Комплексное лечение больных местнораспространенным раком молочной железы с проведением нейтронной терапии на послеоперационный рубец

Рак молочной железы (РМЖ) составляет 20,5 % в структуре онкологической заболеваемости женского населения России, занимая первое место. Удельный вес больных I–II стадий среди всех впервые выявленных случаев рака молочной железы равняется 60,3 %, III стадии – 26,1 %, IV стадии – 12,4 % [4]. В нашей стране частота местнораспространенного рака молочной железы (МР РМЖ) неуклонно снижается, однако ее уровень остается достаточно высоким, составляя 20–25 % [3].

Под МР РМЖ понимается распространение опухоли на кожу молочной железы, подлежащую грудную стенку, с метастазами в ипсилатеральные надключичные и аксиллярные лимфатические узлы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам, а также большая опухоль в маленькой молочной железе. По последней классификации TNM к местнораспространенному раку молочной железы относят РМЖ IIIa стадии, IIIb стадии, IIIc стадии и частично IIb стадии [12, 13]. Отечные формы РМЖ составляют около 15 % в структуре данного заболевания и отличаются частым (до 30–40 % случаев) и массивным локорегионарным рецидивированием, которое обычно реализуется в ближайшие месяцы после радикальной мастэктомии. При первичном отечно-инфильтративном РМЖ пятилетняя выживаемость составляет около 45 %, число местных рецидивов достигает 80 % [5, 8]. Помимо этого, на частоту локорегионар-ных рецидивов влияют: мультицентричный или мультифокальный рост опухоли, высокая степень злокачественности, ангиолимфатическая инвазия и другие неблагоприятные факторы прогноза [2, 6, 12]. Средний срок появления рецидива при T3 составляет 19,5 ± 3,4 мес, при T4 – 16,9 ± 2,2 мес [5]. По нашим данным, средний срок появления местного рецидива у больных РМЖ T2–4N0–2M0 составил 28,8 ± 4,8 мес, в том числе при T3–4 – 17,9 ± 3,5 мес. Необходимо заметить, что у этих больных проводилось комбинированное лечение, включающее химиотерапию и радикальную мастэктомию, без облучения зоны послеоперационного рубца [1].

Современные схемы комбинированной химиотерапии позволяют добиться выраженного клинического эффекта у 50–60 % больных диссеминированным РМЖ при средней продолжительности ремиссии 6–14 мес и медиане продолжительности жизни с момента лечения до 2 лет и более [13]. Однако химиотерапия практически не оказывает влияния на возникновение местных рецидивов РМЖ в области послеоперационного рубца.

Послеоперационная лучевая терапия в комплексном лечении МР РМЖ снижает риск возникновения локорегионарных рецидивов с 38 до 5 % [6, 11, 15]. Немаловажный фактор, определяющий частоту рецидивов РМЖ при этом методе лечения, – применяемый вид ионизирующего излучения. Дополнительное облучение области послеоперационного рубца проводится в основном на бетатронах или линейных ускорителях, генерирующих пучок быстрых электронов и тормозного излучения [14]. Нейтронная терапия, как плотноионизирующее излучение, более эффективна в сравнении с редко-ионизирующим излучением, так как способствует гибели радиорезистентных опухолевых клеток в области ложа удаленной опухоли, в кровеносных, лимфатических сосудах, периневральных пространствах и тканевых щелях. В ФГБУ «НИИ онкологии СО РАМН» накоплен значительный опыт по применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ в лечении больных с МР РМЖ (в предоперационном режиме) и местными рецидивами опухоли. В результате предоперационной нейтронной терапии МР РМЖ в суммарной очаговой дозе 38–40 Гр по изоэффекту была снижена частота местных рецидивов до 2 %. Кроме того, получены удовлетворительные результаты в условиях применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных резистентными формами местнораспространенных рецидивов РМЖ после ранее проведенного комбинированного лечения с предоперационной фотонной терапией крупными фракциями первичного РМЖ [7, 9].

Цель исследования – оценить эффективность комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы T_2–4N_0–3M_0–1 с неблагоприятными клинико-морфологическими факторами прогноза в условиях применения нейтронной терапии на область послеоперационного рубца и мягких тканей передней грудной стенки.

Материал и методы

В исследование включено 39 больных РМЖ T2–4N0–3M0–1, в период с 2007 по 2011 г. получивших комплексное лечение с использованием нео- и адъювантной химиотерапии, радикальной или условно-радикальной мастэктомии, нейтронной терапии на область послеоперационного рубца и дистанционной лучевой терапии на зоны регионарного лимфоттока.

До начала лечения у всех больных имелся высокий риск развития рецидива опухоли: локоре-гионарная распространенность, отечные формы, мультицентричный рост, ангиолимфатическая инвазия, прорастание в дерму. У 6 (15 %) больных РМЖ стадия заболевания определялись как T2N1M0, но имелись прогностически неблагоприятные факторы: большая опухоль в маленькой молочной железе, отечная форма опухоли, мультицентричный рост. У других 6 пациенток до начала комплексного лечения имелись отдаленные метастазы в кости, легкие (табл. 1).

Всем больным МР РМЖ была выполнена мастэктомия по Мадден (n=34), санационная мастэктомия (n=5). Химиотерапия в нео- и адъювантном режиме (6–8 курсов) проводилась по схеме CAF/ FAC у 23 (59 %) пациенток. В 16 (41 %) случаях применялись иные схемы химиотерапии: адриамицин 50 мг/м2 + таксотер 75 мг/м2, адриамицин 50 мг/м2 + паклитаксел 175 мг/м2, цисплатин мг/м2 + навельбин 20–25 мг/м2 в 1-й, 8-й дни; цисплатин мг/м2 + гемзар 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни. Антиэстрогенная терапия проводилась с использованием тамоксифена либо ингибиторами ароматазы по показаниям.

Таблица 1

Характеристика больных местнораспространенным РМЖ

Факторы прогноза	Кол-во больных
Локорегионарная распространенность первичной опухоли: p T2–4N0–3M0	33 (85 %)
Метастатический РМЖ: p T3–4N0–3M1	6 (15 %)
Отечные формы РМЖ	21 (54 %)
Мультицентричный рост, инвазия лимфатических сосудов, прорастание в дерму	27 (69 %)
Рецепторно-отрицательные опухоли (РЭ -, РП-)	14 (36 %)

После радикальной или санационной мастэктомии больным РМЖ на послеоперационный рубец

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РМЖ ...

Таблица 2

Зависимость фотонэквивалентной дозы в легком (с учетом его гетерогенности) от разовой очаговой дозы и количества сеансов облучения у больных РМЖ при нейтронной терапии на область передней грудной стенки

РОД (80 % изодоза, глубина 2–2,5 см) Поглощенная доза быстрых нейтронов в легочной ткани за один сеанс облучения (70 % изодоза, глубина 4 см) Кол-во сеансов нейтронной терапии Суммарная ФЭД в легочной ткани на глубине 4 см 1,6 Гр 1,4 Гр 3 16,5 изоГр 4 22 изоГр 1,76 Гр 1,54 Гр 3 20 изоГр 4 27 изоГр назначали 3–4 сеанса нейтронной терапии. Лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ проводили на циклотроне У-120 на базе НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете. Использовались 2 формирующих устройства размерами 8×6 см2 и 10×10 см2 (площадь облучения быстрыми нейтронами – 96–200 см2). Размеры полей облучения соответствовали длине послеоперационного рубца (от 10 см до 20 см) с включением окружающих тканей на расстоянии 5 см в разные стороны от рубца. Пучок быстрых нейтронов направлялся перпендикулярно к грудной стенке, РИП – 110 см. Расчет очаговой дозы проводился по 80 % изодозе (h = 2,0–2,5 см). Разовая очаговая доза составляла 1,4–1,76 Гр, (ОБЭ – 2,99–2,85), на кожу – 1,75–2,2 Гр. Суммарная очаговая доза составила 16,7–29,9 изоГр, на кожу – 25,6–41 изоГр. При РОД 1,6–1,76 Гр входная разовая доза быстрых нейтронов в легком на глубине 4 см от поверхности передней грудной стенки (начало легочной ткани у больных РМЖ после радикальной мастэктомии по данным КТ грудной клетки) составила 1,4–1,54 Гр. Был произведен расчет суммарной дозы быстрых нейтронов в фотонэквивалентную дозу (ФЭД) в легочной ткани (с учетом ее гетерогенности) на заданной глубине (табл. 2), с увеличением РОД быстрых нейтронов и количества сеансов нейтронной терапии увеличивается ФЭД на легкое. Суммарная ФЭД в легком (на глубине 4 см) составила 16,5–27 Гр, что находится в пределах толерантной дозы (30–40 Гр) для одного легкого. Далее с учетом высокого риска развития регионарного рецидива у 37 (95 %) больных РМЖ проводилась послеоперационная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на зоны регионарного лимфоттока в СОД 44–46 Гр.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью компьютерной программы Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

Общая переносимость нейтронной терапии на область послеоперационного рубца у всех 39 больных РМЖ T2–4N0–3M0–1 с неблагоприятными факторами прогноза была вполне удовлетворительной. Лучевые реакции кожи были умеренными, не требовали дополнительного лечения. Лишь в 2 (5 %) случаях отмечался влажный эпидермит, что потребовало назначения магнитолазерной терапии по разработанной нами методике [10]. Лучевые пневмофиброзы были диагностированы спустя 4–6 мес после нейтронной терапии у 4 (10 %) больных. Риск развития пневмофиброзов был связан с наличием сопутствующей легочной патологии, условиями проведения нейтронной терапии, когда пучок быстрых нейтронов направлен строго перпендикулярно к грудной стенке, а также с площадью применяемых полей облучения. У 2 пациенток из этой подгруппы имелась исходная сопутствующая легочная патология в виде наличия диффузного пневмофиброза, у других 2 больных площадь облучения быстрыми нейтронами составила 200 см2. Коррекция лучевых повреждений легочной ткани проводилась антибактериальными, гормональными препаратами с положительным эффектом.

Безрецидивная выживаемость больных МР РМЖ за 4-летний период наблюдения составила 92,7 ± 4,9 %. В 2 (5 %) случаях зафиксировано развитие местного рецидива в области послеоперационного рубца спустя 1 год после нейтронной терапии. Проведенный анализ показал, что у одной из двух пациенток была использована неболь- шая разовая очаговая доза (РОД) 1,4 Гр, 3 сеанса нейтронной терапии, СОД составила 16,7 изоГр. Далее, с учетом отсутствия фиброза тканей при предыдущем облучении, пациентке на возникший местный рецидив РМЖ была проведена повторная нейтронная терапия, но уже меньшими по размерам полями облучения в СОД 29 изоГр. Острая лучевая реакция отсутствовала. У другой больной изначально имелась вторичная отечно-инфильтративная форма РМЖ, рецидив возник также через год и носил местно-распространенный характер.

Отдаленные метастазы РМЖ до начала нейтронной терапии были диагностированы у 6 (15 %) пациенток, через 2 года после комплексного лечения перед они возникли еще у 8 (20,5 %) больных. Таким образом, 4-летняя безметастатическая выживаемость составила 54,0 ± 9,5 %, что связано с изначально обширным местным распространением РМЖ и наличием диссеминированных форм заболевания. В итоге уровень 4-летней общей выживаемости равнялся 86,2 ± 6,8 %.

Таким образом, первый опыт применения нейтронной терапии на область послеоперационного рубца в комплексном лечении больных РМЖ с высоким риском местного рецидива показал вполне удовлетворительную переносимость данного вида лечения. Проведенная системная химиотерапия в количестве 6–8 курсов сыграла большую роль в продлении жизни больным РМЖ T2–4N0–3M0–1. Показатели четырехлетней безрецидивной выживаемости больных РМЖ, получавших нейтронную терапию на область послеоперационного рубца, достигли 92,7 ± 4,9 %.