Критерии метастатического поражения лимфатических узлов при раке шейки матки по данным магнитно-резонансной томографии

Рак шейки матки (РШМ) занимает одно из ведущих мест в онкологической заболеваемости у женщин. По данным GLOBOCAN, показатель заболеваемости в мире в среднем составляет 16,2, варьируясь в зависимости от степени экономического развития страны от 10,3 до 19,1. В последние годы отмечена тенденция к росту заболеваемости среди молодых женщин в возрасте 15–24 лет в 4 раза, в возрасте 25–34 года – в 2,5 раза [1]. Несмотря на возможность визуальной диагностики, около 40 %

РШМ диагностируется на поздних этапах развития заболевания [2, 3].

Ведущим путем метастазирования РШМ является лимфогенный. И хотя система FIGO не подразумевает оценку состояния тазовых и забрюшинных лимфатических узлов (ЛУ) по данным компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), они являются важнейшими прогностическими факторами, а наличие сведений о лимфогенном метастазировании учитывается при планировании лечения [4, 5]. Риск развития метастазов в регионарных лимфатических узлах при РШМ прямо пропорционален степени распространенности опухолевого процесса. Так, при РШМ в случае инвазии опухоли в пределах 0–3 мм (стадия T1a1 по системе TNM) частота метастатического поражения ЛУ составляет 0,3–4,7 %, при размерах первичного очага в пределах T1b1 этот показатель увеличивается до 10–20 %, при инвазии параметрия (T2b) – до 30 %, при распространении процесса на мочевой пузырь или прямую кишку (T4) – до 55–68 % [6].

Обследование больных со злокачественной патологией обязательно включает поиск пораженных лимфатических узлов. Традиционно при оценке лимфатических узлов с помощью МРТ и КТ основываются на одном и том же параметре – увеличение лимфатического узла более 1 см в диаметре. При этом чувствительность МРТ и КТ в выявлении увеличенных лимфатических узлов демонстрирует сопоставимые результаты [7, 8].

Однако данный критерий (размер) обусловливает высокий процент диагностических ошибок, так как, с одной стороны, метастатически пораженные ЛУ размером менее 1,0 см остаются невыявленны-ми, а с другой – реактивные гиперплазированные ЛУ размерами более 1,0 см часто расцениваются как метастатические [4]. По данным зарубежных авторов, чувствительность критерия размера ЛУ по короткой оси более 1,0 см на предмет метастатического поражения составляет около 50 % [9]. В то же время высока вероятность метастатического поражения ЛУ при увеличении размера от 0,5 до 1,0 см по короткой оси [10]. При оценке состояния выявленных забрюшинных и тазовых лимфатических узлов принято уделять внимание не только критерию размера, но и расположению единичных и сгруппированных изменённых ЛУ.

Попытка определить другие критерии метастатического поражения ЛУ привела ряд авторов к целесообразности измерения соотношения размеров ЛУ по длинной и короткой оси, а также изучению изменения его формы [11-16]. Оказалось, что для ЛУ, пораженных метастазами, как правило, характерна округлая или неправильная форма. Узлы, затронутые опухолью, не выстланы нормальными ретикулоэндотелиальными клетками, а замещены метастатическими клетками, что приводит к нарушению нормальной анатомии ЛУ.

В силу высокой разрешающей способности МРТ эти изменения зональности ЛУ могут быть оценены при исследовании. Учитывая отсутствие четких объективизированных данных для оценки размеров метастатически пораженного ЛУ, а также критериев оценки нарушения зональности (нарушение соотношения центральной и периферической зон ЛУ), вопрос роли и возможностей МРТ в выявлении и оценке лимфогенного метастазирования у пациенток с РШМ требует дальнейшего изучения.

Цель исследования - разработать объективные критерии метастатического поражения ЛУ при РШМ путём анализа линейного размера лимфатического узла по короткой оси, соотношения размера по длинной и короткой оси ЛУ (индекса конфигурации), а также нарушения зональности ЛУ (соотношения центральной и периферической зон ЛУ) по результатам МРТ и определить их диагностическую эффективность.

Материал и методы

В проспективное исследование включены данные о 31 пациентке с гистологически подтвержденным диагнозом рак шейки матки, которым для определения распространённости было выполнено МРТ. Всем женщинам было выполнено радикальное хирургическое лечение со стандартной лим-фодиссекцией (табл. 1).

Исследование выполняли на магнитно-резонансных томографах Magnetom Avanto (Siemens) и Optima 450 W (General Electric) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла с применением следующих импульсных последовательностей: Т2-взвешенные изображения (ВИ) в аксиальной, сагиттальной, коронарной плоскости сканирования; Т1-ВИ в аксиальной плоскости сканирования; Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани (fat suppression) в аксиальной плоскости сканирования; диффузионно-взвешенная МРТ выполнялась при факторе диффузии b 0, b 1000 с/мм² с последующим построением карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД, ^х10 " ³ мм²/с).

Для визуализации забрюшинных лимфатических узлов дополнительно использовали две последовательности в коронарной плоскости сканирования: Т2-ВИ и T2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани. Данные МРТ по определению метастатического поражения лимфатических узлов сопоставляли с результатами морфологического исследования резецированных препаратов.

Для оценки эффективности диагностических тестов выполняли анализ операционной характеристической кривой (ROC – Receiver Operating Characteristic curve), основанный на сравнении операционных характеристик теста чувствительности и специфичности при различных пороговых значениях. Для оценки диагностических возможностей МРТ вычисляли диагностическую чувствительность (ДЧ), диагностическую специфичность (ДС), таблица 1

Общая характеристика больных рШМ

Показатель Значение Число больных 31 Медиана возраста (средний ± σ, min–max), лет       42 (44,2 ± 12,8, 27–75) Гистологическая структура опухоли: плоскоклеточный рак 23 (75 %) аденокарцинома 6 (19 %) светлоклеточный рак 1 (3 %) другие эпителиальные новообразования шейки матки 1 (3 %) (железисто-плоскоклеточная карцинома) Распространение опухоли T1aN0M0 1 (3 %) T1bN0M0 12 (39 %) T1bN1M0 3 (10 %) T1bN1M1 2 (6 %) T2aN0M0 1 (3 %) T2aN1M0 3 (10 %) T2bN0M0 3 (10 %) T2bN1M0 1 (3 %) T3bN0M0 1 (3 %) T3bN1M0 2 (6 %) T3bN1M1 1 (3 %) позитивное предсказательное значение (ППЗ), негативное предсказательное значение (НПЗ) метода. Доверительный интервал представлен с надежностью в 95 %. Анализ результатов исследования выполнен с использованием программного пакета SPSS 19.0.

Результаты и обсуждение

МРТ-оценку состояния регионарных лимфатических узлов проводили на основании следующих показателей: наличие или отсутствие регионарных и забрюшинных ЛУ (на уровне сканирования), их количество, наличие единичных и сгруппированных изменённых ЛУ, соответствующих стороне поражения, размеры, конфигурация (соотношение длины ЛУ по длинной и короткой оси), наличие или отсутствие сигнала от жировой ткани ворот ЛУ. Количество визуализированных при МРТ-исследовании тазовых и забрюшинных лимфатических узлов при РШМ – 60. Единичные ЛУ визуализированы в 12 (20 %) наблюдениях, у остальных пациенток было множество измененных ЛУ. Размеры лимфатических узлов (по короткой оси) до 5 мм отмечены в 4 (6,7 %) из 60 случаев, от 5 до 8 мм – в 33 (55 %) из 60, от 8 до 10 мм – в 14 (23,3 %) из 60, от 10 мм до 15 мм – в 4 (6,7 %) из 60, 15 мм и более – в 5 (8,3 %) из 60. Единичные тазовые ЛУ размером менее 10 мм были обнаружены у 10 (62,5 %) пациенток из 16, единичные с размером более 10 мм – у 6 (37,5 %) из 16, множественные различного диаметра – у 15 (48,4 %) из 31.

В табл. 2 представлены данные сопоставления размеров лимфатических узлов (по данным

МРТ-изображений) с морфологическими заключениями о наличии их метастатического поражения. Установлено, что при обнаруженных на МРТ-исследовании лимфатических узлах размером до 5 мм морфологически метастазы не были выявлены. В случае увеличения размеров ЛУ от 5 до 8 мм метастазы диагностированы в 9 (27 %) из 33 наблюдений, от 8 мм до 10 мм – в 7 (50 %) из 14, от 10 мм до 15 мм – в 4 (100 %) из 4, 15 мм и более – в 5 (100 %) из 5.

Для оценки эффективности данного диагностического критерия проведен ROC-анализ пороговых значений размера ЛУ по короткой оси (рис. 1). Характеристика диагностического теста определяется в зависимости от площади под ROC-кривой – параметр AUC (Area Under Curve). Значение полученного параметра составило 0,842 (р<0,001), что позволяет оценить критерий размера ЛУ, основанный на его измерении по короткой оси, как значимый. Наилучшая распознавательная способность теста наблюдается в точке, наиболее удаленной от диагонали. В проведенном исследовании ей соответствует значение ≥0,8 см, в связи с чем параметр размера узла по короткой оси рассматривается как критерий вероятности метастатического поражения. Чувствительность и специфичность при данном пороговом уровне (≥0,8 см) составили 68,0 % (ДИ 48,3–82,9) и 80,0 % (ДИ 63,8–90,3) соответственно, ППЗ – 71 %, НПЗ – 78 %, точность – 75 % (ДИ 62,7–84,3).

Для оценки конфигурации ЛУ измеряли соотношение его размера по длинной оси к размеру по короткой оси и индекс конфигурации (ИК). Размер таблица 2

Частота метастазов в лимфатических узлах в зависимости от их размеров по данным Мрт

Данные МРТ	Данные морфологического заключения
Размер лимфатических узлов, мм	Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах                        лимфатических узлах n/число узлов               %               n/число узлов               %

До 5 мм От 5 до 8 От 8 до10 От 10 до 15 Более 15 Частота метаст	0/4 9/33 7/14 4/4 5/5 азов в лимфатическ	0 23 50 100 100 их узлах с учетом их	4/4 24/33 7/14 0/4 0/5 конфигурации (ИК) по дан	100 73 50 0 0 таблица 3 ным Мрт
Данные МРТ		Данные морфологического заключения
Значение индекса конфигурация ЛУ	Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах n/число узлов               %		Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах n/число узлов               %
1–1,1	10/11	90,9	1/11	9,1
1,2–1,3	6/10	60,0	4/10	40,0
1,4–1,5	5/10	50,0	5/10	50,0
1,6–1,9	3/13	23,1	10/13	76,9
2 и более	1/16	6,25	15/16	93,75

по короткой оси измеряли перпендикулярно размеру по длинной оси (рис. 2). В результате сравнения полученных сведений о конфигурации узлов с данными морфологических заключений выявили закономерности, отраженные в табл. 3.

Для оценки эффективности данного диагностического критерия проведен ROC-анализ, основанный на сравнении таких характеристик, как чувствитель-

Рис. 1. ROC-кривая диагностического теста соотношения размера лимфатического узла по короткой оси как критерия метастатического поражения у пациенток с диагнозом рак шейки матки; площадь под кривой составила 0,842 (р<0,001)

ность и специфичность при различных пороговых значениях индекса конфигурации (рис. 3). Площадь под кривой составила 0,846, что позволяет оценить ИК как значимый. Точке, наиболее удаленной от диагонали, соответствует значение ИК менее 1,47 , в связи с чем данное соотношение принято как вероятность метастатического поражения.

В группе пациенток с морфологически подтвержденным наличием метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах индекс конфигурации превышал значение 1,47 в 5 (20 %) случаях; в других 20 случаях (80 %) ИК был менее 1,47. В группе женщин с отсутствием лимфогенных метастазов по данным морфологического исследования ИК более 1,47 был отмечен в 27 (77 %) наблюдениях; в 8 (23 %) он был ниже 1,47 (табл. 4). Чувствительность и специфичность

Рис. 2. Схема измерения увеличенного лимфатического узла. А – размер по длинной оси лимфатического узла, Б – размер по короткой оси, перпендикулярный размеру А таблица 4

Частота метастазов в лимфатических узлах в зависимости от значения порогового индекса конфигурации

Данные МРТ Данные морфологического заключения Значение индекса конфигурация ЛУ, абс. ч. Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных Наличие метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах                        лимфатических узлах n/общее число узлов           %           n/общее число узлов           % Больше 1,47 Меньше 1,47 Итого 5/25                     20                     27/35                     77 20/25                     80                     8/35                     23 25                     100                    35                     100 таблица 5

Частота метастазов в лимфатических узлах при использовании последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани по данным Мрт

Данные МРТ	Морфологическое заключение
Оценка интенсивного сигнала от жировой ткани ворот ЛУ	Наличие метастазов в тазо-   Наличие метастазов в тазо- Всего лимфатических узлов вых и забрюшинных лимфа- вых и забрюшинных лимфатических узлах              тических узлах

Отсутствие гипоинтенсивно-го сигнала (подозрение)	20 ИП	5 ЛП	25
Наличие гипоинтенсивного	5 ЛО	30 ИО	35
сигнала (нет подозрения)
Итого	25	35	60

Примечание: ИП – истинно положительные, ИО – истинно отрицательные, ЛП – ложноположительные, ЛО – ложноотрицательные при данном пороговом уровне составили 80,0 % (ДИ 60,4-91,6) и 77,1 % (ДИ 70,2-94,2) соответственно, ППЗ соответствует 71,4 %, НПЗ – 84,4 %, точность – 78,3 % (ДИ 71,8–90,9).

На рис. 4 представлены МРТ-изображения области таза с наличием патологически измененных лимфатических узлов у пациентки с РШМ

Рис. 3. ROC-анализ соотношения размеров лимфатического узла по длинной и короткой оси (ИК) как критерий метастатического поражения у пациенток с диагнозом рак шейки матки; площадь под кривой составляет 0,846 (р<0,001)

pT j N j M^ Оценка ЛУ с помощью критериев линейного размера и индекса конфигурации позволила диагностировать метастатическое поражение, что было подтверждено результатами морфологического исследования.

Изменение формы поражённого метастазами ЛУ сопровождается нарушением его зональности. В норме каждый лимфатический узел снаружи покрыт капсулой, от которой вглубь узла отходят тонкие перекладины – капсулярные трабекулы. Приносящие лимфатические сосуды вступают в ЛУ с его выпуклой стороны. Выносящие сосуды выходят из его ворот – небольшого вдавления на противоположной стороне узла. Ворота узла выполнены жировой тканью. При метастатическом поражении происходит изначально локальное, затем диффузное поражение лимфатического узла, что сопровождается нарушением соотношения центральной и периферической зон, деформацией или полным замещением ткани зоны жировых ворот опухолевыми клетками, что оценивается на МРТ-изображениях как отсутствие гипоинтенсив-ного сигнала от жировых ворот ЛУ при использовании последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани. Отсутствие гипоинтенсивного сигнала Т2-ВИ при использовании последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани визуализировали в 20 (80 %) наблюдениях в группе с наличием метастатического поражения ЛУ и в 5 (20 %) – в группе с отсутствием метастатического поражения. Наличие гипоинтенсивного сигнала от жировых ворот ЛУ при использовании последова-

Рис. 4. МРТ области таза: Т2-ВИ, аксиальная плоскость сканирования. Тазовые лимфатические узлы с метастатическим поражением (по данным морфологического исследования): размер по короткой оси 0,8 см, округлая форма (соотношение размеров по длинной и короткой оси 0,9/0,8; ИК – 1,13)

Рис. 5. МРТ области таза: Т2-ВИ (а), Т2-ВИ (б) с подавлением сигнала от жировой ткани, аксиальная плоскость сканирования. Тазовый лимфатический узел с метастатическим поражением (по данным морфологического исследования): отсутствие гипоинтен-сивного сигнала от жировых ворот лимфатического узла

Рис. 6. МРТ области таза пациентки: Т1-ВИ (а), Т2-ВИ (б) с подавлением сигнала от жировой ткани, аксиальная плоскость сканирования. Тазовые лимфатические узлы с отсутствием метастатического поражения (по данным морфологического исследования): наличие гипоин-тенсивного сигнала от жировых ворот лимфатического узла

тельности с жироподавлением свидетельствовало о сохранении нормального соотношения анатомических структур ЛУ (табл. 5).

В соответствии с полученными данными при диагностике метастазов в тазовых и забрюшинных лимфатических узлах на основе данного критерия истинно положительные результаты были отмечены в 20 (33,3%) наблюдениях, истинно отрицательные - в 30 (50%) наблюдениях. Ложноположительные результаты отмечены в 5 (12%) случаях. По результатам анализа данного критерия чувствительность и специфичность составили 80 % (ДИ 60,4-91,6) и 85,7 % (ДИ 60,4-91,6) соответственно, ППЗ – 80 %, НПЗ – 85,7 %, точность – 83,3 % (ДИ 60,4–91,6).

На рис. 5 представлены МРТ-изображения области таза с наличием патологически измененного тазового лимфатического узла у пациентки c РШМ PT 1 N 1 M 0 стадии . Отсутствие гипоинтенсивного сигнала от жировых ворот ЛУ при использовании последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани свидетельствовало в пользу метастатического поражения, что было подтверждено результатами морфологического исследования.

На рис. 6 представлены МРТ-изображения области таза с наличием измененного тазового лимфатического узла у пациентки с РШМ PT1N1M0 стадии. Линейная длина по короткой оси ЛУ и индекс конфигурации (тазовый ЛУ справа) – 0,8 и 2 см соответственно, тазового ЛУ слева – 0,7 и 1,5 см соответственно. Значения ИК больше 1,47, а также наличие гипоинтенсивного сигнала от жировых ворот ЛУ при использовании последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани свидетельствовали в пользу отсутствия метастатического поражения, что было подтверждено результатами морфологического исследования.

При совокупном анализе критериев метастатического поражения: линейный размер ЛУ по короткой оси, индекс конфигурации ЛУ и отсутствие сигнала от жировых ворот ЛУ при применении последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани, чувствительность, специфичность, ППЗ, НПЗ составили 87 % (ДИ 67,0–96,2), 96 % (ДИ 67,9–94,3), 95 %, 90 % соответственно, что позволило повысить точность до 92 % (ДИ 80,9–97,4).