Комбинированный способ дифференциальной диагностики кистозных неоплазий поджелудочной железы

Частота обнаружения кист поджелудочной железы в последнее время резко возросла в результате широкого внедрения в практику новых методов диагностики с высокой разрешающей способностью, вследствие чего отмечается рост числа пациентов с небольшими бессимптомными кистами, дальнейшая тактика в отношении которых зачастую становится весьма сложной клинической проблемой [1]. Кистозные неоплазии поджелудочной железы (КНПЖ) составляют приблизительно 10–15 % всех кистозных панкреатических образований и приблизительно 1 % от всех новообразований поджелудочной железы [2]. Наиболее частыми формами КНПЖ являются: серозные цистаденомы (SCA), внутрипротоковые папиллярно-муцинозные неоплазии (IPMN) и муцинозные цистаденомы (MCA) [3], встречаются также смешанные кистозные образования [4]. IPMN и MCA являются потенциально злокачественными новообразованиями. Они могут приводить к развитию протоковой аденокарциномы или цистаденокарциномы поджелудочной железы.

Напротив, SCA почти всегда являются доброкачественными образованиями, однако в литературе описаны случаи их малигнизации [5].

На современном этапе развития клинической медицины дифференциальная диагностика доброкачественного или злокачественного характера КНПЖ остается серьезной проблемой. Зачастую только хирургическое лечение является методом окончательной диагностики при подозрении на злокачественные КНПЖ [6]. Важно учитывать, что операции на поджелудочной железе являются технически сложными и сопряжены с высокой частотой тяжелых послеоперационных осложнений [7]. Риск чрезмерно агрессивного хирургического лечения (ненужные резекции поджелудочной железы) должен быть тщательно сбалансирован с риском занижения показаний к оперативному лечению (наблюдение пациентов с резектабельны-ми злокачественными или потенциально злокачественными образованиями) [5]. Дифференцировка злокачественных и доброкачественных кистозных новообразований поджелудочной железы до операции играет важную роль в определении лечебной тактики и выбора объема операции [8]. Большинство авторов рекомендуют использование комбинированных диагностических алгоритмов [6].

К сожалению, на основании существующих клинических рекомендаций диагностика и выбор метода лечения КНПЖ остаются сложной задачей [9]. Предоперационная диагностика КНПЖ в значительной степени зависит от рентгенологических и клинических особенностей, которые зачастую обладают низкой чувствительностью, особенно в случае бессимптомных образований [10]. По данным литературы, даже в крупных специализированных медицинских центрах до одной пятой КНПЖ, диагностируемых как злокачественные на дооперационном этапе, при окончательном морфологическом исследовании оказываются доброкачественными [11]. Гипердиагностика часто приводит к ненужным операциям и как следствие серьезным осложнениям [5].

В настоящее время для дифференциальной диагностики КНПЖ используются разнообразные диагностические методы визуализации, такие как компьютерная и магнитно-резонансная томография с контрастным усилением (КТ и МРТ), контраст-усиленная ультразвуковая диагностика (КУЗИ) и эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) с тонкоигольной биопсией и аспирацией кистозного содержимого для дальнейшего цитологического исследования [10]. По данным литературы, КТ, МРТ и КУЗИ имеют практически одинаковую диагностическую точность в характеристике кистозных образований поджелудочной железы [12]. Размер, плотность, расположение образования, характеристики стенок кисты, наличие перегородок, узелков и кальцификатов были предложены как потенциальные критерии наличия злокачественного образования [13]. Однако идеальной диагностической методики пока не существует [12].

Определение уровня опухолевых маркеров в крови, таких как СА 19-9 и раково-эмбриональный антиген (РЭА), как было показано на результатах многочисленных исследований, обладают относительно невысокой чувствительностью и специфичностью для дифференциальной диагностики злокачественных КНПЖ (47 %, 88 % и 41 %, 75 % соответственно) [14].

Нейтрофильно-лейкоцитарный индекс (НЛИ) – простой и удобный показатель системного воспалительного ответа. По данным ряда исследований, повышенный показатель НЛИ был определен как независимый прогностический фактор, связанный с плохим прогнозом у пациентов с некоторыми видами злокачественных опухолей [15]. Исследования показали, что повышенный НЛИ коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком поджелудочной железы, перенесших радикальное или паллиативное хирургическое лечение [16]. Однако отношения между НЛИ и злокачественными КНПЖ изучены недостаточно.

Цель исследования – разработка комбинированного метода дифференциальной диагностики кистозных неоплазий поджелудочной железы, а также изучение роли нейтрофильнолейкоцитарного индекса как диагностического критерия их злокачественности.

Материал и методы

Произведён ретроспективный анализ лечения 82 пациентов с кистозными неоплазиями поджелудочной железы, проходивших обследование и лечение в ОГАУЗ «Медицинский центр им. Г.К. Жерлова» (г. Северск, Томская обл.) и ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер» в период с 2008 по 2018 г., в том числе 30 (36,6 %) мужчин и 52 (63,4 %) женщины, в возрасте от 21 до 79 лет (средний возраст – 56,5 года). Все пациенты, включённые в исследование, были прооперированы с последующим морфологическим исследованием удаленных препаратов.

По гистологической структуре у 14 (17,2 %) пациентов обнаружена внутрипротоковая папиллярно-муцинозная неоплазия (IPMN), у 34 (41,4 %) – серозная цистаденома (SCA), у 34 (41,4 %) – муцинозная цистаденома (MCA). У 62 (75,6 %) больных по результатам гистологии диагностирован доброкачественный процесс, в 20 (24,4 %) случаях обнаружены злокачественные образования на фоне КНПЖ (пациенты с IPMN и MCA).

В 34 (41,5 %) случаях заболевание протекало бессимптомно, тогда как у 48 (58,5 %) пациентов отмечено наличие одного или нескольких симптомов, включающих боль (дискомфорт) в животе, рвоту, желтуху, потерю массы тела. Средний диаметр КНПЖ составлял 4,75 ± 2,55 см (диапазон от 1,2 до 16 см). В 42 (51,2 %) случаях кисты располагались в головке или перешейке поджелудочной железы, в оставшихся 40 (48,8 %) случаях – в теле и хвосте.

Ни у одного пациента, включенного в исследование, не было признаков респираторных или других инфекционно-воспалительных заболеваний. Всем пациентам проводили рутинное обследование крови (общеклинические, биохимические анализы). НЛИ рассчитывали по стандартной методике путем деления абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное количество лейкоцитов. Средний показатель НЛИ у пациентов с КНПЖ – 2,10 ± 1,34 (диапазон от 0,37 до 5,02).

Анализ крови на опухолевые маркеры CA19–9 и раково-эмбриональный антиген (РЭА) проводили на амбулаторном этапе у всех пациентов за неделю до операции. Отклонение от нормальных показателей CA19–9, РЭА в сыворотке крови наблюдали в 23,2 и 12,2 % соответственно.

Всем пациентам на предоперационном этапе проводили КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Оценивали размеры кист, локализацию, структуру и толщину стенки кисты, наличие внутрикистозных пристеночных образований (накапливающих и не накапливающих контраст). Наличие внутри кисты пристеночных контрастных образований по данным КТ с контрастированием обнаружили у 33 (40,2 %) пациентов.

Для статистического анализа фактического материала использовали пакет обработки данных Statistica 10.0 (StatSoft.Inc.). Результаты представлены в виде M±m, где M – среднее значение, m – стандартное отклонение. Для оценки значимости различий средних величин использовался t-критерий Стьюдента. Межгрупповое сравнение категориальных данных осуществляли с помощью критерия Пирсона (χ2). Статистически значимым различием считали уровень p<0,05. Оптимальное пороговое значения НЛИ в дифференциальной диагностике злокачественных КНПЖ и диагностическую эффективность данного показателя оценивали с помощью рабочей характеристической кривой (ROC-анализ), а также определением площади под кривой (AUROC).

Результаты

Исходя из данных гистологического исследования, все пациенты были разделены на две группы: пациенты с доброкачественными и злокачествен- ными образованиями (табл. 1). Пол пациентов и расположение опухоли не могут считаться предиктором злокачественности у пациентов с КНПЖ (р=0,153 и р=0,054 соответственно), однако старшая возрастная категория (>56 лет) коррелирует с наличием злокачественного образования (р=0,002) Наличие различных симптомов заболевания чаще встречалось в группе пациентов со злокачественными образованиями (15/20; 75 %, р=0,086), так же как и повышение уровня СА 19–9 в сыворотке крови (р<0,001). Наличие внутри кисты пристеночных контрастных образований по данным КТ с контрастированием ожидаемо имело высокую корреляцию со злокачественными КНПЖ (р<0,001).

Для того чтобы определить, коррелировал ли показатель НЛИ до операции с наличием у пациента злокачественной КНПЖ, произведено сравнение данного показателя в группах доброкачественных и злокачественных образований. НЛИ у пациентов с доброкачественными КНПЖ был значительно ниже – 1,87 ± 0,84, чем у пациентов со злокачественными образованиями, – 2,81 ± 2,14 (р=0,009).

Оптимальное пороговое значение НЛИ в дифференциальной диагностике злокачественных КНПЖ оценивали путём анализа характеристической кривой (ROC анализ) (рис. 1). Площадь фигуры под кривой составила 0,671. Оптимальной таблица 1

Характеристические данные пациентов, включенных в исследование

Показатель	Доброкачественные образования (n=62)	Злокачественные образования (n=20)	χ2	р
Возраст, лет	56,0 ± 11,2	60,4 ± 9,9		0,7
Пол
Муж Жен	20 42	10 10	2,052	0,153
Локализация кист в поджелудочной железе
Головка/перешеек Тело/хвост	28 34	14 6	3,734	0,054
Симптомы
Нет	29	5
Есть	33	15	2,954	0,086
Диаметр кист, мм
<30	27	7
≥30	35	13	0,455	0,500
РЭА, нг/мл
≤5 >5	57 5	16 4	2,205	0,138
Са 19–9, Ед/мл
≤39 >39	56 6	7 13	25,998	0,001*
Внутрикистозные пристеночные контрастные образования
Нет Есть	44 18	5 15	13,287	0,001*
НЛИ (среднее)	1,87 ± 0,84	2,81 ± 2,14
≤ 1,876 > 1,876	41 21	5 15	10,387	0,001*

Примечание: * – различия статистически значимы.

Рис. 1. ROC кривая: диагностическая ценность НЛИ в дифференциальной диагностике злокачественных КНПЖ. AUC – площадь фигуры под кривой, COV – оптимальная точка отсечения

точкой отсечения являлось значение НЛИ=1,876. В соответствии с полученными данными пациенты были разделены на две группы: со значением НЛИ ≤1,876 и >1,876.

Для оценки информативности НЛИ в дифференциальной диагностике злокачественных КНПЖ, а также для выявления дополнительных независимых предикторов злокачественных образований проведен логистический регрессионный анализ с клиническими параметрами, включая НЛИ. Анализ отношения шансов (odds ratio) показал, что, наряду с уровнем НЛИ >1,876, повышенный уровень CA19–9 (>39 Ед/мл), а также наличие внутри кисты пристеночных контрастных образований по данным КТ с контрастированием являются статистически значимыми независимыми предикторами злокачественных КНПЖ (табл. 2).

Основываясь на вышеперечисленных данных, нами разработан способ дифференциальной диагностики кистозных неоплазий поджелудочной железы. Способ заключается в оценке у пациентов с кистозным образованием поджелудочной железы трех показателей: 1) уровня углеводного антигена СА 19–9 в крови, 2) наличия внутри кисты пристеночных контрастных образований по данным компьютерной томографии с контрастированием, 3) измерения НЛИ. При сочетании повышения уровня СА 19–9 более 39 Ед/мл, показателя НЛИ более 1,876 и наличия контраст- таблица 2

анализ отношения шансов в дифференциации злокачественных кНПЖ
Факторы	Отношение шансов	95 % ДИ	Р
Возраст (>56 лет)	1,893	0,897–3,993	0,094
Пол (мужской/женский)	0,476	0,171–1,328	0,156
Локализация опухоли	0.353	0,120–1,038	0,0586
Диаметр кисты >30 мм	1,432	0,503–4,082	0,5
Наличие симптомов	2,636	0,853–8,148	0,0922
РЭА >5 нг/мл	2,85	0,684–11,873	0,1503
CA19–9 >39 Ед/мл	17,333	4,984–60,273	0,0001*
Внутрикистозные пристеночные	7,333	2,319–23,186	0,0007*
контрастные образования
НЛИ >1,876	5,857	1,872–18,326	0,002*

Примечание: * – различия статистически значимы.

таблица 3

Сравнение точности НЛИ, уровня Са 19–9, наличия внутри кисты пристеночных контрастных образований по данным кт и разработанного комбинированного способа в дифференциальной диагностике злокачественных кНПЖ

Показатель НЛИ >1,876 CA19–9 >39 Ед/мл Внутрикистозные пристеночные контрастные образования Комбинированный способ Чувствительность 42,9 % 68,3 % 56,2 % 71,4 % Специфичность 86,9 % 81,3 % 89,7 % 95,6 % Прогностичность положительного результата 66,7 % 63,3 % 75,5 % 90,9 % Прогностичность отрицательного результата 71,4 % 90,2 % 71,1 % 84,6 % Общая точность 70,3 % 82,5 % 72,1 % 86,5 % ных внутрикистозных пристеночных образований кистозное образование расценивается как злокачественное.

Произведено сравнение точности дифференциальной диагностики каждого отдельного критерия, а также разработанного комбинированного диагностического способа. Определены показатели чувствительности, специфичности, прогностич-ности положительного результата, прогностично-сти отрицательного результата и общей точности вышеперечисленных методик в дифференциальной диагностике кистозных образований поджелудочной железы (табл. 3). Полученные результаты показывают достаточно высокую информативность разработанного комбинированного способа в дифференциальной диагностике злокачественных КНПЖ, а также его превосходство над отдельными диагностическими критериями злокачественных КНПЖ. На основании комбинированного способа дифференциальной диагностики в настоящее время нами разработан алгоритм диагностики и лечения пациентов с кистозными неоплазиями поджелудочной железы (рис. 2).

Обсуждение

Частота выявления КНПЖ в последнее время возросла, что, вероятнее всего, связано с широким внедрением и повышением доступности КТ и МРТ. Некоторые из кистозных образований поджелудочной железы обладают потенциалом злокачественности или уже являются злокачественными новообразованиями [3]. Оперативное лечение способно полностью излечить пациента, устранить симптомы заболевания, а также риски малигнизации потенциально злокачественных образований. Однако некоторые КНПЖ являются доброкачественными или медленно растущими, и их потенциал малигнизации является крайне низким. Недавно опубликованные исследования показали, что только 20 % резецированных бессимптомных КНПЖ являются злокачественными [17].

Серозные цистаденомы нередко расположены в теле или хвосте поджелудочной железы и чаще всего встречаются у женщин среднего возраста. Напротив, IPMN чаще встречаются в головке поджелудочной железы у пожилых мужчин, а муцинозные цистаденомы встречаются преимущественно у пожилых женщин [8]. Согласно результатам нашего исследования, пол пациента не может считаться предиктором злокачественности КНПЖ. Пациенты с доброкачественными MCA имеют средний возраст 50 лет, тогда как у пациентов с муцинозной цистаденокарциномой средний возраст составляет 56 лет [3]. В ряде исследований сообщалось, что пациенты со злокачественными КНПЖ были значимо старше пациентов с доброкачественными КНПЖ [10]. Этот факт также подтверждается результатами нашего исследования.

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения пациентов с кистозными неоплазиями поджелудочной железы

Некоторые авторы рассматривают бессимптомные КНПЖ размером более 3 см в качестве показания к оперативному лечению [8]. С другой стороны, во многих публикациях сообщалось, что размер кисты мало коррелирует со злокачественной природой образования [17]. Sarr et al. не обнаружили различий в среднем размере доброкачественных муцинозных цистаденом и муцинозных цистаде-нокарцином [18]. Lee et al. обнаружили, что 19 % (31/166) КНПЖ менее 3 см оказались злокачественными [19]. В нашем исследовании размер кистозного образования, а также расположение опухоли не были определены как прогностические факторы для злокачественных КНПЖ.

По данным литературы, КТ позволяет правильно дифференцировать только 25–60 % КНПЖ [21]. Присутствие солидного компонента внутри кисты при визуализации является важным предиктором злокачественности, что подтверждается результатами данного исследования.

В клинической практике уровень CA19–9 и РЭА в сыворотке крови являются важными онкомаркерами для пациентов со злокачественными образованиями поджелудочной железы. Уровень СА19–9 в сыворотке повышен более чем у 75 % пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Было также установлено, что повышенный уровень CA19–9 специфически коррелирует со злокачественными КНПЖ. Однако, несмотря на то, что специфичность сывороточного CA19–9 высока, чувствительность данного показателя очень низкая [14].

Некоторые исследователи предположили, что ЭУС с тонкоигольной аспирацией и анализом жидкости, полученной из кисты, обещает выявление злокачественных образований с высокой точностью [2]. Однако ЭУС не всегда доступна, методика является инвазивной и зачастую требует общего обезболивания, а цитологическое исследование полученной жидкости обладает низкой чувствительностью [21].

Опубликованы исследования, показывающие диагностическую роль НЛИ при различных типах рака [16]. Считается, что, несмотря на свою неспецифичность, увеличение НЛИ может свидетельствовать о повышенной воспалительной активации в злокачественных КНПЖ. Наше исследование показало, что НЛИ достоверно выше у пациентов со злокачественными КНПЖ, чем у пациентов с доброкачественными образованиями. Также было обнаружено, что значение НЛИ >1,876 является независимым предиктором для дифференциальной диагностики злокачественных КНПЖ. Таким образом, вышеизложенные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень НЛИ является вспомогательным предиктором в дифференциации злокачественных КНПЖ.