Комплексы функционального антагониста ангиотензина II -ангиотензина(1-7) с различными белками: особенности влияния на питьевое поведение и гемодинамику у крыс

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одной из основных регуляторных систем организма, играющих важную роль в поддержании водносолевого баланса, кардиоваскулярных функций, модуляции гуморального и клеточного иммунитета и др. [3, 4].

Известно, что основной эффекторный пептид РАС - октапептид ангиотензин II (А-II) образуется в организме из белка-предшественника ангиотензиногена (Анг) при его энзиматическом процессинге. А-II затем метаболизируется ферментами (аминопептидазы А и N, карбоксипептидаза P, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) с образованием целого ряда конечных пептидных фрагментов (А-III, A-IV и др.). Среди указанных фрагментов особое внимание привлекает продукт альтернативного процессинга A-II – А-(1-7), который рассматривают в качестве функционального антагониста А-II [3-5]. Установлено, что А-(1-7) может образовываться из А-I и/или А-II с участием изоформы АПФ – АПФ-2 и имеет свои специфические рецепторы – Mas-рецепторы. Одновременно показано и его сродство к АТ1 и АТ2 рецепторам А-II [3-5]. Функциональный антагонизм А-(1-7) и А-II, по мнению многих авторов, открывает возможные перспективы его использования в лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся гиперактивацией РАС (гипертоническая болезнь, атеросклероз, нефропатии, диабет и др.) [3-5].

Ранее нами, при разработке концепции о самостоятельной роли белково-пептидных комплексов (БПК) во внутри- и межсистемных механизмах интеграции физиологических функций, были выявлены различия в спектрах активности свободных и связанных с белками ангиотензинов, которая в значительной степени модулируется функционально различными белками, входящими в их состав [1, 2]. Так, БПК основного эффекторного пептида РАС А-II с транспортным белком (бычий сывороточный альбумин - БСА) вызывает у крыс жажду и полноценную реализацию в последующем инструментальных питьевых навыков. В свою очередь, БПК A-II с нейроспецифическим белком S100b оказывает преимущественное влияние не на питьевое поведение, а на показатели гемодинамики (систолическое артериальное давление – САД и ЧСС) [1].

Был проведен сравнительный анализ участия свободной и связанной с функционально различными белками (транспортный белок – БСА и Ca+2-связывающий нейроспецифический белок S100b) форм А-(1-7) в формировании и реализации сложного приобретенного питьевого поведения у крыс и регуляции показатели гемодинамики.

Было обнаружено, что в отличие от свободного и связанного с БСА А-II, в/б введение А-(1-7) и его комплексов с БСА с S100b не сопровождалось инициацией потребления воды у воднонасыщенных животных, а у воднодепривированных крыс свободный и связанный с БСА А-(1-7) активировали потребление воды. Показано, что свободный А-(1-7) и связанный как с БСА, так и с S100b, подавляют реализацию приобретенного питьевого поведенческого акта и не влияют на формирование нового питьевого навыка.

При анализе гемодинамических эффектов свободного А-(1-7) и его комплексов с белками было выявлено, что введение свободного и связанного с БСА А-(1-7) не вызывало существенных изменений САД и ЧСС, а А-(1-7) в комплексе с S100b оказывал выраженное гипертензивное действие (как по амплитуде, так и длительности эффекта).

Таким образом, в отличие от A-II, свободный и связанный с функционально различными белками (транспортным - БСА и нейроспецифическим -

S100b) A-(1-7) не активирует осуществления животными приобретенных форм питьевого поведения, то есть проявляет функциональный антагонизм с A-II на поведенческом уровне. На уровне регуляции гемодинамики связывание A-(1-7) с БСА обеспечивает стабилизацию его свойств как функционального антагониста A-II, а связывание A-(1-7) с S100b, напротив, способствует приобретению им свойств агониста A-II.

Полученные данные согласуются с ранее высказанным предположением, что комплексы ангиотензинов с функционально различными белками обеспечивают дивергенцию путей сигнальной трансдукции, вызывая адекватные клеточные ответы с участием РАС в границах целого организма [1, 2]. По-видимому, модуляция активности ангиотензинов различными белками (транспортным - БСА и нейротрофическим S100b) способствует процессам кооперативного участия или антагонистического действия компонентов РАС в ходе реализации центрально-периферической интеграции функций. При этом одному из этих компонентов – A-(1-7), вероятно, принадлежит резервная роль в адаптационно-компенсаторных процессах для поддержания гемодинамики и регуляции поведения на оптимальном уровне в экстремальных условиях.