Лабораторные показатели и выживаемость пациентов, страдающих раком мочевого пузыря

Для прогноза выживаемости пациентов, страдающих раком мочевого пузыря (РМП), важное значение имеют глубина инвазии, степень дифференцировки опухолевых клеток, поражение регионарных лимфатических узлов, наличие кар- циномы in situ, размер и количество первичных новообразований, а также продолжительность безрецидивного периода [1, 7]. Однако отдаленные результаты лечения пациентов с опухолями, составляющими одну классификационную группу

(мышечно-инвазивный РМП или немышечноинвазивный РМП), существенно различаются [2]. Особенно это заметно при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, который не является гомогенной группой злокачественных новообразований, а включает: папиллярные новообразования, ограниченные слизистой оболочкой мочевого пузыря (Та); опухоли, прорастающие в подслизистый слой (Т1); интраэпителиальные новообразования с низкой степенью дифференцировки [4, 8]. Кроме того, течение и прогноз заболевания во многом зависят от количества опухолевых очагов в мочевом пузыре [3]. Общая 5-летняя выживаемость пациентов, страдающих немышечно-инвазивным РМП, по данным разных авторов, варьирует в пределах от 68 до 80 %, а частота рецидивов после трансуретральной резекции составляет 50–80 % [5, 6]. Поэтому в последние годы предпринимаются попытки выявить дополнительные прогностические факторы, которые позволили бы отличить опухоли с высоким риском прогрессирования и рецидивирования и своевременно применить дифференцированный лечебный подход.

Цель исследования – проанализировать взаимосвязь уровней лабораторных показателей в биологических жидкостях пациентов, страдающих немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, с выживаемостью и оценить их значение для прогноза заболевания.

Материал и методы

Материалом для исследования служили сыворотка и плазма крови, моча 549 пациентов (495 мужчин и 54 женщины) с диагнозом немышечноинвазивный рак мочевого пузыря. Возраст пациентов варьировал от 30 до 85 лет, большинство относилось к возрастной категории старше 60 лет. Диагноз РМП установлен на основании рентгенологических, эндоскопических, клинических методов исследования с обязательной морфологической верификацией. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от количества опухолевых очагов: I группа (n=264) – у пациентов имелась единичная опухоль мочевого пузыря, II группа (n=285) – множественные опухолевые очаги. У всех пациентов, обследованных современными лабораторными методами (иммуноферментным, иммунотурбидиметрическим, спектрофлуориме-трическим), проводилось определение в биологических жидкостях концентрации опухолевых маркеров, факторов роста, ангиогенеза, межклеточной адгезии и растворимых форм их рецепторов, факторов повреждения эндотелия, продуктов воспаления, окислительной модификации белков и липидов.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программного обеспечения R-statistica, версия 2.6.2. Для оценки прогностической значимости лабораторных показателей в зависимости от отдаленных результатов лечения рассчитаны значения общей выживаемости (ОВ), скорректированной (онкоспецифической) выживаемости (ОВК), безрецидивной выживаемости (БРВ), выживаемости до прогрессирования (ВДП) по методу Каплана–Майера. Для сравнения выживаемости в группах использовался лог-ранк тест, различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для оценки влияния потенциальных факторов риска на выживаемость использовался регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса.

Результаты и обсуждение

Анализ широкого спектра лабораторных показателей (27 параметров) в биологических жидкостях пациентов, страдающих немышечно-инвазивным РМП, показал, что информативными показателями для определения количества опухолевых очагов являются опухолевые маркеры: UBC (Urinary Bladder Cancer), TPS (Tissue Polypeptide Antigen Specific); растворимая форма рецептора эпидермального фактора роста р185, фактор межклеточной адгезии sICAM (Intercellular Adhesion Molecule) [3]. Проводился анализ взаимосвязи этих показателей с выживаемостью пациентов, страдающих РМП. Для определения влияния уровня лабораторных показателей на выживаемость формировались группы с использованием медианы (Ме) каждого показателя (< Ме и ≥Ме ).

Общая 5-летняя выживаемость во всей анализируемой когорте больных составила 78,3 ± 1,7 %, причем в группе пациентов с единичным опухолевым очагом – 79,6 ± 2,5 % (медиана наблюдения – 40,32 мес), в группе пациентов с множественными опухолевыми очагами – 74,5 ± 2,6 % (медиана наблюдения – 37,98 мес). Общая 5-летняя скорректированная выживаемость составила 87,0 ± 1,4 %, 89,7 ± 1,9 %, 83,6 ± 2,2 %; 5-летняя безрецидивная выживаемость – 65,4 ± 2,0 %, 78,5 ± 2,5 %, 52,6 ± 3,0 % соответственно. Что касается уровня выживаемости до прогрессирования, она практически не отличалась, составляя во всей группе – 96,9 ± 0,7 %, в группе с единичным опухолевым очагом – 96,3 ± ± 1,2 %, в группе с множественными опухолевыми очагами – 94,6 ± 1,3 %. Таким образом, наличие множественных опухолевых очагов в мочевом пузыре является одним из неблагоприятных факторов прогноза для общей, скорректированной и безрецидивной выживаемости.

При проведении однофакторного анализа выявлено, что уровень UBC оказывает влияние на все виды рассчитанных показателей выживаемости (табл. 1), кроме выживаемости до прогрессирования, как в группе пациентов с единичным опухолевым очагом в мочевом пузыре, так и у пациентов с множественными опухолевыми очагами.

Общая, скорректированная и безрецидивная выживаемость пациентов с единичным опухолевым очагом в мочевом пузыре при высоком уровне TPS значимо ниже, чем при уровне TPS<97,5 MEд/мл

(р лог-ра<0,05). У пациентов с множественными опухолевыми очагами уровень ТРS в крови значимо повлиял только на безрецидивную выживаемость (табл. 2).

Выживаемость пациентов, страдающих РМП, в зависимости от уровня sICAM в сыворотке крови, представлена в табл. 3. Уровень sICAM оказывает существенное влияние на все виды рассчитанных показателей выживаемости, кроме выживаемости до прогрессирования.

Выживаемость пациентов, страдающих РМП, в зависимости от уровня р185 в сыворотке крови, представлена в табл. 4. У пациентов с высоким уровнем р185 (≥Ме) как в группе с единичным опухолевым очагом, так и в группе с множественными опухолевыми очагами выявлены достоверно более низкие уровни выживаемости (р лог-ранк<0,05).

Поскольку немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря обладает выраженной тенденцией к

Таблица 1

Показатели 5-летней выживаемости больных рМП в зависимости от уровня C в моче

Показатели выживаемости	I группа			II группа
	<18,5 мкг/мл (n=131)	≥18,5 мкг/мл (n=133)	р лог-ранк	<23,7 мкг/мл (n=142)	≥23,7 мкг/мл (n=143)	р лог-ранк
ОВ	89,9 ± 2,6 %	72,4 ± 3,9 %	0,0100	84,5 ± 3,0 %	65,1 ± 4,0 %	0,0003
ОВК	94,9 ± 1,9 %	84,2 ± 3,2 %	0,0329	93,0 ± 2,2 %	74,6 ± 3,6 %	<0,0001
БРВ	89,2 ± 2,7 %	69,7 ± 4,0 %	0,0070	57,9 ± 4,1 %	49,2 ± 4,2 %	0,0133
ВДП	97,6 ± 1,4 %	95,1 ± 1,9 %	0,0551	93,3± 0,7 %	96,0 ± 1,6 %	0,0492

Таблица 2

5-летняя выживаемость больных рМП в зависимости от уровня TpS в сыворотке крови

Показатели выживаемости	I группа			II группа
	<97,5 MEд/мл (n=130)	≥97,5 MEд/мл (n=132)	р лог-ранк	<101,0 MEд/мл (n=139)	≥101,0 MEд/мл (n=146)	р лог-ранк
ОВ	89,3 ± 2,7 %	72,6 ± 3,8 %	0,0303	81,1 ± 3,3 %	68,8 ± 3,8 %	0,2240
ОВК	95,2 ± 1,9 %	83,7 ± 3,2 %	0,0299	89,4 ± 2,6 %	78,4 ± 3,4 %	<0,1028
БРВ	89,2 ± 2,7 %	68,8 ± 4,0 %	0,0031	64,1 ± 4,1 %	44,4 ± 4,1 %	0,0485
ВДП	96,7 ± 1,6 %	96,1 ± 1,7 %	0,2471	98,4 ± 1,1 %	97,1 ± 1,4 %	0,6683

Таблица 3

5-летняя выживаемость больных рМП в зависимости от уровня s CaM в сыворотке крови

Показатели выживаемости I группа II группа <122,8 нг/мл (n=129) ≥122,8 нг/мл (n=133) р лог-ранк <131,4 нг/мл (n=140) ≥131,4 нг/мл (n=141) р лог-ранк ОВ 89,1 ± 2,7 % 72,1 ± 3,9 % 0,0025 87,1 ± 2,8 % 60,9 ± 4,1 % <0,0001 ОВК 97,8 ± 1,3 % 81,2 ± 3,4 % 0,0003 94,9 ± 1,9 % 69,5 ± 3,9 % <0,0001 БРВ 88,3 ± 2,8 % 70,6 ± 4,0 % 0,0104 67,9 ± 3,9 % 40,0 ± 4,1 % 0,0024 ВДП 97,4 ± 1,4 % 95,2 ± 1,9 % 0,0468 98,4 ± 1,1 % 96,9 ± 1,5 % 0,2000 рецидивированию, одной из ключевых проблем при лечении данной категории пациентов является адекватная оценка риска развития рецидива. В этой связи был проведен многофакторный анализ влияния исследованных лабораторных показателей (р185, TPS, ICAM, UBC) на 5-летнюю безрецидивную выживаемость с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (табл. 5, 6). При многофакторном анализе прогностическую значимость для безрецидивной выживаемости пациентов, страдающих немышечноинвазивным РМП, сохранил только один показатель – растворимый рецептор эпидермального фактора роста р185 (р<0,05).

В группе пациентов с единичным опухолевым очагом и уровнем р185<4,43 нг/мл за весь период наблюдения возникло 5 рецидивов, в итоге уровень безрецидивнрой выживаемости составил 89,0 ± ± 2,8 %, тогда как в группе с р185≥4,43нг/мл воз-

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных немышечно-инвазивным РМП с единичным опухолевым очагом в зависимости от уровня p185 в крови. Примечание: 1. <4,43 нг/мл (n=125) – 5 рецидивов [89,0 ± 2,8 %]; 2. ≥4,43 нг/мл (n=128) – 32 рецидива [64,1 ± 4,2 %] (p<0,0001)

Таблица 4

5-летняя выживаемость больных рМП в зависимости от уровня р185 в сыворотке крови

Показатели выживаемости	I группа			II группа
	<4,43 нг/мл (n=125)	≥4,43 нг/мл (n=128)	р лог-ранк	<5,7 нг/мл (n=128)	≥5,7 нг/мл (n=134)	р лог-ранк
ОВ	92,5 ± 2,4 %	67,2 ± 4,2 %	<0,0001	88,9 ± 2,8 %	63,2 ± 4,2 %	0,001
ОВК	98,7 ± 1,0 %	80,4 ± 3,5 %	<0,0001	97,1 ± 1,5 %	72,6 ± 3,9 %	<0,0001
БРВ	95,9 ± 1,8 %	64,1 ± 4,2 %	<0,0001	83,6 ± 3,3 %	30,0 ± 3,9 %	<0,0001
ВДП	100,0 %	91,7 ± 2,4 %	0,0025	99,2 ± 0,1 %	95,8 ± 1,2 %	0,0473

Таблица 5

регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса для безрецидивной выживаемости больных рМП с единичным опухолевым очагом

Показатель	Пропорциональный риск	р
p185<4,43 / p185≥4,43	3,15	0,0380
TPS<97,5/ TPS ≥97,5	1,94	0,0665
ICAM<122,8/ICAM≥122,8	1,50	0,2621
UBC<18,5/ UBC ≥18,5	1,45	0,3056

Таблица 6 регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса для безрецидивной выживаемости больных рМП с множественными опухолевыми очагами

Показатель	Пропорциональный риск	р
p185<5,7/ p185≥5,7	3,18	<0,0001
UBC<23,7/ UBC ≥23,7	1,40	0,1022
ICAM<131,5/ICAM≥131,5	1,37	0,1373
TPS<101,0/ TPS ≥101,0	1,20	0,3723

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных немышечно-инвазивным РМП с множественными опухолевыми очагами в зависимости от уровня p185 в крови. Примечание: 1. <5,7 нг/мл (n=128) – 16 рецидивов [78,9 ± 3,6 %]; 2. ≥5,7 нг/мл (n=134) – 69 рецидивов [27,7 ± 3,9 %] (p<0,0001)

никло 32 рецидива и безрецидивная выживаемость составила 64,1 ± 4,2 % (р<0,0001) (рис. 1). Более выраженная зависимость безрецидивной выживаемости от уровня р185 в крови отмечена у пациентов с множественными опухолевыми очагами в мочевом пузыре (рис. 2). В группе больных с уровнем р185<5,7нг/мл безрецидивная выживаемость составила 78,9 ± 3,6 % (16 рецидивов), у пациентов с уровнем р185 ≥5,7нг/мл (69 рецидивов) – 27,7 ± ± 3,9 % соответственно (р<0,0001).

Таким образом, при проведении лог-ранк теста установлена взаимосвязь уровней UBC, sICAM, TPS, p185 в биологических жидкостях с выживаемостью пациентов, страдающих раком мочевого пузыря (рлог-ранк<0,05). Содержание UBC в моче и sICAM в сыворотке крови влияет на общую, скорректированную, безрецидивную выживаемость пациентов РМП как с единичным опухолевым очагом, так и с множественными опухолевыми очагами. Уровень ТРS в крови оказывает влияние на те же показатели выживаемости, но только у больных с единичным опухолевым очагом. Уровень р185 в крови значимо влияет на все виды рассчитанной выживаемости пациентов, страдающих немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Многофакторный анализ с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса выявил, что высокий уровень р185 в крови является неблагоприятным фактором прогноза безрецидивной выживаемости: при концентрации р185<4,43 нг/мл 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с единичным опухолевым очагом в мочевом пузыре составила 95,9 %, при р185≥ ≥4,43 нг/мл – 64,1 %; у пациентов с множественными опухолевыми очагами при р185<5,7 нг/мл – 83,6 %, при р185≥5,7 нг/мл – 30,0 %.