Квантово-химическое прогнозирование антирадикальной активности 11-дезоксимизопростола

В патогенезе подавляющего большинства известных на сегодняшний день заболеваний важнейшее значение имеют неспецифические патохимические процессы, определяющие реактивность организма, его адаптивный потенциал при действии эндогенных и экзогенных факторов. Одним из наиболее значимых метаболических процессов такого рода является свободнорадикальное окисление [1]. Поэтому поиск и разработка новых эффективных антиоксидантных средств, обладающих комплексным действием, а также выявление и конкретизация свойств антиоксидантов у лекарственных веществ других фармакологических групп сохраняет актуальность [4, 5].

Исследуемое в рамках настоящей работы вещество, 11-дезоксимизопростол – этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидро-ксипростагландина E1 (11-дезоксимизопростол, 11-ДМП) рассматривается как перспективное лекарственное средство с широким спектром фармакологической активности, обладающее свойствами антиоксиданта [2, 3]. Скрининг биологически активных веществ, согласно современным представлениям, является обязательным этапом при изучении антиоксидантной активности веществ. Механизм про- или антиоксидантного действия, реализуемый (или доминирующий) в конкретной ситуации, зависит от условий реакции и определяет суммарную выраженность про- и антиоксидантной активности in vivo. Поэтому для адекватного планирования эксперимента по изучению про- и антиоксидантной активности вещества in vivo и in vitro и трактовки его результатов необходимо располагать данными по квантовохимическому прогнозированию антирадикаль-ной активности [5, 8].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценка возможности проявления антиоксидантных свойств 11-дезоксимизопростола путем квантово-химических расчетов структуры вещества и его радикальных производных.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведены квантово-химические расчеты структуры 11-ДМП и его радикальных производных с неспаренным электроном у атомов углерода в 12 и 15 положениях. В качестве структуры сравнения был выбран метиловый эфир линолевой кислоты (МЛ). Для структуры сравнения и её радикального производного с неспаренным электроном в 11-м положении углеродного скелета были проведены такие же квантово-химические расчеты с использованием программного обеспечения HyperChem Pro 6 (Hypercube Inc., США) [9]. Величины энергии связывания, значения порядков связей и зарядов на атомах рассчитывались как для изолированной частицы, находящейся в вакууме по-луэмпирическим методом AM1 (Austin Model 1) в модификации PM3. Этот же метод был использован для «оптимизации геометрии» структур по алгоритму Полака-Рибера [4].

Критерием оценки стабильности сравниваемых радикальных частиц являлась разность суммарной энергии связей частицы, образовавшейся при гомолитическом разрыве связи C-H (в рассмотренных структурах тетраэдрический углерод) и суммарной энергии связей той же радикальной частицы в режиме «оптимизации геометрии» (тригональный углерод). Дополнительным критерием оценки стабильности радикальных частиц взяты значения «порядков связей», образованных атомом углерода с неспаренным электроном и соседними атомами, орбитали которых перекрываются с p-орбиталью данного атома углерода, что служит характеристикой делокализации электронной плотности [4].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура сравнения, метиловый эфир линолевой кислоты (МЛ) – соединение близкое по структуре исследуемому веществу (11-ДМП), липидные производные которой подвержены процессам свободнорадикального окисления [10] в живых системах (рис. 1).

Рис. 1. Структура сравнения – метиловый эфир линолевой кислоты и его радикал

Для 11-дезоксимизопростола наиболее вероятными свободнорадикальными частицами представляются радикалы, образующиеся при гомолитическом разрыве связи C-H у 12-го или

15-го атомов углеродного скелета, соседних кратной связи атомов 13 и 14, поскольку это даёт возможность делокализации электронной плотности в π-системе трёх атомов (12, 13, 14)

или, соответственно, (13, 14, 15) и повышению устойчивости такого радикала (рис. 2).

Расчетные данные энергии связывания Е св для частиц RМЛ*, RДОМП12* и RДОМП15* составили соответственно: –21688,47 кДж/моль, –

25617,35 кДж/моль и –25601,96 кДж/моль. «Оптимизация геометрии» вышеприведённых радикальных частиц привела к изменению конфигурации атомов углерода с неспаренным электроном.

(R Д _ОМП 12*)                                       (R Д _ОМП 15*)

Рис. 2. Радикалы, образующиеся при гомолитическом разрыве связи C-H у 12-го или 15-го атомов углеродного скелета 11-ДМП

Они приобрели тригональное строение и образовали планарные фрагменты:

• -    для RМЛ* (атомы С9, С10, С11, С12, С13);

• -    для RДОМП12* (атомы С12, С13, С14);

• -    для RДОМП15* (атомы С13, С14, С15).

Соответственно, Е св для этих радикальных частиц с планарными фрагментами R’МЛ*, R’ДОМП12* и R’ДОМП15* составили: – 21776,69 кДж/моль, –25711,10 кДж/моль и – 25691,46 кДж/моль. «Выигрыш» энергии вследствие делокализации электронной плотности составил соответственно: –88,22 кДж/моль, – 93,75 кДж/моль и –89,50 кДж/моль.

Порядки связи для R’ДОМП12* С12–С13 составили 1,34 и связи С13–С14 соответственно 1,41, а для R’ДОМП15* связь С13–С14 – 1,37 и С14–С15 – 1,40, что характеризует эти системы как достаточно высоко делокализованные. В радикале R’ДОМП12* частичные заряды на атомах составили: С12 δ = –0,145, С13 δ = –0,100 и C14 δ = –0,144, в радикале R’ДОМП15* частичные заряды на атомах также имеют близкие значения: С13 δ = –0,145, С14 δ = –0,112 и C15 δ = –0,139.

Сравнивая значения Е св частиц RМЛ*, RДОМП12*, RДОМП15* и R’МЛ*, R’ДОМП12*,

R’ДОМП15*, следует считать более предпочтительной, более устойчивой структурой радикал R’ДОМП12* и в сравнении с альтернативной структурой R’ДОМП15*, и в сравнении с типичными радикалами, такими как R’МЛ* – производными высших ненасыщенных жирных кислот (ВНЖК), входящих в состав липидов.

Исходя из полученных данных, представляется вполне вероятным, что 11-дезоксимизопростол может потенциально служить антиоксидантом прямого действия, способным образовывать более устойчивые и менее реакционноспособные радикалы, чем радикалы – производные ВНЖК, участвующие в цепных процессах свободнорадикального окисления в живых системах.

Кроме того, структура 11-дезоксимизопростола располагает двумя достаточно массивными углеродными цепочечными фрагментами, которые в реальных условиях могут создавать стерические препятствия для взаимодействия возможного радикала R’ДОМП12* и тем самым замедлять цепные процессы свободнорадикального окисления, а полярные группы -OH и карбонильные группы могут образовывать дополнительные водородные связи с молекулами воды и другими полярными биогенными молекулами, что может дополнительно стабилизировать данную радикальную частицу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, квантово-механические расчёты подтверждают исходную гипотезу о возможности проявления у 11-ДМП свойств антиоксиданта прямого действия, что дает дополнительные основания для изучения и детализации антирадикальной и антиоксидантной активности 11-ДМП in vitro и in vivo .