Критерии клинической диагностики и выбор лечебной тактики у пациентов с неопределенностью пола

• ¹На    протяжении многих веков пациенты с неопределенной половой принадлежностью оставались за пределами понимания практических врачей. «Гермафродитизм» – термин, образованный комбинацией слов Гермес и Афродита, впервые описан у Пауля во ІІ веке н.э. как очень унизительный дефект для обоих полов. Семьи, где рождались дети с двойственным строением наружных половых органов, старались ограничить их взаимодействие со сверстниками, избегали обращения к специалистам. Социальный конфликт пациентов определялся аномальным анатомическим строением наружных половых органов, гормональной недостаточностью, невозможностью воспроизводства потомства, что вело к формированию тяжелых психологических расстройств [1, 2].

С развитием цитогенетической и молекулярной диагностики сделан революционный шаг в понимании этиопатогенеза заболеваний полового развития [3]. С возникновением детской пластической хирургии

появилась возможность ранней феминизирующей и маскулинизирующей коррекции наружных половых органов с последующим воспитанием ребенка в едином гражданском и фенотипическом поле. Наконец, расширены возможности гормонотерапии, обеспечивающей формирование вторичных половых признаков и социальное поведение пациентов согласно выбранному полу.

Накопление знаний и возрастающий интерес специалистов к данной проблеме определили новые задачи: 1) необходимость создания единых международных рекомендаций выбора половой принадлежности и тактики ведения пациентов; 2) введение генетических основ патологии пола в классификацию заболеваний; 3) проведение хирургической пластики наружных половых органов согласно выбранному полу в течение первого года жизни ребенка; 3) решение вопросов этики и социальной защиты пациентов с неопределенностью пола. В августе 2006 г. Европейской ассоциацией эндокринологов был принят консенсус по оказанию помощи детям с неопределенностью пола [4]. В основу консенсуса положена новая номенклатура и классификация заболеваний, сопровождающихся интерсексуальным строением наружных половых органов. Предложено отказаться от термина «гермафродитизм», как этически неприемлемого и заменить его термином «нарушение формирования пола» (НФП). В группу нарушений формирования пола следует отнести новорожденных, имеющих: а) интерсексуальное строение наружных половых органов; б) изолированную мошоночную гипоспадию или гипоспадию в сочетании с крипторхизмом, микропенисом; в) несоответствие фенотипического пола кариотипу ребенка. Номенклатура и классификация заболеваний построена с учетом генетических и морфологических основ патологии пола. Так, «ложный мужской гермафодитизм» определен как 46, ХΥ Нарушение формирования пола; «ложный женский гермафродитизм» как 46, ХХ Нарушение формирования пола; «Истинный гермафродитизм» заменен на «Овотестикулярное нарушение формирование пола»; пациенты с аномалией половых хромосом и интерсексуальным строением наружных гениталий объединены в группу: Секс-хромосомные нарушения формирования пола. Для достижения успешного результата лечения, пациенты с нарушением формирования пола должны быть обследованы в специализированных центрах при участии опытной многопрофильной команды, включающей педиатра-эндокринолога, генетика, хирурга и/или уролога, гинеколога, психиатра или психолога.

С 1996 года на базе клиник детской эндокринологии и хирургии детского возраста Саратовского государственного медицинского университета проводится обследование детей с нарушением формирования пола. За эти годы накоплен достаточный опыт работы с подобными пациентами. Новый этап в развитии данного направления начат в результате создания Саратовского НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии. В течение последних 3-х лет число больных, обследуемых в клиниках по поводу патологии полового развития, возросло в 3,54 раза. Это связано с прицельным вниманием к пациентам данного профиля, совершенствованием методов диагностики и хирургического лечения, расширением контактов с ведущими Российскими и Европейскими центрами патологии пола, достижением высокой комплаентно-сти пациентов и их родителей. Целью данной работы явилось на основании комплексного обследования детей с неопределенной половой принадлежностью оценить структуру нарушений формирования пола в г. Саратове, критерии выбора гражданского пола и тактики хирургического лечения.

Методы. За период с 2006 по 2008 гг. обследовано 58 детей с различными вариантами НФП в возрасте 0-12 мес. – 14 детей; 13 мес.-3 лет – 27 детей; 4-10 лет – 10 детей; 11-17 лет – 7 пациентов. Дети были обследованы при совместном участии генетика, детского эндокринолога, хирурга, уролога, врачей ультразвуковой диагностики, морфолога. За время пребывания в клинике проводилась верификация диагноза, выбор половой принадлежности и тактики хирургической коррекции пола. Алгоритм обследования включал: 1) изучение анамнеза заболевания, оценку наружных половых органов, орхио- и генитометрию, измерение артериального давления; 2) цитогенетическое исследование: кариотипирование и FІSH – анализ интерфазных клеточных ядер в препаратах культуры лимфоцитов периферической крови с использованием ДНК-зондов на центромерные районы хрмосом Х (DХΖ1) и Y (DYZ1 или DYZ3); 3) Эхографию мошонки, паховых областей и органов малого таза при по- мощи аппарата «Simens SONOLANE G 40»; 4) при невозможности визуализации гонад методом ультразвукового сканирования выполнялась лапароскопия полости малого таза и брюшной полости с проведением биопсии гонад и последующим морфологическим исследованием; 5) гормональное обследование включало определение содержания гонадотропинов и половых стероидов в сыворотке крови методом ИФА, проведении 3-х дневной диагностической пробы с хорионическим гонадотропином. Для пробы использовали синтетический аналог гонадотропина препарат «Прегнил» в дозе 5000 ед на 1 м2 площади поверхности тела ребенка. Проба считалась положительной при уровне тестостерона выше 3,5 нмоль/л у препу-бертатных мальчиков; 6) уретрография и цистоуретро-скопия проводились пациентам с мошоночной и промежностной формами гипоспадии.

Результаты. При анализе анамнестических данных было отмечено, что возраст первичного обращения пациентов с неправильным строением наружных гениталий в специализированный диагностический центр составил: 0-6 мес. – 13 детей, 7-12 мес. – 4 ребенка; 13 мес.-3 лет – 23 ребенка. Двое детей впервые обратились за медицинской помощью в подростковом возрасте: в 15 и 17 лет. Большинство пациентов были направлены детским хирургом или урологом – 31 (73,8%); эндокринологом направлены 7 (16,7%) детей; педиатром – четверо (9,5%) пациентов. Несмотря на аномальное строение наружных половых органов, кариотипирование при рождении было проведено лишь 2-м детям (4,7%), в возрасте 1-3 мес. – 12 детям (28,6%); 4-12 месяцев – 14-ти (33,3%). В возрасте 1-го – 3-х лет кариотип определен у 9-ти детей (21, 4%); у 7-ми (16,6%) пациентов – в возрасте старше 3-х лет.

По результатам объективного обследования основные клинические варианты НФП (n = 42) были представлены:

• 1)    Интерсексуальным строением наружных половых органов (7): при наличии пальпируемых гонад (5), при отсутствии пальпируемых гонад (18);

• 2)    Сочетанием одно- или двустороннего крипторхизма и гипоспадии (14);

• 3)    Сочетанием крипторхизма и микропении (5);

• 4)    Изолированной промежностной гипоспадией (11) или в сочетании с микропенией (2);

• 5)    Феминным строением наружных гениталий при кариотипе 46, ХΥ (3).

При проведении цитогенетического обследования секс-хромосомное НФП выявлено у 7 пациентов, кариотип которых был представлен сложными формами мозаицизма, численными и структурными аберрациями хромосом (табл.). 46, ХХ Нарушение формирования пола имели 17 детей. Из них у 1 пациента обнаружено 46, ХХ тестикулярное нарушение формирования пола (синдром ХХ-men), у 16-ти диагностирована врожденная дисфункция коры надпочечников. В дальнейшем девочки с врожденной дисфункцией коры надпочечников были исключены из исследования. 46, ХΥ Нарушение формирования пола выявлено у 34 пациентов.

Эхографическое и лапароскопическое исследования проводились с целью установления гонадного пола. В результате визуальных методов диагностики производные Мюллеровых протоков (гипоплазиро-ванная матка, фаллопиевы трубы) обнаружены у 11 пациентов с односторонним (8) и двусторонним (3) крипторхизмом, из них кариотип 46, ХΥ имели 8 детей, секс-хромосомные варианты НФП (46,ХΥ / 45, Х;

А)

Фрагменты матки с единичными кистозными железами в эндометрии

Б)

Фрагмент маточной трубы обычного гистологического строения

В)

Недифференцированная ткань яичка: канальцы с элементами атрофии, между которыми отмечается массивное разрастание соединительнотканных волокон

Рис. 1. Препарат гонады и дериватов Мюллеровых протоков пациента Т., окраска гематоксилин-эозином . Гистологическое строение материала соответствует дисгенезии гонад

45,Х [10] / 47, ХХY [6] / 46, XX [2] / 46, XY [12] ) – 3 детей. Стрековые гонады с обеих сторон визуализированы у 2-х детей с кариотипом 46,ХΥ и феминным строением наружных половых органов, остальные дети имели стрековую гонаду с одной стороны и testis с контрлатеральной. Во всех случаях дисгенезии гонад выполнялась тубгонадэктомия. После хирургического удаления производных мюллеровых протоков и дисгенетичной гонады, клинический диагноз был подтвержден морфологически. На рис. 1 представлен микропрепарат матки (А), маточной трубы (Б), недифференцированной гонады (В).

У одного ребенка 3,5 лет с кариотипом 47,ХХ+mar / 46, ХХ (11% / 89%), воспитываемого в мужском паспортном поле, при проведении диагностической лапароскопии обнаружены овотестис с обеих сторон, хорошо развитая матка, маточные трубы (рис. 2). При морфологическом исследовании подтверждено наличие зрелой овариальной и дисгенетичной тестикулярной ткани в составе гонады.

Исследование функциональной способности гонад выполнено на основании диагностической пробы с хорионическим гонадотропином. Отрицательный ответ гонад на введение хориогонина выявлен у 9 детей, у остальных пациентов проба свидетельствовала о сохранной функциональной способности тестикул.

Верификация диагноза проводилась на основании совокупности данных цитогенетического, эхографического и лапароскопического обследования, функциональных гормональных тестов и морфологической диагностики. Смешанная дисгенезия гонад установлена у 10 детей, имеющих кариотип 46, ХΥ (7) и секс-хромосомные варианты НФП (3). Полная дисгенезия гонад – у 2-х пациентов с кариотипом 46,ХΥ и феминным строением наружных половых органов. Овотестикулярное нарушение формирования пола диагностировано у 1 ребенка. У остальных детей с НФП заподозрена патология биосинтеза и метаболизма андрогенов, требующая подтверждения молекулярно-генетическими методами исследования. Структура нарушений формирования пола представлена в таблице.

На основании результатов проведенного обследования, женский гражданский пол был выбран у 5 детей при синдроме тестикулярной феминизации (2), овотестикулярном нарушении формирования пола (1), полной дисгенезии гонад (2). У остальных детей был выбран мужской гражданский пол. Ошибочная идентификация паспортного пола при рождении, повлекшая за собой необоснованное назначение терапии, зафиксировано в 3-х случаях. Изменение гражданского пола произведено 1 ребенку с овоте-стикулярным НФП в возрасте 3,5 лет.

Хирургическая коррекция проводилась в соответствии с выбранной половой принадлежностью. Во всех случаях дисгенезии гонад производили удаление дериватов мюллеровых протоков и стрековой гонады. При выборе мужского пола выполнялись орхиопексия, маскулинизирующие реконструктивнопластические операции. Детям с синдромом тестикулярной феминизации выполнена гонадэктомия, выгинопластика в период пубертата. При овотести-кулярном НФП в соответствии с выбранным женским полом проведена феминизирующая пластика наружных гениталий и сепарация овотестис с удалением тестикулярной и сохранением овариальной ткани.

Обсуждение . Критериями для выбора пола во всех случаях явились: внешний вид наружных гениталий и возможность их хирургической коррекции соответственно выбранному полу, локализация и функциональная способность гонад, чувствительность периферических тканей к андрогенам при вы-

Рис. 2. Лапароскопическая картина внутренних гениталий пациента С., 3,5 лет с овотестикулярным нарушением формирования пола. Правая маточная и правая гонада, состоящая их 2-х отсеков различной по структуре ткани

Таблица

Структура нарушений формирования пола у детей (по данным Саратовского регистра патологии пола), n = 58

Вариант нарушения формирования пола	кариотип	Кол-во
Секс-хромосомное нарушение формирования пола	o                  46, ХΥqh+	7 2 1
Смешанная дисгенезия гонад Овотестикулярное нарушение формирования пола;	o        48,ХУУУ\ 45,Х\ 46,ХУ (60% / 25%/ 25%) o         45,Х [10] / 47, ХХΥ [6] / 46, ХХ [2] / 46, ХΥ [12]	1 2
46,ХХ Нарушения формирования пола 46,ХХ тестикулярное нарушение формирование пола (ХХ-men) Врожденная дисфункция коры надпочечников	o                  46,ХΥ / 45, Х o         47,ХХ+mar / 46, ХХ (11% / 89%) 46,ХХ 46,ХХ	1 17 1 16
46, ХΥ Нарушения формирования пола Смешанная дисгенезия гонад Полная дисгенезия гонад Дефекты биосинтеза, метаболизма и периферического действия андрогенов - Синдром полной тестикулярной феминизации	46, ХΥ	34; 7 2 23 2

боре мужского пола, потенциал для фертильности, желание родителей и социальная ситуация семьи. Так, в случае смешанной дисгенезии гонад при наличии мошоночного яичка и положительной пробе с хорионическим гонадотропином предпочтение отдавалось выбору мужского паспортного пола. При патологии биосинтеза и метаболизма андрогенов решающее значение имела чувствительность периферических тканей, развитие фаллоса и возможность хирургической коррекции наружных половых органов. Наиболее значимым критерием выбора пола при овотестикулярном НФП явилось наличие зрелой функциональной овариальной ткани в составе ово-тестис, определяющей возможность спонтанного пубертата и потенциал для фертильности.

Заключение:

• 1.    По данным Саратовского регистра патологии пола, частота пациентов с нарушением формирования пола составляет 6 на 100 больных детского эндокринологического стационара. В структуре нарушений формирования пола пациенты с аномалией количества и структуры половых хромосом составляют 21,4%; пациенты с дисгенезией гонад – 26,2%; с овотестикулярным нарушением формирования пола – 2,3%, с 46,ХХ тестикулярным нарушением формирования пола – 2,3%, с синдромом полной тестикулярной феминизации – 4,7 %

• 2.    Всем детям с двойственным строением наружных половых органов, двусторонним крипторхизмом и/или проксимальными формами гипоспадии необходимо проведение кариотипирования и ультразвукового сканирования сразу после рождения с целью установления генетического и гонадного пола ребенка.

• 3.    Новорожденные с аномальным строением наружных половых органов должны быть обследованы в специализированных центрах при участии многопрофильной команды. Следует избегать определения гражданского пола до окончательной экспертной оценки новорожденного.