Комбинированное применение устекинумаба и узкополосной фототерапии в лечении тяжелых форм псориаза

Введение. Актуальность проблемы терапии псориаза обусловлена прежде всего широкой распространенностью дерматоза, неуклонным ростом заболеваемости, увеличением удельного веса тяжелых, торпидных форм и выраженным отрицательным влиянием на качество жизни пациентов [1]. За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении больных псориазом, в значительной степени благодаря появлению новых методик, в том числе биологической терапии, а также пересмотра схем лечения. Разработанные алгоритмы и принципы терапии псориаза с учетом степени тяжести и качества жизни пациентов в большинстве случаев позволяют осуществлять контроль над заболеванием. Вместе с тем следует отметить, что в ряде случаев системной терапии существует высокий риск развития как ранних, так и отдаленных побочных эффектов, что в совокупности со значительной длительностью курсового лечения, а в ряде случаев с кратковременностью достигнутого клинического эффекта снижает компла-ентность пациентов [2].

За последнее десятилетие внедрение в широкую клиническую практику биологических препаратов, которые селективно ориентированы на ключевые иммунные механизмы патогенеза псориаза, в значительной степени изменило прогноз при тяжелых формах дерматоза. На сегодняшний день биологическая терапия является основой системного лечения псориаза, поскольку в многочисленных исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность и достаточно благоприятный профиль безопасности без доказательств совокупной органоспецифической токсичности. Биологические методы лечения в настоящее время одобрены для применения среднетяжелого и тяжелого псориаза при отсутствии эффективности других методов системного лечения (метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, ультрафиолетовая терапия). Существующие

для терапии псориаза биологические препараты можно условно разделить на 2 группы: действующие на фактор некроза опухоли (ФНО) — α (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) и ингибиторы интерлейкинов (ИЛ) — 12/23p40 — устекинумаб. Ингибиторы ФНО-α являются сильнодействующими иммунодепрессантами и потенциально могут приводить к реактивации латентного туберкулеза, увеличивать риск инфекций и злокачественных опухолей, особенно у пациентов с ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника, а также сопровождаться выработкой антител, значительно снижающих со временем эффективность терапии [2–4]. Исследования применения ингибитора интерлейкинов 12/23p40 показали большую безопасность как в отношении реактивации туберкулеза, так и в отношении других системных нежелательных эффектов, характерных для ингибиторов ФНО-α [5,6].

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (человеческий иммуноглобулин G1-κ) к р40 субъединицы интерлейкина (ИЛ) — 12 и ИЛ-23 и активно воздействует на клинические проявления псориаза и одновременно на основные признаки псориатического артрита. В результате связывания субъединицы p40 ИЛ-12 и ИЛ-23 устекинумаб блокируется их взаимодействие с рецептором ИЛ-12RЯ1, расположенным на NK-клетках и T-лимфоцитах. Благодаря этому не формируются опосредованные ИЛ-12 и ИЛ-23 сигналы, прерывается аномальный цитокиновый каскад, лежащий в основе патогенеза псориаза и связанные с этим созревание и экспансия клеток Th1 и Th17 [7].

По данным многочисленных исследований, эффективность применения устекинумаба выше, чем других препаратов биологической терапии. Так, достижение PASI 75 к 12-й неделе от начала терапии отмечается у более чем 70% больных [7, 8]. Устекину-маб характеризуется достаточно высоким профилем безопасности: в исследованиях зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) в основном были легкой степени тяжести и не требовали коррекции лечения. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль и артралгия. При этом частота инфекций и других НЯ, которые привели к прекращению лечения, в группах больных, получавших устекинумаб и плацебо, было сопоставимо [7, 8].

При выборе препарата биологической терапии учитывают прежде всего быстроту наступления ожидаемого клинического эффекта и безопасность. Большинство пациентов с псориазом демонстрируют хороший ответ на биологическую терапию уже через 3–6 месяцев от начала лечения, однако у части из них эффект может отсутствовать или быть недостаточным, то есть отмечается развитие первичной неэффективности. В этом случае рекомендуется смена одного биологического препарата на другой. У некоторых пациентов при применении возможно развитие «ускользания эффекта», что, главным образом, связано с появлением нейтрализующих антител к препарату и в большей степени характерно для ингибиторов ФНО-α. В случаях вторичной неэффективности рекомендуется назначение метотрексата либо смена препарата, однако в последующем возможно снижение эффекта.

В случаях «ускользания эффекта», не связанного с образованием антител, обоснованным является применение узкополосной средневолновой фототерапии (УФВ 311нм), так как в этом случае не приходится ожидать повышения частоты системных побочных эффектов. Общепризнано, что наиболее эффективным и безопасным методом лечения псориаза среднетяжелого течения является узкополосная средневолновая фототерапия, что подтверждено многочисленными исследованиями с высокой доказательной базой [9, 10]. Однако до настоящего времени комбинированные методики, включающие биологические препараты и фототерапию, все еще не нашли широкого применения в лечении данного дерматоза, что явилось основанием для разработки схем терапии с использованием устекинумаба и узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии.

Материал и методы. В клинических условиях были проведены обследование и лечение 9 больных с распространенным вульгарным псориазом, получающих устекинумаб в виде подкожных инъекций в дозе 45 мг при массе тела пациента не более 100 кг и в дозе 90 мг при массе тела выше 100 кг, на 0-й, 4-й и затем на каждой 12-й неделе. Среди них 6 (66,7%) мужчин и 3 (33,3%) женщины в возрасте от

28 до 65 лет (средний возраст 45,3±3,7 года). У всех пациентов на 44–56-й неделе приема устекинумаба отмечался эффект «ускользания». Пациентам была назначена узкополосная средневолновая фототерапия. Процедуры УФВ 311 нм проводились от аппарата Waldman UV-7002 K («Waldman», Германия). Минимальную дозу облучения определяли после установления фототипа кожи пациента. При Ι типе кожи начальная доза УФБ (311 нм) составляла 0,2 Дж/см2, при ΙΙ-ΙV — 0,3 Дж/см2, увеличение дозы проводилось на 0,1 Дж/см2 через процедуру при Ι типе кожи и на 0,1 Дж/см2 на каждую последующую процедуру при других фототипах. Процедуры назначали 5 раз в неделю, на курс — 25–30.

Всем больным проводились клинические методы обследования, соответствующие стандартам при данной патологии и включающие осмотр с оценкой дерматологического статуса c использованием общепринятого индекса PASI (Psoriatic area and severity index), BSA (Body Surface Area), а также осуществлялось изучение качества жизни больных с использованием дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Это объективные показатели, которые не только отражают тяжесть процесса, но и являются высоковалидными инструментами оценки эффективности проводимого лечения.

Анализ и обработка статистических данных проводились с помощью непараметрического метода Фридмана. Статистический анализ данных осуществлялся с помощью программ SPSS v.21 и Prism 6 Graphpad. Метод Фридмана применялся в связи с небольшим количеством испытуемых, а также поскольку нельзя было подтвердить допущение о нормальности распределения. Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты. У всех пациентов на 44–56-й неделе приема устекинумаба отмечался эффект «ускользания»: индекс PASI увеличился в среднем на 25% в сравнении с показателем на 12-й неделе, в связи с чем пациентам в комплекс лечения была включена ультрафиолетовая терапия УФВ 311 нм. После применения комбинированного метода наблюдалась выраженная положительная динамика в отношении всех клинических симптомов псориаза: снижение индекса PASI составило в среднем 65% в сравнении с показателями на 44–56-й неделе (рис. 1).

■ до лечения                                 ■ 12 неделя приема устекинумаба

□ 44-56 неделя примема устекинумаба          168 неделя (устекинумаб +УФВ ЗИнм)

□ 80 неделя (устекинумаб+УФВ ЗПна)

Рис. 1. Динамика снижения индекса PASI (баллы) у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, получающих устекинумаб и УФВ 311 нм фототерапию (+ по оси ординат медианы значений индекса при р<0,002, сравнение с показателями на 44–56-й неделе).

■ до лечения                                 ■ 12 неделя приема устекинумаба

□ 44-56 неделя примема устекинумаба          168 неделя (устекинумаб +УФВ ЗПнм)

□ 80 неделя (устекинумаб+УФВ ЗПна)

Рис. 2. Динамика снижения индекса BSA у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, получающих устекинумаб и УФВ 311 нм фототерапию ( + по оси ординат медианы значений индекса при р<0,001, сравнение с показателями на 44–56-й неделе).

■ до лечения                                    □ 12 неделя приема устекинумаба

□ 44-56 неделя примема устекинумаба             □ 68 неделя (устекинумаб +УФВ ЗПнм)

□ 80 неделя (устекинумаб+УФВ ЗПна)

Рис. 3. Динамика индекса ДИКЖ (баллы) у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, получающих устекинумаб и УФВ 311 нм фототерапию (+ по оси ординат медианы значений индекса при р<0,001, сравнение с показателями на 44–56-й неделе).

Эти данные подтверждались динамикой индекса площади поражения BSA, который редуцировал в среднем на 60% в сравнении с показателем на 4456-й неделе и сохранялся ниже 10% на протяжении всего периода наблюдений (рис. 2).

Наблюдения после применения УФВ 311 нм фототерапии показали стойкий клинический эффект в сроки до 80 недель от начала использования устеки-нумаба, что позволило не сокращать межинъекционный период введения устекинумаба.

Данные о динамике объективных симптомов заболевания (индексы дерматологического статуса) подтверждались данными индекса качества жизни. Положительная динамика индекса ДИКЖ составила в среднем 65% после включения в терапевтический комплекс ультрафиолетовой терапии (рис. 3).

Обсуждение. Получены очень хорошие, обнадеживающие результаты применения УФВ 311 нм терапии у пациентов, получающих препарат биологической терапии (устекинумаб) с развившимся «эффектом ускользания». При анализе непосредственных результатов эффективность комбинированного метода подтверждалась динамикой индекса PASI — 65% и индекса площади поражения BSA, который редуцировал в среднем на 60% в сравнении с показателями на 44–56-й неделе. Стабилизация кожного процесса и положительная динамика в значительной степени способствовали улучшению качества жизни данной категории пациентов.

Отдаленные наблюдения на протяжении 80 недель показали, что применение узкополосной средневолновой фототерапии позволяет достигнуть стойкого клинического эффекта и не рассматривать вопрос о сокращении межинъекционного периода введения устекинумаба или переходе на другой препарат биологической терапии.

Выводы: