Комплексный анализ токсичности при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка

Улучшение отдаленных результатов лечения большинство авторов связывает с развитием комплексной терапии, включающей наряду с хирургическим лечением химиотерапию, лучевую терапию, а также их комбинации [4, 5]. Однако до настоящего времени не определен оптимальный состав адъювантной терапии, а также временные интервалы ее проведения. Потенциально предоперационная терапия имеет существенные преимущества: максимально раннее начало системного лечения; локо-регионарное воздействие на первичный процесс и регионарные метастазы, позволяющее добиться регрессии опухоли вплоть до ее эрадикации; снижение биологического потенциала диссеминированных раковых клеток. По данным ряда зарубежных авторов, применение предоперационной химиолучевой терапии позволяет увеличить частоту радикальных (R0) операций, а также приводит к достижению полного и выраженного терапевтического патоморфоза у 30–40 % больных [6–9]. В МРНЦ разработана и внедрена оригинальная методика неоадъювантной химиолучевой терапии (НХЛТ) [10]. С учетом того, что в последующем больному выполняется радикальная операция, важнейшее значение приобретает безопасность неоадъювантной терапии.

Целью исследования явился анализ частоты развития и степени тяжести токсических реакций со стороны периферической крови, печени, поджелудочной железы.

Материал и методы

В таблице суммированы данные о степени токсичности при проведении НХЛТ у больных

Таблица

Частота токсических проявлений во время неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Критерии токсичности	Степень токсичности
	Всего	I степень	II степень	III степень	IV степень
Анемия	5 (11 %)	4 (9 %)	1 (2 %)	-	-
Тромбоцитопения	22 (48 %)	21 (46 %)	-	1 (2 %)	-
Нейтропения	18 (40 %)	10 (22 %)	8 (18 %)	-	-
Лейкопения	17 (37 %)	10 (22 %)	7 (15 %)	-	-
Гиперамилаземия	3 (7 %)	3 (7 %)	-	-	-
Билирубин общий	10 (22 %)	9 (20 %)	1 (2 %)	-	-
ЩФ	13 (29 %)	13 (29 %)	-	-	-
АСТ	17 (38 %)	17 (38 %)	-	-	-
АЛТ	12 (27 %)	12 (27 %)	-	-	-

Рис. 1. Динамика уровня гемоглобина при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Рис. 2. Динамика уровня тромбоцитов при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Рис. 3. Динамика уровня лейкоцитов при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

--ВЕРХНЯЯ ГРАНИЦА НОРМЫ --НИЖНЯЯ ГРАНИЦА НОРМЫ

Рис. 4. Динамика уровня нейтрофилов при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Динамика гематологических и биохимических показателей при проведении неоадъювантной хи-миолучевой терапии и после ее завершения представлена на рис. 1–9. Перед НХЛТ у 14 пациентов наблюдалась анемия I–II ст., которая сохранялась в течение всего курса лечения у 10 больных, при

Рис. 5. Динамика уровня амилазы при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Рис. 6. Динамика показателей общего билирубина при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Рис. 7. Динамика показателей щелочной фосфатазы при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

Рис. 8. Динамика показателей АСТ при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения

этом в 4 случаях показатели достигли нормальных значений. Среди больных с нормальным исходным показателем гемоглобина анемия I и II ст. развилась у 2 больных. Перед операцией анемия I ст. имела место в 4 случаях. Тромбоцитопения перед началом НХЛТ была выявлена у 1 больного, она сохранялась в течение всего курса лечения. У 7 больных тромбоцитопения I ст. наблюдалась на 2-й нед лечения, у 11 – на 3-й нед. Перед операцией тромбоцитопения I ст. сохранялась в 11 случаях. Лейкопения (ЛП) I ст. перед началом НХЛТ наблю- далась в одном случае. На 2-й нед ЛП I ст. выявлена у 3 больных, II ст. – у 2 пациентов. На 3-й нед лечения ЛП I ст. наблюдалась в 9 случаях, II ст. – в 2 случаях. К 4-й нед ЛП I и II ст. сохранялась только у 2 пациентов. Лейкопения I–II ст. перед хирургическим лечением имела место в 6 случаях, III и IV ст. токсичности не наблюдались. Показатели нейтрофилов перед началом НХЛТ у всех больных были в пределах нормальных значений. В течение курса лечения нейтропения I и II ст. наблюдалась в 4 случаях. Перед хирургическим лечением

--ВЕРХНЯЯ ГРАНИЦА НОРМЫ --НИЖНЯЯ ГРАНИЦА НОРМЫ

Рис. 9. Динамика показателей АЛТ при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии и после ее завершения нейтропения I–II ст. наблюдалась у 16 больных. Таким образом, изменения периферической крови наиболее часто выражались в снижении уровня тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов (37–48 %). Существенно реже наблюдалась анемия (11 %).

Перед началом НХЛТ уровень амилазы был в пределах нормальных значений у всех больных. В процессе лечения повышение уровня амилазы крови имело место у 3 больных, во всех случаях – I степени. К моменту выполнения операции повышение уровня амилазы крови не наблюдалось ни у одного пациента. Полученные данные свидетельствуют о высокой радио- и химиорезистентности поджелудочной железы. До начала лечения повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) наблюдался у 2 больных, он сохранялся в течение всего курса лечения. Повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 4 больных и сохранялось в течение всего курса лечения у 2 больных, у других 2 больных к моменту операции данный показатель нормализовался. Повышенный уровень АСТ I ст. наблюдался у одного пациента, что сохранилось вплоть до операции. Повышение уровня АЛТ I ст. перед НХЛТ наблюдалось у 1 пациента, а после начала лечения этот показатель у больного пришел в норму. В процессе лечения к концу 1-й нед уровень щелочной фосфатазы был в пределах нормы у всех больных; повышение уровня общего билирубина I ст. выявлено у 1 пациента. Повышение уровня АСТ I степени зарегистрировано у 1 пациента, а повышение АЛТ не наблюдалось. К концу 2-й нед НХЛТ не отмечалось новых случаев повышения печеночных показателей. В конце

3-й нед курса предоперационного лечения новых случаев повышения ЩФ не было, повышенный уровень общего билирубина I ст. имел место у одного пациента. Повышение уровня АСТ I ст. зарегистрировано у 2 больных, АЛТ I ст. – у 1 больного. Непосредственно перед операцией повышение уровня щелочной фосфатазы I ст. было выявлено у 13 пациентов; общего билирубина I ст. – у 6, II ст. – у 1 пациента. Перед операцией повышение уровня АСТ I ст. выявлено у 13 пациентов, АЛТ I ст. – у 10 пациентов.

В целом лучевая терапия была завершена в запланированном объеме у 44 (98 %) больных и только в одном случае была прервана на дозе 37,5 Гр. Химиотерапия была завершена в запланированном объеме у 41 (91 %) больного. Введение оксалиплатина было проведено у всех 100 % больных; прием капецитабина в 4 случаях был прерван в течение последней недели курса в связи с развитием токсических явлений.

Полученные нами результаты хорошо коррелируют с данными ряда зарубежных авторов, показавших в клинических исследований в рамках I–II фаз, что неоадъювантная химиолучевая терапия удовлетворительно переносится больными и может быть успешно завершена в 90 % и более случаев [9, 14–16].

Заключение

Данная работа проводилась в рамках выполнения тем государственного задания МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России за 2015 – 2016 гг. и первую половину 2017 г., промежуточные итоги выполнения которых нашли отражение в обобщающей публикации [17].