Консенсусный прогноз in silico канцерогенной опасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов

При сахарном диабете из-за хронической гипергликемии происходит значительное усиление неферментативного гликирования белков. Образующиеся конечные продукты гликирования взаимодействуют затем со своими специфическими рецепторами (RAGE), что приводит к осложнениям сахарного диабета и развитию болезни Альцгеймера [4, 9, 10].

Таким образом, ингибиторы RAGE могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для лечения указанных патологий.

С другой стороны, лекарственные соединения не должны обладать сколько-нибудь выраженными побочными эффектами, в частности, они не должны быть канцерогенами.

Поэтому предварительная оценка in silico канцерогенной опасности потенциально активных RAGE-ингибиторов является одной из актуальных задач при поиске новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Консенсусный прогноз in silico канцерогенной опасности новых высоко активных мульти-таргетных RAGE-ингибиторов, найденных в результате виртуального скринига 87 химических соединений десяти различных химических классов.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Предварительно на основе методологии искусственных нейронных сетей были построены модели зависимости уровня RAGE-ингибирующей активности от полученных с помощью докинга показателей аффинности соединений к белкам-мишеням сигнального пути RAGE–NF-kB [7]. С помощью этих нейросетевых моделей среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов был выполнен виртуальный скрининг структур с ожидаемой выраженной RAGE-ингибирующей активностью. По результатам поиска in silico выявлено 26 потенциально активных по прогнозу

RAGE-ингибиторов, среди которых десять соединений обладают высокой активностью [2]. Ранее расчетными методами было также установлено, что все эти десять соединений относятся к 4-му классу токсичности и являются малотоксичными [1].

Прогноз in silico для этих десяти перспективных веществ вероятности отсутствия канцерогенной активности p был выполнен с помощью трех компьютерных систем с использованием включенных в эти системы баз данных по структуре и канцерогенным свойствам известных химических соединений:

• 1)    оригинальной системы IT Microcosm 7.3 [8], БД 492 соединения, сформирована по данным Международного агентства по исследованию рака IARC [6];

• 2)    on-line ресурса admetSAR, БД 293 соединения [3];

• 3)    on-line ресурса ProTox, БД 1546 соединений [8].

Итоговая консенсусная оценка вероятности отсутствия канцерогенной активности для каждого соединения рассчитывалась как среднее арифметическое трех прогнозных значений p, полученных с помощью вышеуказанных компьютерных систем.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯИ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате виртуального скрининга с помощью нейросетевой модели [7] среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов было найдено 26 потенциально активных RAGE-ингибиторов, из которых десять соединений по прогнозу обладают высокой активностью [2]. По данным консенсусного прогноза, эти десять соединений являются малотоксичными [1].

Структуры указанных десяти веществ приведены на рисунке.

Результаты консенсусного прогноза с помощью систем IT Microcosm, admetSAR и Pro-Tox вероятности отсутствия канцерогенной активности p у соединений (I-X) приведены в таблице.

IX

Рис. Структуры высокоактивных RAGE-ингибиторов

Консенсусный прогноз вероятности отсутствия канцерогенной активности у высокоактивных RAGE-ингибиторов

Вещество	IT Microcosm	admetSAR	ProTox	Консенсус
I	0,818	0,870	0,57	0,753
II	0,909	0,867	0,63	0,802
III	0,864	0,886	0,63	0,793
IV	0,841	0,886	0,63	0,786
V	0,841	0,847	0,59	0,759
VI	0,841	0,847	0,59	0,759
VII	0,818	0,867	0,68	0,788
VIII	0,818	0,781	0,29	0,630
IX	0,636	0,923	0,57	0,710
X	0,841	0,681	0,37	0,631

Из данных таблицы видно, что все десять веществ не будут проявлять канцерогенную активность, т. к. консенсусная вероятность ее отсутствия во всех случаях p > 0,5.

Таким образом, консенсусная оценка канцерогенной опасности найденных в результате виртуального скрининга высоко активных муль-титаргетных RAGE-ингибиторов показала, что все они не являются канцерогенами и могут быть рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• 1.    С помощью трех различных компьютерных систем выполнен консенсусный прогноз канцерогенной опасности найденных в результате виртуального скрининга десяти высокоактивных мультитаргетных RAGE-ингибиторов.

• 2.    Показано, что все десять соединений не являются канцерогенами.

• 3.    Исследованные in silico малотоксичные и не канцерогенные высокоактивные RAGE-ингибиторы рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения с целью создания принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

• *    Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00499).