Кумулятивное влияние генетических факторов фолатного метаболизма на показатели суицидальности при шизофрении
Автор: Жиляева Т.В., Касьянов Е.Д., Чеканина О.М., Мазо Г.Э.
Журнал: Суицидология @suicidology
Статья в выпуске: 3 (52) т.14, 2023 года.
Бесплатный доступ
Суицид является одной из наиболее частых причин преждевременной смерти пациентов с шизофренией. Для этого имеется несколько предпосылок: часть генетических факторов риска суицида являются общими с генетическими факторами риска шизофрении; у пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции, встречается депрессия, связь которой с суицидальностью подтверждена в многочисленных исследованиях. Суицид сложный многофакторный поведенческий фенотип, который ассоциирован с большим количеством генетических и средовых факторов. Гипотетически, нарушения фолатного обмена, в том числе генетические факторы, влияющие на фолатный обмен, могут вносить вклад в развитие депрессивной симптоматики и суицидальность при шизофрении. Генетический полиморфизм ключевого фермента фолатного обмена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 677C>T) является фактором риска как шизофрении, так и депрессии. При этом есть исследования, демонстрирующие связь дефицита фолатов с риском суицида и связь этого генетического фактора с наличием суицидальной попытки при шизофрении. При этом целый ряд других генетических факторов фолатного обмена, влияние которых на обмен фолатов и развитие патологии подтверждено вне контекста данной темы, до сих пор не изучались с точки зрения влияния на суицидальность при шизофрении. Целью данной работы было изучить связь комбинированного носительства полиморфных вариантов в генах фолатного метаболизма с суицидальностью и депрессивной симптоматикой при шизофрении. Материалы и методы: у 119 пациентов с шизофренией методом ПЦР в режиме реального времени было изучено носительство аллелей в 10 полиморфных локусах, ассоциированных с метаболизмом фолатов. Пациенты обследованы клинически с помощью Колумбийской шкалы для оценки суицидального риска, Шкалы для оценки позитивных и негативных синдромов шизофрении, шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении и шкалы ангедонии Снайта-Гамильтона вслепую к результатам лабораторного анализа. Результаты: 9 из 10 изученных генетических факторов были слабо ассоциированы с показателями суицидального риска, однако суммарное количество полиморфных генотипов и суммарная аллельная нагрузка по 9 из 10 изученных локусов вносит статистически высоко значимый вклад в большинство показателей суицидальности. Выраженность депрессии и шкалы продуктивной симптоматики и общей психопатологии PANSS у пациентов также ассоциирована с показателями суицидального риска, однако генетический фактор не ассоциирован с клиническими показателями в момент обследования. Вероятно, клинические и генетические факторы, изученные в рамках данной работы, вносят независимый друг от друга вклад в суицидальный риск при шизофрении. Заключение: Суммарное носительство полиморфных гомозиготных генотипов в локусах одноуглеродного метаболизма может оказывать кумулятивный эффект на показатели суицидальности при шизофрении независимо от актуального психического статуса, что требует репликации в дальнейших исследованиях.
Шизофрения, суицид, депрессия, обмен фолатов, генетический полиморфизм
Короткий адрес: https://sciup.org/140301931
IDR: 140301931 | УДК: 616.895.8-092(043.3) | DOI: 10.32878/suiciderus.23-14-03(52)-51-68
Cumulative effect of genetic factors of folate metabolism on suicidality indicators in schizophrenia
Suicide is one of the most common causes of premature death in patients with schizophrenia. There are several prerequisites for this: some genetic risk factors for suicide are common to genetic risk factors for schizophrenia; Patients with schizophrenia are more likely than the general population to experience depression, the association of which with suicidality has been confirmed in numerous studies. Suicide is a complex multifactorial behavioral phenotype that is associated with a large number of genetic and environmental factors. Hypothetically, disorders of folate metabolism, including genetic factors affecting folate metabolism, may contribute to the development of depressive symptoms and suicidality in schizophrenia. Genetic polymorphism of the key enzyme of folate metabolism, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677 C>T), is a risk factor for both schizophrenia and depression. At the same time, there are studies demonstrating the connection between folate deficiency and the risk of suicide and the connection of this genetic factor with the presence of a suicide attempt in schizophrenia. At the same time, a number of other genetic factors of folate metabolism, the influence of which on folate metabolism and the development of pathology has been confirmed outside the context of this topic, have not yet been studied from the point of view of their influence on suicidality in schizophrenia. The aim of this work was to study the association of combined carriage of polymorphic variants in folate metabolism genes with suicidality and depressive symptoms in schizophrenia. Materials and methods: in 119 patients with schizophrenia, the carriage of alleles in 10 polymorphic loci associated with folate metabolism was studied using real-time PCR. Patients were assessed clinically using the Columbia Suicide Risk Scale, the Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia, the Calgary Depression in Schizophrenia Scale, and the Snight-Hamilton Anhedonia Scale, blinded to laboratory results. Results: 9 out of 10 studied genetic factors were weakly associated with indicators of suicidal risk, however, the total number of polymorphic genotypes and the total allelic load for 9 out of 10 studied loci makes a statistically highly significant contribution to most indicators of suicidality. The severity of depression and the PANSS scale of productive symptoms and general psychopathology in patients is also associated with indicators of suicidal risk, but the genetic factor is not associated with clinical indicators at the time of examination. It is likely that the clinical and genetic factors studied in this work make independent contributions to suicide risk in schizophrenia. Conclusion: The total carriage of polymorphic homozygous genotypes at one-carbon metabolism loci may have a cumulative effect on suicidality rates in schizophrenia, regardless of the actual mental status, which requires replication in further studies.
Список литературы Кумулятивное влияние генетических факторов фолатного метаболизма на показатели суицидальности при шизофрении
- Zaheer J., Jacob B., de Oliveira C., et al. Service utilization and suicide among people with schizophrenia spectrum disorders. Schizophrenia research. 2018; 202: 347–353. DOI: 10.1016/j.schres.2018.06.025
- Li Q.S., Shabalin A.A., DiBlasi E., et al. Genome-wide association study meta-analysis of suicide death and suicidal behavior. Molecular psychiatry. 2023; 28 (2): 891–900. DOI: 10.1038/s41380-022-01828-9.
- Zai C.C., de Luca V., Strauss J., et al. Genetic factors and suicidal behavior. In Y. Dwivedi (Ed.), The neurobiological basis of suicide. CRC Press / Taylor & Francis, 2012.
- Krynicki C.R., Upthegrove R., Deakin J.F.W., et al. The relationship between negative symptoms and depression in schizophrenia: a systematic review. Acta psychiatrica Scandinavica. 2018; 137 (5): 380–390. DOI: 10.1111/acps.12873
- Sokero T.P., Melartin T.K., Rytsälä H.J., et al. Suicidal ideation and attempts among psychiatric patients with major depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2003; 64 (9): 1094–1100. DOI: 10.4088/jcp.v64n0916
- Isometsä E. Suicidal behaviour in mood disorders - who, when, and why? Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie. 2014; 59 (3): 120–130. DOI: 10.1177/070674371405900303
- Shen H., Gelaye B., Huang H., et al. Polygenic prediction and GWAS of depression, PTSD, and suicidal ideation / self-harm in a Peruvian cohort. Neuropsychopharmacology. 2020; 45 (10): 1595-1602. DOI: 10.1038/s41386-020-0603-5
- Mullins N., Bigdeli T.B., Børglum A.D., et al. GWAS of suicide attempt in psychiatric disorders and association with major depression polygenic risk scores. Am J Psychiatry. 2019; 176 (8): 651-660. DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.18080957
- Yadav U., Kumar P., Gupta S., et al. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: An updated meta-analysis. Asian journal of psychiatry. 2016; 20: 41–51. DOI: 10.1016/j.ajp.2016.02.002
- Wu Y.L., Ding X.X., Sun Y.H., et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and depression: An updated meta-analysis of 26 studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 46: 78-85. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.06.015
- Wan L., Li Y., Zhang Z., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and psychiatric diseases. Translational psychiatry. 2018. 8 (1): 242. DOI: 10.1038/s41398-018-0276-6
- Gibbons R.D., Hur K., Lavigne J.E., et al. Association between folic acid prescription fills and suicide attempts and intentional self-harm among privately insured us adults. JAMA psychiatry. 2022; 79 (11): 1118–1123. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2022.2990
- Liu J.H., Zhu C., Zheng K., et al. MTHFR Ala222Val polymorphism and clinical characteristics confer susceptibility to suicide attempt in chronic patients with schizophrenia. Scientific reports. 2020; 10 (1): 5008. DOI: 10.1038/s41598-020-57411-1
- Kempisty B., Sikora J., Lianeri M., et al. MTHFD 1958G>A and MTR 2756A>G polymorphisms are associated with bipolar disorder and schizophrenia. Psychiatric genetics. 2007; 17 (3): 177–181. DOI: 10.1097/YPG.0b013e328029826f
- Lajin B., Alhaj Sakur A., Michati R., et al. Association between MTHFR C677T and A1298C, and MTRR A66G polymorphisms and susceptibility to schizophrenia in a Syrian study cohort. Asian J. Psychiatry. 2012; 5 (2): 144–149. DOI: 10.1016/j.ajp.2012.03.002
- Clelland J.D., Read L.L., Smeed J., et al. Regulation of cortical and peripheral GCH1 expression and biopterin levels in schizophrenia-spectrum disorders. Psychiatry research. 2018; 262: 229–236. DOI: 10.1016/j.Psychres.2018.02.020
- Roffman J.L., Brohawn D.G., Nitenson A.Z., et al. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. Schizophrenia bulletin. 2011; 39 (2): 330–338. DOI: 10.1093/schbul/sbr150
- Жиляева, Т.В., Сергеева, А.В., Благонравова, А.С. и соавт. Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении: генетические и терапевтические аспекты. Нейрохимия. 2019; 36 (2): 91-100. [Zhilyaeva T.V., Sergeeva A.V., Blagonravova A.S., et al. Onecarbon metabolism disorders in schizophrenia: genetic and therapeutic aspects. Neurochemical Journal. 2019; 36 (2): 91-100.]. (In Russ) DOI: 10.1134/S1027813319020158
- Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 1987; 13 (2): 261–276. DOI: 10.1093/schbul/13.2.261
- Addington D., Addington J., Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry Suppl. 1993; 22: 39-44.
- Snaith R.P., Hamilton M., Morley S., et al. A scale for the assessment of hedonic tone the Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psychiatry. 1995; 167 (1): 99-103. DOI: 10.1192/bjp.167.1.99
- Royo J.L. Hardy weinberg equilibrium disturbances in case-control studies lead to non-conclusive results. Cell Journal. 2021; 22 (4): 572–574. DOI: 10.22074/cellj.2021.7195
- Whetstine J.R., Flatley R.M., Matherly L.H. The human reduced folate carrier gene is ubiquitously and differentially expressed in normal human tissues: identification of seven non-coding exons and characterization of a novel promoter. The Biochemical Journal. 2002; 367 (Pt 3): 629–640. DOI: 10.1042/BJ20020512
- Papadopoulou M.T., Dalpa E., Portokalas M., et al. Cerebral folate deficiency in two siblings caused by biallelic variants including a novel mutation of FOLR1 gene: Intrafamilial heterogeneity following early treatment and the role of ketogenic diet. JIMD reports. 2021; 60 (1): 3–9. DOI: 10.1002/jmd2.12206
- Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., et al. Genetic causes of cerebral folate deficiency: clinical, biochemical and therapeutic aspects. Drug discovery today. 2012; 17 (23-24): 1299–1306. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.07.008
- Matherly L.H., Wilson M.R., Hou Z. The major facilitative folate transporters solute carrier 19A1 and solute carrier 46A1: biology and role in antifolate chemotherapy of cancer. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 2014; 42 (4): 632–649. DOI: 10.1124/dmd.113.055723
- Hor K., Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 2010; 24 (4 Suppl): 81–90. DOI: 10.1177/1359786810385490
- Dutta R., Ball H.A., Siribaddana S.H., et al. Genetic and other risk factors for suicidal ideation and the relationship with depression. Psychological Medicine. 2017; 47 (14): 2438–2449. DOI: 10.1017/S0033291717000940
- Brent D.A., Melhem N. Familial transmission of suicidal behavior. Psychiatr Clin North Am. 2008; 31 (2): 157-177. DOI: 10.1016/j.psc.2008.02.001
- Statham D.J., Heath A.C., Madden P.A.F., et al. Suicidal behaviour: an epidemiological and genetic study. Psychological Medicine. 1998; 28: 839–855.
- Fu Q., Heath A.C., Bucholz K.K., et al. A twin study of genetic and environmental influences on suicidality in men. Psychological Medicine. 2002; 32: 11–24.
- Schosser A., Butler A.W., Ising M., et al. Genomewide association scan of suicidal thoughts and behaviour in major depression. PLoS ONE. 2011; 6: e20690
- Bani-Fatemi A., et al. Epigenome-wide association study of suicide attempt in schizophrenia. J Psychiatr Res. 2018; 104: 192–197. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2018.07.011
- Giner L., Blasco-Fontecilla H., De La Vega D., et al. Cognitive, emotional, temperament, and personality trait correlates of suicidal behavior. Curr Psychiatry Rep. 2016; 18: 102. DOI: 10.1007/s11920-016-0742-x
- Clare C.E., Brassington A.H., Kwong W.Y., et al. Onecarbon metabolism: linking nutritional biochemistry to epigenetic programming of long-term development. Annual review of animal biosciences. 2019; 7: 263–287. DOI: 10.1146/annurev-animal-020518-115206
- McKay J.A., Williams E.A., Mathers J.C. Folate and DNA methylation during in utero development and aging. Biochemical Society transactions. 2004; 32 (Pt 6): 1006–1007. DOI: 10.1042/BST0321006
