KRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапии

Генетическая природа рака является обоснованием необходимости геномного профилирования опухоли с последующим отбором пациентов для индивидуального противоопухолевого лечения, оптимального как по эффективности, так и по переносимости для каждого пациента с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Более глубокое понимание биологии заболевания и идентификация терапевтически нацеленных изменений онкогенных факторов значительно улучшили результаты лечения метастатического рака легкого в последнее десятилетие. Рак легкого все больше представляется не отдельным заболеванием, а группой гетерогенных опухолей, различных по своему генетическому составу. Существует расширяющийся список одобренных таргетных методов лечения, недавно дополненный новыми данными об эффективности ингибиторов мутации онкогенного драйвера KRAS при НМРЛ.

Цель исследования – обновление текущих знаний об аденокарциноме легкого с мутацией KRAS с рассмотрением новых возможностей персонализированного лечения KRAS-мутированного НМРЛ.

Данная мутация идентифицирована десятилетия назад, но попытки разработки таргетной терапии ранее не имели успеха. Мы также обсуждаем важность диагностического молекулярного тестирования, учитывая постепенное внедрение секвенирования следующего поколения (NGS) и секвенирования РНК в обычную клиническую практику. В работе представлен обзор литературы с включением результатов собственных исследований.

Рекомендации по молекулярному тестированию НМРЛ

Лечение пациентов с метастатическим НМРЛ в последние годы существенно изменилось благодаря внедрению новых таргетных препаратов и иммунотерапии, а также лучшей интеграции доступных методов лечения. Новые подходы к терапии привели к увеличению объективных ответов, общей выживаемости и улучшению качества жизни пациентов, что сделало НМРЛ лидером в отношении недавнего улучшения ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с другими распространенными видами опухолей [1]. При этом прогресс в молекулярно-ориентированном лечении относится преимущественно к аденокарциноме легкого. Основу выбора оптимальной терапии для каждого пациента составляют точный гистологический диагноз опухоли и ее молекулярно-генетическая характеристика. Молекулярное профилирование при постановке диагноза имеет первостепенное значение и стало обязательным компонентом ведения пациентов с НМРЛ.

В соответствии с международными руководящими принципами, основанными на фактических данных, все пациенты с аденокарциномой легкого должны пройти тестирование на генетические отклонения, которые указывают на пригодность для лечения таргетными препаратами, независимо от клинических параметров, таких как пол, этническая принадлежность или статус курения [2]. Согласно рекомендациям NCCN (версия 3.2024), молекулярное тестирование показано при местнораспространенной или метастатической аденокарциноме, при крупноклеточном раке и неустановленном гистологическом варианте (НМРЛ БДУ) [3].

В Российской Федерации обязательный объем тестирования включает определение мутаций в гене EGFR (18–21-й экзоны), BRAF V600E, транслокации генов ALK, ROS1 и экспрессию PD-L1 [4]. Возможный объем тестирования включает следующие биомаркеры: KRAS, NTRK1/2/3, MET eх14, ERBB2 и RET. Тестирование опухолевого материала на EGFR, ALK и PD-L1 также рекомендуется пациентам с резектабельным ранним НМРЛ.

Одна из основных проблем, связанных с молекулярно-генетическим анализом при НМРЛ, состоит в малом объеме доступного опухолевого материала, получаемого, как правило, минимально инвазивными методами. Нехватка количества опухолевого материала более характерна для тестирования при раке легкого, чем для многих других типов рака [1]. Это ограничивает потенциал для полного молекулярного анализа. При невозможности молекулярно-генетического исследования по тканевому образцу из-за его низкого качества или количества по возможности следует провести повторную биопсию. В соответствии с Клиническими рекомендациями NCCN (версия 1.2024) [5], исследование плазмы крови может предоставить альтернативный образец для оценки ДНК из свободно циркулирующих опухолевых клеток. Если стратегии повторного тестирования не осуществимы или молекулярный статус неизвестен, лечение пациентов проводят, как при отсутствии мутаций-драйверов в опухоли.

Стратегии молекулярного тестирования

Современные методы тестирования НМРЛ на наличие прогностических молекулярных маркеров требуют анализа различных биологических молекул (ДНК, РНК, белков) и, следовательно, привлечения различных аналитических платформ (ПЦР, секвенирование ДНК, иммуногистохимия, FISH). Методики скрининга постоянно совершенствуются, и в настоящее время не существует единых стандартов их выполнения. При этом решение о тестировании на генетические мутации должно приниматься индивидуально с учетом времени его выполнения, доступной стоимости, относительной токсичности альтернативных вариантов терапии у конкретного пациента, а также доступности и качества клинической лаборатории, которая будет проводить тест.

Секвенирование следующего поколения NGS (Next Generation Sequencing) обеспечивает широкий панельный подход и уже используется для диагностики НМРЛ во многих клиниках. Мультиплексные панели могут охватывать одновременно несколько генов и различные мутации в этих генах, предоставляя информацию, превосходящую по объему и точности текущие стандартные методы молекулярного тестирования. При этом важно понимать, что не все типы молекулярных изменений обнаруживаются всеми панелями NGS, и знать, какие типы изменений идентифицируются с помощью каких анализов. Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения NGS-анализов на основе РНК для улучшения выявления слияния генов (транслокаций ALK, ROS1, NTRK). Этот подход, называемый РНК-секвенированием (RNA-seq), рассматривают у пациентов, когда не обнаружены онкогены-драйверы во время широкого панельного тестирования, и особенно у никогда не куривших.

Иммуногистохимический метод (ИГХ) позволяет проводить тестирование на уровне экс- прессии белка; в настоящее время данный метод требуется для анализа транслокаций ALK и ROS1 (из-за большого количества ложноположительных тестов ROS1 требует подтверждения методом FISH или NGS), а также оценки уровня экспрессии PD-L1, который не может быть выполнен с помощью NGS. При этом определение PD-L1 проводится как для неплоскоклеточного, так и плоскоклеточного НМРЛ с использованием только гистологического материала.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) может быть использован для целенаправленного выявления специфических мутаций, например мутаций в генах EGFR, BRAF и KRAS. Выявление же перестроек и слияния генов с помощью ПЦР является проблематичным: пропускаются редкие типы слияний. Для определения количества копий и амплификации генов, а также перестроек генов ценен метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), который является классическим методом выявления мутации ALK.

При необходимости оценки расширяющегося списка отдельных терапевтически значимых биомаркеров все более распространенной проблемой становится истощение тканей в небольших био-птатах при НМРЛ [6]. Оптимальный подход к молекулярному тестированию при неплоскоклеточном НМРЛ остается предметом дискуссий, при этом последовательное, малопанельное или более крупнопанельное NGS-тестирование остаются потенциальными методами выбора.

Метод NGS требует применения дорогого высокотехнологичного оборудования и сложных вычислительных систем и пока недоступен для всех онкологических центров. Кроме того, выполнение NGS может потребовать больше времени, чем обычные тесты, поскольку обрабатывается значительный объем данных и проводится, как правило, в централизованных лабораториях, что требует накопления ряда образцов для одного запуска секвенатора [1].

Драйверные мутации при НМРЛ в подавляющем большинстве случаев являются взаимоисключающими, и возможно начинать тестирование с наиболее часто встречающейся мутации EGFR, используя относительно простой и недорогой ПЦР-метод, и далее искать другие молекулярные мишени у пациентов с отрицательным результатом теста [3, 5, 7]. Последовательное тестирование остается экономически эффективным, ряд исследований подтверждает преимущества и экономическую эффективность NGS по сравнению с анализами, нацеленными на один ген [6].

К числу биомаркеров, используемых в настоящее время в клинической практике в качестве мишеней для таргетной терапии, относится и мутация гена KRAS (ген саркомы крысы Кирсте-на). KRAS-ассоциированный НМРЛ встречается примерно у трети пациентов с аденокарциномой легкого, составляющей самую большую подгруппу НМРЛ. При этом мутации KRAS являются наиболее частым онкогенным фактором при НМРЛ и ключевым онкогенным фактором при солидных опухолях в целом.

Наибольшая частота мутаций KRAS наблюдается при трех видах рака: раке поджелудочной железы (88 %), колоректальном раке (45–50 %) и раке легкого (31–35 %) [1, 2]. Онкоген KRAS представляет собой связанный с клеточной мембраной G-белок из семейства GTPases (гуанозинтрифосфатаз), участвующих в передаче внутриклеточного сигнала посредством переключения из активного состояния в неактивное за счет связывания с GTP [6, 7]. В GDP-связывающей форме (KRAS-GDP) белок не активен, в то время как активная форма белка представлена GTP-связывающей формой (KRAS-GTP) [5]. В ответ на включение внеклеточными стимулами, такими как факторы роста, комплекс KRAS-GTP запускает контролируемую активацию трех внутриклеточных путей пролиферации и роста. К ним относится путь MAPK – важнейший сигнальный путь для образования и поддержания опухоли, в котором участвуют белки RAF/MEK/ERK, – он контролирует пролиферацию клеток посредством регуляции клеточного цикла, путь PI3K/AKT/mTOR – способствует выживанию клеток, а также путь RalGDS-RalA/B, который регулирует миграцию, выживание и дифференцировку [7–9]. Активирующие мутации KRAS вызывают общую дестабилизацию в гене, предотвращая его инактивацию и удерживая в постоянно активном GDP-связанном состоянии, что приводит к нерегулируемой передаче сигналов и онкогенезу [10–12].

Мутации KRAS гетерогенны и могут приводить к нуклеотидным заменам в кодонах 12, 13 или 61 [13]. При этом трансверсия с заменой аминокислоты глицина на цистеин в кодоне 12, приводящая к мутации KRAS G12C, является наиболее распространенной при аденокарциноме легкого и встречается у 13–14 % пациентов [14]. Как показано, эта мутация связана с воздействием канцерогенных полициклических ароматических углеводородов, обнаруженных в сигаретном дыме, и обычно выявляется у пациентов с длительным курением в анамнезе [2, 14], в отличие от мутаций EGFR, BRAF, ROS1 и ALK, которые свойственны некурящим. При этом мутации KRAS чаще встречаются в западных популяциях, по сравнению с азиатскими (26 vs 11 %) [15].

На протяжении почти четырех десятилетий KRAS считался неуловимой, «не поддающейся лечению» мишенью [16, 17]. Разработка специфических ингибиторов против мутировавшего KRAS была затруднена, в том числе из-за сложности его биохимии и высокого сродства молекулы GTP к KRAS, что не позволяло синтетическим соединениям эффективно конкурировать с GTP за связывание. Научные разработки последних лет в области молекулярного моделирования улучшили понимание структуры молекулы мутантного белка KRAS G12C и способствовали открытию прямых ингибиторов KRAS нового поколения.

Клиническое значениемутации KRAS G12C

Долгое время специфическое связывание мутантного белка KRAS G12C считали «неизлечимым». Но недавняя серия клинических исследований препаратов, которые напрямую ингибируют онкогенный RAS, продемонстрировала многообещающие результаты. Первыми ингибиторами KRASG12C, продемонстрировавшими эффективность в клинических условиях, стали соторасиб и адаграсиб.

Соторасиб

В 2021 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ускорило одобрение Соторасиба как первого препарата, блокирующего KRAS G12C, для лечения взрослых пациентов с НМРЛ. Одобрение основано на клиническом исследовании II фазы, в котором приняли участие 124 пациента с НМРЛ с мутациями KRAS G12C, которые ранее получали другое лечение (химиотерапию или иммунотерапию) [18–22].

В 2023 г. в JCO опубликованы 2-летние результаты исследования CodeBreak100 (ClinicalTrials. gov идентификатор: NCT03600883) по изучению эффективности и безопасности Соторасиба [23]. В это многоцентровое одногрупповое открытое исследование фазы I/II были включены 174 пациента с KRAS G12C-мутацией, местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после прогрессирования на предшествующей терапии. Пациенты (n=174) получали Соторасиб в дозе 960 мг 1 раз в день с первичными конечными точками для фазы I безопасности и переносимости и для фазы II частоты объективного ответа (ЧОО).

По результатам фазы II исследования CodeBreaK100 частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C на монотерапии Соторасибом составила 37 %, медиана продолжительности ответа (ПО) – 11,1 мес, медиана ВБП – 6,8 мес, медиана ОВ – 12,5 мес. При этом препарат характеризовался контролируемым профилем безопасности [24].

По результатам объединенного анализа данных, полученных в ходе 2-летнего последующего наблюдения фаз I/II исследования CodeBreaK100 (наиболее масштабного исследования, которое, насколько нам известно, имеет самый длительный период последующего наблюдения среди всех исследований по изучению ингибиторов KRAS G12C), было установлено, что соторасиб характеризуется долгосрочной эффективностью и хорошей переносимостью. Соторасиб проде- монстрировал ЧОО 41 %, медиану длительности ответа (МДО) – 12,3 мес, выживаемость без прогрессирования (ВБП) – 6,3 мес, общую выживаемость (ОВ) – 12,5 мес и двухлетнюю общую выживаемость – 33 %. Долгосрочная клиническая польза (ВБП ≥12 мес) наблюдалась у 40 (23 %) пациентов с любыми уровнями экспрессии PD-L1, у части пациентов с соматическими мутациями STK11 и/или KEAP1, что было связано с более низкими исходными уровнями циркулирующей опухолевой ДНК. Соторасиб хорошо переносился, с небольшим количеством поздних проявлений токсичности, связанных с лечением, ни одно из которых не привело к прекращению лечения. Эти результаты демонстрируют долгосрочную пользу Соторасиба, в том числе в подгруппах с плохим прогнозом. Полученные данные подтверждены результатами дополнительных исследований по изучению терапевтической эффективности препарата в более ранних линиях терапии [24].

Адаграсиб

Адаграсиб является вторым пероральным селективным ингибитором KRAS G12C и имеет общий с Соторасибом механизм действия. Ковалентно и необратимо связываясь с уникальным остатком цистеина в кодоне 12, он также блокирует KRAS G12C в неактивном, GDP-связанном состоянии [25]. При этом Адаграсиб имеет несколько ключевых отличительных фармакокинетических свойств, включая длительный период полувыведения, – 23 ч (у Соторасиба – примерно 5,5 ч), и прогнозируемое обширное распространение в тканях, включая проникновение в центральную нервную систему (ЦНС) [26].

Адаграсиб продемонстрировал клиническую эффективность и имел приемлемый профиль нежелательных явлений в фазе I–Ib исследования KRYSTAL-1 фазы 1/2 [27] и также получил ускоренное одобрение FDA в декабре 2022 г. в качестве последующей терапии ранее леченных пациентов с прогрессирующим НМРЛ и мутацией KRAS G12C.

В исследовании KRYSTAL-1 фазы 2 Адаграсиб (600 мг перорально 2 раза в день) оценен у 116 пациентов, ранее получавших химиотерапию на основе платины ± иммунотерапию. У 89 % пациентов был метастатический, у 11 % – местнораспространенный НМРЛ KRAS G12C+. Большинство пациентов были курильщиками (95,7 %) и имели аденокарциномы (97 %). Средний возраст пациентов – 64 года. Медиана общей выживаемости составила 12,6 мес (при медиане наблюдения 15,6 мес). Из 112 пациентов с измеримым заболеванием подтвержденный объективный ответ наблюдался у 48 (42,9 %) пациентов. Уменьшение опухоли любой величины наблюдалось у 89 (79,5 %) больных. У 1 (0,9 %) пациента наблюдался полный ответ, у 47 (42,0 %) – частичный ответ, у 41 (36,6 %) – стаби- лизация заболевания в течение как минимум 6 нед. Медиана продолжительности ответа составила 8,5 мес, а средняя выживаемость без прогрессирования – 6,5 мес [26, 27].

Кроме того, Адаграсиб продемонстрировал клиническую эффективность у 33 пациентов со стабильными метастазами в ЦНС, получавших ранее лечение. Частота внутричерепного подтвержденного объективного ответа составила 33,3 % со средней продолжительностью ответа 11,2 мес. Связанные с лечением нежелательные явления возникли у 97,4 % пациентов, из них I или II степени – у 52,6 %, III степени и выше – у 44,8 %, у 6,9 % пациентов они привели к отмене препарата [26, 27].

Мутация KRAS G12C в клинической практике

Летом 2023 г. Соторасиб зарегистрирован для применения в Российской Федерации. Используя имеющиеся в нашем распоряжении базы данных, мы попытались оценить потенциальную востребованность и эффективность данного препарата для применения в клинической практике, взяв за основу клинический портрет пациента в исследовании CodeBreak100.

По результатам анализа баз данных ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Медицинского института им. Сергея Березина (МИБС), ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» были получены данные о результатах тестирования 935 пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. У 160 (17,1 %) была выявлена мутация гена KRAS, из них у 96 (10,3 %) определена мутация KRAS G12C. Методом ПЦР мутация KRAS была определена у 44 пациентов, NGS (в том числе на платформе FoundationOne) в 111 случаях. Еще 5 пациентам выполнялось тестирование плазмы крови методом жидкостной биопсии РНК. Сравнительные характеристики пациентов представлены в таблице.

В реальной клинической практике медиана возраста в группе больных с выявленной мутацией KRAS G12C составила 61,4 года (диапазон от 40 до 86 лет), 63 (65,7 %) были или остаются курильщиками. Подавляющее большинство пациентов составили мужчины – 82 (85,4 %). Средний возраст

Таблица /table

Сравнение клинических характеристик пациентов с мутацией KRas g12c в исследовании codeBreake100 и реальной клинической практике [23, 24]

comparison of clinical characteristics of patients with KRas-g12c mutation in the codeBreake100 study and real-world clinical practice [23, 24]

Характеристики/Characteristics	CodeBreake100 II фаза/ CodeBreake100 II phase (n=126)	CodeBreake100 ITT (n=174)	Реальная практика/ Real–world practice (n=96)
Медиана возраста, лет/Mean age, age	62,2	65,0	61,4
Мужской пол/Male	63 (50 %)	83 (48 %)	82 (85,4 %)
Статус курения/Smoking status
Никогда не курил/Never	6 (4,8 %)	11 (6,3 %)	15 (15,6 %)
Курильщик/Current	15 (11,9 %)	18 (10,3 %)	57 (59,4 %)
Бывший курильщик/Former	102 (81,0 %)	142 (81,6 %)	6 (6,3 %)
Неизвестно/Unknown	3 (2,4 %)	–	17 (17,7 %)
Стадия/Stage
I–II	–	–	12 (12,5 %)
III	5 (4 %)	6 (3 %)	29 (30,2 %)
IV	121 (96 %)	168 (97 %)	55 (57,3 %)
Уровень PD–L1/PD–L1 Expression
˂1 %	33 (26 %)	46 (26 %)	10 (10 %)
≥1 до 49 %	30 (24 %)	42 (24 %)	18 (19 %)
≥ 50 %	35 (28 %)	44 (25 %)	1 (1 %)
Неизвестно/Unknown	28 (22 %)	42 (24 %)	67 (70 %)
Метастазы в головной мозг/	26(21 %)	40 (23 %)	20 (21 %)
Brain metastases
Мутации/Mutation
TP53	81 %	46 %	15 (16 %)
LRP1B	–	36 %	–
KDM6A	–	32 %	–
STK11	34 %	32 %	9 (9 %)
KEAP1	19 %	24 %	5 (5 %)
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.

больных из исследования CodeBreake100 оказался несколько большим и составил 65 лет (диапазон от 36 до 76 лет), а 117 (92,9 %) были нынешними или бывшими курильщиками, что тоже оказалось больше, чем в клинической практике [23, 24, 28, 29].

Необходимо отметить, что в реальной клинической практике пациенты с мутацией гена KRAS G12C встречаются не только на распространенной стадии заболевания (III–IV), но и на ранних стадиях. Особенности клинического течения заболевания и эффективность таргетной терапии у данной группы пациентов представляет особый интерес.

В исследованных базах данных до 13 % составляли пациенты с ранними стадиями, которые не вошли в исследование CodeBreake100. Также выше оказалось число пациентов с IIIA–IIIB стадией. В настоящий момент нет убедительных данных о том, что эти различия могли бы повлиять на потенциальную эффективность Соторасиба.

Частота возникновения метастазов в головном мозге сравнима с данными исследования Code-Break100 и достигает 21 %. Обращает на себя внимание недостаточный объем тестирования на уровень экспрессии PD-L1. У 70 % пациентов результаты оценить не удалось. В то же время имеются данные о значительном количестве гипе-рэкспрессоров (до 28 %) в данной подгруппе.

Большой интерес представляет связь мутации KRAS G12C с ко-мутациями. В этой подгруппе ожидаются наиболее длительные и устойчивые ответы. К сожалению, получить информацию о полном генетическом ландшафте опухоли возможно только при использовании панелей NGS, недоступных для НМРЛ в системе ОМС.

В реальной клинической практике мы получили данные о наличии ко-мутаций KRAS G12C с TP53 у 15 (16 %) пациентов, STK11 – у 9 (9 %) больных, KEAP1 – у 5 человек (5 %). В 5 (5 %) случаях одновременно наблюдались все 3 ко-мутации [30].

Таким образом, по большинству клинических характеристик пациенты из проанализированных баз данных в значительной мере соответствуют клиническим характеристикам пациентов, включенных в исследование CodeBreak100. Вариант мутации KRAS G12C встречается в 10 % случаев, что ставит необходимость его тестирования на 2-е место, после определения мутации в гене EGFR. Потребность российских пациентов в современных ингибиторах KRAS G12C и его потенциальная эффективность представляются очень высокими.

Оценивая потенциальную эффективность лечения пациентов в Российской Федерации, необходимо отметить, что в исследовании CodeBreak100, по состоянию на 22 февраля 2022 г., 174 пациента (I фаза, n=48; II фаза, n=126) получали Соторасиб в дозе 960 мг 1 раз в сутки. Медиана продолжительности лечения составила 5,6 мес (диапазон 0,2–35,9) [24]. На момент прекращения исследования 13 пациентов продолжали получать лечение.

Медиана количества предшествующих линий терапии составляла 2,0 (диапазон от 0 до 4+). Предшествующая терапия включала ингибиторы PD-L1 (157 [90 %]) и химиотерапию препаратами платины в комбинации с ингибиторами PD-L1 (144 [83 %]) [24].

Анализ данных демонстрирует высокую эффективность данного подхода к лечению у предлечен-ных пациентов, что выражается в медиане ВБП 6,3 мес и мОВ 12,5 мес. Представленные данные напрямую коррелируют с результативностью стандартной ПХТ в первой линии терапии у пациентов с метастатическим НМРЛ.

Обсуждение

Исследования последних лет в области лечения рака легкого показывают, что два ковалентных ингибитора KRAS G12C – Соторасиб и Адаграсиб – продемонстрировали длительный клинический эффект у пациентов с ранее леченным распространенным НМРЛ [24]. Это открывает новые перспективы в лечении данного заболевания, которое является одним из самых распространенных и смертельных видов рака. Роль этих ингибиторов в алгоритме стратегии лечения НМРЛ находится в стадии развития. В настоящее время ведутся разработки новых ковалентных ингибиторов KRAS G12C (таких как ARS-1620, GDC-6036, D-1553, 1_AM и ARS-853), которые также могут предоставить беспрецедентные возможности для таргетного воздействия на различные солидные опухоли [29].

Ключевым фактором успеха является развитие молекулярно-генетического тестирования, которое позволяет определить характеристики опухоли и выбрать оптимальный метод лечения. Однако необходимо учитывать, что каждый случай рака уникален и требует индивидуального подхода, который позволит обеспечить расширение арсенала методов тестирования для рутинного использования. Появляющиеся доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что прогресс тар-гетной терапии ингибиторами KRAS G12C может оказаться под угрозой из-за неизбежного развития резистентности, вызванной широким спектром геномных и гистологических механизмов [31].

Как показали клинические исследования, ингибиторы KRAS G12C не вызывали значительного уменьшения опухоли примерно у половины включенных пациентов. Кроме того, прогрессирование заболевания отмечено примерно у 10 % пациентов. При таргетной терапии появление механизмов резистентности в опухолевых клетках может определять прогрессирование заболевания после первоначального ответа или стабилизации заболевания. Межклеточная изменчивость и вну-триопухолевая гетерогенность считаются наиболее важными причинами резистентности к ингибиторам KRAS G12C [31]. При этом описаны множественные механизмы резистентности, и результаты различных исследований подчеркивают необходимость разработки эффективных комбинированных стратегий, включая иммунотерапию, в сочетании с ингибиторами KRAS G12C для преодоления резистентности. Подобные исследования уже