]. В результате исследования показано, что в случае развития резистентности при применении препаратов биологической терапии целесообразно назначение метотрексата в дозе 15–20 мг/нед на протяжении до 6 месяцев. Комбинированное применение биологической терапии и метотрексата в лечении больных вульгарным псориазом с «эффектом ускользания» способствует выраженному регрессу клинических симптомов и позволяет длительно контролировать процесс, что подтверждается динамикой индексов PASI, BRS и ДИКЖ. Комбинированный метод является высокобезопасным, о чем свидетельствуют отсутствие угнетения гемопоэза, нормальный уровень печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови, что в значительной степени повышает комплаентность пациентов к данному виду терапии.

Выводы:

• 1.    В случае развития резистентности при применении препаратов биологической терапии (устекину-маб) рекомендуется назначение метотрексата в дозе 15–20 мг/нед. на протяжении до 6 месяцев.

• 2.    Комбинированное применение биологической терапии (устекинумаб) и метотрексата в лечении больных вульгарным псориазом способствует выраженному регрессу клинических симптомов и позволяет длительно контролировать процесс, что подтверждается динамикой индексов PASI, BSА и ДИКЖ.

• 3.    Комбинированный метод является высокобезопасным, о чем свидетельствуют отсутствие угнетения гемопоэза, нормальный уровень печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови, что в значительной степени повышает комплаентность пациентов к данному виду терапии.