Комплексное лечение опухолей орофарингеальной зоны

Проблема лечения рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки все еще далека от своего разрешения. Анатомические и функциональные особенности строения челюстно-лицевой области, склонность злокачественных новообразований этой локализации к быстрому, инфильтративному росту, раннее метастазирование в лимфатические узлы шеи обуславливают тяжелое течение заболевания и создают значительные трудности в лечении [1, 5]. Основным, наиболее доступным и одним из самых распространенных методов лечения рака органов головы и шеи в настоящее время является лучевой [11]. Вместе с тем сравнительно низкие показатели местного эффекта лечения и выраженные лучевые реакции в ходе проведения лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования диктуют необходимость поиска новых подходов к этому методу лечения [3, 4, 7, 10]. В последнее время были теоретически обоснованы и клинически испытаны методики лучевой терапии с различными вариантами дробления дозы во времени при облучении быстрорастущих новообразований. Анализ большого числа рандомизированных исследований, сравнивших возможности лучевой терапии в режиме стандартного и гиперфракционирования, убедительно демонстрирует преимущество нетрадиционного фракционирования дозы. При адекватно подобранном варианте дробления дозы удается добиться существенного повышения эффективности облучения без усиления лучевых реакций нормальных тканей и повышения СОД [3, 7].

При сравнительной оценке различных способов лучевой терапии злокачественных новообразований особое значение приобретает метод контактной лучевой терапии, позволяющий создавать оптимальные дозы излучения в очаге опухоли, достаточные для ее разрушения, без усиления лучевых реакций окружающих нормальных тканей [2]. Среди многообразия применяе- Семин Д . Ю .* – врач , к . м . н .; Медведев В . С . – зав . отделением , д . м . н .; Мардынский Ю . С . – зав . отделом , д . м . н ., чл .- корр . РАМН ; Гулидов И . А . – зав . отделением , д . м . н ., профессор ; Исаев П . А . – вед . научн . сотр ., к . м . н .; Раджапова М . У . – вед . научн . сотр ., к . м . н .; Дербугов Д . Н . – врач ; Полькин В . В . – аспирант . ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России .

мых в настоящее время радионуклидов и способов брахитерапии заслуживает внимания методика внутритканевой нейтронной терапии источниками калифорния-252 (252Cf), которая позволяет обеспечить лучшие функциональные и косметические исходы при лечении больных с опухолями орофарингеальной области [2, 9]. Вместе с тем, остаются недостаточно изученными вопросы применения нейтронной терапии с различными радиомодифицирующими средствами, и практически не исследованы возможности нейтронной терапии в комбинации с химиопрепаратами. В течение последних десятилетий в процессе разработки новых методик комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи велся поиск наиболее активных противоопухолевых препаратов (в т.ч. цисплатина и 5-фторурацила), и в настоящий момент это одно из наиболее часто используемых сочетаний химиопрепаратов в комплексной терапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки [6, 8, 12]. В многочисленных исследованиях последних десяти лет показана наибольшая эффективность совместного применения химио- и радиотерапии, что приводит к увеличению 5-летней выживаемости примерно на 8 %.

Материалы и методы

В клинике МРНЦ в период с 1999 по 2008 гг. 237 больным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки в возрасте от 17 до 81 года (мужчины – 175, женщины – 62) проведено химиолучевое лечение. У 213 (89,9 %) больных опухоли были первичными и у 24 (10,1 %) – рецидивными. По морфологической структуре у 182 (76,8 %) больных наблюдалась картина плоскоклеточного рака с ороговением, у 49 (20,7 %) – плоскоклеточного неороговевающего и у 6 (2,5 %) – низкодифференцированные формы плоскоклеточного рака. Локализованные формы опухоли, соответствующие I и II стадиям, наблюдались у 79 (33,3 %) больных, местно-распространенные, соответствующие III и IV стадиям, – у 134 (56,5 %). Метастазы рака в регионарных лимфатических узлах шеи были выявлены у 91 (38,4 %) больного. В соответствии с проведенными методами лечения все больные были разделены на три клинические группы (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных по группам в зависимости от метода лечения и распространенности опухолевого процесса

Группа больных	Метод лечения	Общее число больных	Стадия первичного опухолевого процесса				Рецидивные
			I II II 1		III II	IV
I	252Cf+ПХТ	26	8	11	3	1	3
II	252Cf+ЛТ+ПХТ	34	1	21	4	8	-
III	ДЛТ+ПХТ	177	1	37	27	91	21
Всего		237	10	69	34	100	24

252Cf – внутритканевая нейтронная терапия штырьковыми источниками 252Cf; ДЛТ – дистанционная лучевая терапия; ПХТ – одновременная полихимиотерапия препаратами цисплатин и 5-фторурацил.

Внутритканевую нейтронную терапию проводили с использованием штырьковых препаратов из калифорния-252 с активной длиной 20 мм, при этом применяли стандартные фиксирующие устройства и приспособления, с помощью которых в опухоль внедряли и фиксировали иг-лы-интрастаты с последующим введением радиоактивных источников. Очаговые дозы при проведении внутритканевой терапии в самостоятельном варианте составили 8 Гр (при мощности дозы от 7,3 до 23,8 сГр/ч). Продолжительность внутритканевой терапии в зависимости от величины и мощности дозы варьировала от 14 до 74 часов.

Дистанционную лучевую терапию в самостоятельном варианте проводили в случае недоступности для размещения источников нейтронного излучения во всем объёме опухоли. Облучение осуществлялось на гамма-терапевтическах установках: «АГАТ Р», «РОКУС-АМ». Для проведения дистанционной лучевой терапии в самостоятельном варианте на область первичной опухоли была применена методика дневного дробления дозы на две фракции (1,0+1,5 Гр) с интервалом между фракциями 4 часа. Дистанционное облучение лимфатических узлов шеи проводили в режиме традиционного фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю. При самостоятельном варианте суммарная очаговая доза дистанционной лучевой терапии на первичный очаг составила преимущественно 60 Гр (в границах 60 – 66 Гр), а на лимфатические узлы – 44 Гр.

При сочетанном варианте облучения на первом этапе проводили внутритканевую терапию, а на втором этапе – через 7 суток после нейтронного облучения – дистанционную гамматерапию на первичный очаг и зоны регионарного лимфатического оттока в режиме стандартного фракционирования. Суммарная очаговая доза нейтронов варьировала от 3,5 до 5,0 Гр, а суммарная очаговая доза дистанционной лучевой терапии составила 38-44 Гр на первичный очаг и 40-46 Гр на зоны регионарного лимфатического оттока.

В схеме полихимиотерапии применялись два препарата – цисплатин и 5-фторурацил. В первый день лечения, до начала лучевой терапии, на фоне гипергидратации в/в вводили цисплатин из расчета 100 мг/м2 площади поверхности тела. Затем больному начинали в/в введение 5-фторурацила в дозе 3000 мг непрерывно в течение 72 часов при помощи инфузионного шприцевого насоса. В случае проведения внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте единственный цикл полихимиотерапии начинали в первый день лечения. При сочетанном облучении первый цикл химиотерапии начинали одновременно с внутритканевой терапией, так же, как описано выше. Второй цикл химиотерапии повторяли на 22-й день лечения одновременно с этапом дистанционной лучевой терапии. В случае проведения только дистанционной гамма-терапии, непосредственно перед первым сеансом облучения вводили цисплатин, а затем одновременно с непрерывным введением 5-фторурацила, начинали лучевую терапию. Цикл химиотерапии повторяли на 22-й день лечения. Пациентам с неполной регрессией регионарных метастазов выполнено плановое иссечение лимфоузлов через 4-6 недель после завершения химиолучевой терапии. В случае выявления остаточной опухоли либо локального рецидива больным выполнялось хирургическое вмешательство, объем которого определялся распространенностью новообразования.

Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости применялся ак-туриальный метод построения таблиц дожития. Для сравнения таблиц выживаемости использовали тесты Wilcoxon и Mantel-Cox. Достоверность выявленных различий рассчитывали по критерию Стьюдента. Достоверными считали различия с вероятностью не менее 95 %, p<0,05.

Результаты

В процессе лечения у больных всех исследуемых групп выявлялись нарушения состава периферической крови. Средние показатели количества лейкоцитов, эритроцитов и концентрации гемоглобина у всех больных до начала лечения составляли 7,3 ± 2,5х10 9 /л, 4,5 ± 0,5 х 10¹²/л и 140,0 ± 14,3 г/л, соответственно. Непосредственно после завершения химиолучевой терапии отмечено незначительное снижение этих показателей до величин - 4,8 ± 2,3 х 10 9 /л, 4,0 ± 0,5 х 10¹²/л и 124,3 ± 14,6 г/л, соответственно. Основным проявлением токсичности были тошнота и рвота различной степени выраженности, которые отмечались у 102 (68 %) больных. Поздние лучевые осложнения в виде остеомиелита нижней челюсти отмечены у 4 (2,7 %) больных после экстракции зуба.

Средняя продолжительность динамического наблюдения за больными в изучаемых группах составила 36,5 месяца в диапазоне от одного года до девяти лет.

В группе I полной регрессии опухоли удалось достичь у 100 % больных. В течение первых двух лет наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло трое больных. В одном наблюдении рецидив первичной опухоли сопровождался метастатическим поражением легких.

В группе II у 30 (88,2 %) из 34 больных была достигнута полная, у трех (8,8 %) – частичная регрессия опухоли, и у одного – стабилизация первичной опухоли. В течение первых трех лет наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло шесть больных. Причем, в двух наблюдениях рецидив первичной опухоли сопровождался рецидивом метастазов в лимфатические узлы шеи. Причиной смерти двух больных послужили рецидивы регионарных метастазов при клинически полном излечении первичной опухоли. Таким образом, в исследуемой группе больных прослеживается отчетливая связь между наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленными результатами лечения.

В группе III полная регрессия опухоли достигнута у 134 (75,7 %) и частичная – у 41 (23,2 %) из 177 больных. У двух (1,1 %) пациентов получен эффект в виде стабилизации опухоли. Общий ответ на лечение в этой группе больных составил 98,9 %. В процессе динамического наблюдения рецидивы опухоли выявлены у 36 (20,3 %) больных, а рецидив метастазов в лимфатические узлы шеи – у 20 (11,3 %), причем в 13 наблюдениях рецидив опухоли сопровождался регионарным рецидивом и в двух – отдаленным метастазированием в легкие и кости. У 22 больных рецидивы были выявлены в течение первого, у 13 – в течение второго и у одного – в течение третьего года наблюдения.

При анализе как непосредственных, так и отдаленных результатов целесообразно рассмотреть результаты лечения всей совокупности больных. Это объясняется, прежде всего, тем, что во всех группах использовалась методика одновременной полихимиотерапии. Кроме того, подобный анализ позволяет оценить эффективность использования химиопрепаратов в сочетании с лучевым воздействием вне зависимости от его варианта. Полная регрессия опухоли после окончания лечения достигнута у 190 (80,2 %), частичная – у 44 (18,6 %) и стабилизация – у 3 (1,3 %) больных. Общий ответ на лечение составил, таким образом, 98,8 %. Ни у одного больного на фоне проводимого лечения не зарегистрировано прогрессирования первичной опухоли.

У наблюдаемых нами больных метастазы рака в лимфатические узлы шеи были выявлены в 92 (38,8 %) случаях. После завершения химиолучевой терапии полной регрессии метастазов в лимфатические узлы шеи удалось добиться у 50 % пациентов. Анализ клинического материала позволяет констатировать, что наличие метастазов в лимфатические узлы шеи влияет на непосредственные результаты лечения, снижая его эффективность. Так, выживаемость больных с метастазами в лимфатические узлы шеи составила 53,8 ± 5,4 %, в то же время в группе больных без метастазов выживаемость составила 71,3 ± 4,0 %, p<0,05. При неполной регрессии регионарных метастазов выполнялось плановое иссечение лимфоузлов через 4-6 недель после завершения химиолучевой терапии у 36 пациентов. Методики операций существенно не отличались от общепринятых.

В различные сроки наблюдения рецидив первичной опухоли отмечен у 43 (18,1 %) больных, а рецидив метастазов в лимфатических узлах шеи – у 24 (10,1 %) больных. Причем, в пятнадцати наблюдениях рецидив в области первичной опухоли сопровождался рецидивом в зоне регионарного метастазирования. В процессе динамического наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерло 77 (32,5 %) больных. Пятилетняя общая выживаемость независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 64,5 ± 3,3 %. Статистически значимых отличий в показателях выживаемости в зависимости от локализации опухоли не получено (таблица 2), т.е. в результате применения одновременной химиолучевой терапии отмечено сглаживание описанных в литературе зависимостей показателей выживаемости от локализации опухоли.

Выживаемость в зависимости от локализации опухоли

Таблица 2

Локализация опухоли	Число больных	Общая пятилетняя выживаемость (%)
Язык	50	63,8 ± 5,6
Дно полости рта	41	59,4 ± 6,6
Ротоглотка	45	73,7 ± 5,7
Щека	7	12,5 ± 11,7
Нижняя губа	16	75,0 ± 10,8

Общая пятилетняя выживаемость тех больных, у которых в результате химиолучевой терапии достигнута полная регрессия опухоли, была почти в два раза выше выживаемости больных с частичной регрессией – 74,7 ± 3,3 % и 22,8 ± 7,1 %, соответственно, p<0,05.

Таблица 3 Выживаемость в зависимости от стадии опухолевого процесса

Стадия опухолевого процесса	Число больных	Пятилетняя выживаемость (%)
I	10	90,0 ± 9,5
II	69	85,3 ± 4,5
III	34	69,2 ± 8,1
IV	100	50,2 ± 5,3
Рецидивные	24	35,0 ± 10,5

Сравнительная оценка общей пятилетней выживаемости в зависимости от стадии опухолевого процесса выявила тенденцию к снижению показателей выживаемости при стадии опухолевого процесса, соответствующего символу IV, и рецидивных новообразованиях (таблица 3).

Заключение

Использование методики одновременной полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5-фторурацил, внутритканевой нейтронной терапии и дистанционной лучевой терапии представляется перспективным и позволяет проводить эффективное лечение больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Общая пятилетняя выживаемость независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 64,5 ± 3,3 %. Наличие метастазов в лимфатические узлы шеи и степень регрессии опухоли в процессе лечения являются основными факторами, оказывающими негативное влияние на отдаленные результаты лечения.

Таким образом, сопоставление и анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, токсических проявлений и осложнений показали, что внутритканевая нейтронная терапия источниками 252Cf, дистанционная лучевая терапия и одновременная полихимиотерапия при лечении больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки демонстрируют достаточно высокую эффективность при низкой токсичности и хорошей переносимости. Кроме того, одновременная химиолучевая терапия по своей эффективности не уступает результатам других исследователей, использующих хирургический, комбинированный и другие методы терапии, не вызывая при этом функциональных и косметических нарушений, что позволяет считать ее рациональным методом лечения довольно тяжелой по течению и прогнозу группы больных.