Латентный период индукции радиогенных солидных раков в когорте ликвидаторов

Одним из дискуссионных вопросов, обсуждаемых в современной радиационной эпидемиологии, является длительность минимального латентного периода индукции радиогенных раков. В настоящее время принято, что он равен для солидных раков 10 годам после облучения (для лейкозов 2 года). Очевидно, что эта величина имеет большое значение в современной радиационной эпидемиологии, так как от нее зависит оптимизация технологии минимизации медицинских последствий облучения и оценки радиационных рисков, используемых для формирования норм радиационной защиты.

Под понятием латентного периода индукции радиогенных солидных раков в данной работе будем рассматривать период времени от момента облучения до клинического проявления признаков заболевания.

Необходимо отметить, что по данной проблеме практически нет публикаций, в которых доказательно подтверждается принятая величина латентного периода. По-видимому, это связано с отсутствием соответствующих данных наблюдений. Когорта переживших атомную бомбардировку в Японии, исследование которой является основополагающим инструментом при разработке норм радиационной защиты, была сформирована только через 10 лет после бомбардировки и малопригодна для этой цели [11]. Одними из первых исследований, где величина принятого минимального латентного периода для солидных раков, равная 10 лет, не подтвердилась, был анализ заболеваемости раком щитовидной железы среди детей Украины, России и Белоруссии, облученных радиоизотопами йода, где выявлен значимый эксцесс заболеваемости

над спонтанным уровнем через 4-5 лет после облучения [4, 7, 10]. Отметим, что такая величина минимального латентного периода получена для детей, и не исключается, что латентный период зависит от возраста при облучении. В работе [12] величина минимального латентного периода просто постулируется и предлагается равной 5 годам (отсутствие эффекта облучения) и затем в течение последующих 5 лет избыточный относительный риск увеличивается от нуля до максимального значения.

В Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре (НРЭР), созданном после аварии на ЧАЭС, за период с 1986 г. и по настоящее время накоплена уникальная медицинская информация о лицах, облученных в результате этой катастрофы, в том числе информация о 180 тысячах участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (ликвидаторов – жителей России). Объем этой информации сравним с данными об облученных лицах в результате атомных бомбардировок в Японии.

Результаты анализа онкологической заболеваемости и смертности среди ликвидаторов опубликованы в [5, 6, 8, 9], там же приведено достаточно полное описание когорты ликвидаторов.

Накопленная в НРЭР медицинская и дозиметрическая информация представляется достаточной для проведения оценок латентного периода индукции радиогенных раков.

Материалы и методы

Описание когорты

Из всей когорты ликвидаторов (мужчин), зарегистрированных в НРЭР, была выделена когорта, в которую вошли ликвидаторы, жители европейской части России, зарегистрированные в Северо-Западном, Волго-Вятском, Поволжском, Центрально-Черноземном, Северо-Кавказском и Уральском регионах. Информация, получаемая из этих регионов, как показывает практика функционирования НРЭР, наиболее полна и надежна.

Основные характеристики рассматриваемой когорты:

• 1.    Период наблюдения – 1986-2005 гг.

• 2.    Годы въезда в зону облучения – 1986-1987 гг. Выбор этой группы наблюдения обусловлен разной частотой диспансеризации ликвидаторов, согласно законодательству РФ, в зависимости от года работ в зоне облучения. Для данной группы ликвидаторов диспансеризацию проходят раз в календарный год, для остальных – каждые 2 года.

• 3.    Достигнутый возраст (разность дат последней диспансеризации и года въезда в зону облучения) – 18-75 лет.

• 4.    Возраст при облучении – 18-60 лет.

• 5.    Интервал документированных доз – 1-500 мЗв.

• 6.    Рассматриваются только солидные раки.

• 7.    Время под риском рассчитывается как разность даты последней диспансеризации (для случаев заболеваний – даты диагноза) и даты въезда в зону облучения.

• 8.    Численность – 59706 человек.

• 9.    Число случаев заболеваний солидными раками – 2652.

• 10.    Средняя доза в когорте – 0,13 Зв.

• 11.    Число человеко-лет наблюдения – 990718.

• 12.    Средняя мощность дозы – 2,30 мЗв/день.

Метод статистического анализа

Используем для оценки латентного периода радиогенных солидных раков метод максимального правдоподобия. Будем рассматривать процесс онкологической заболеваемости как нестационарный пуассоновский процесс.

Пусть события процесса произошли в моменты времени t . Рассматриваемый процесс состоит из событий двух видов: человек здоров, и человек заболел в определенный момент времени.

Функция правдоподобия для такого процесса имеет вид [2]:

t _i                                                                            tj

• N - m - J A (g i +t ) - d T m                   - J A (g j +T )d T

где N – численность когорты, m – число случаев заболеваний; g i – возраст на начало облучения для i -ой персоны; A - параметр процесса (интенсивность заболеваний или показатель заболеваемости), в общем случае функция времени, возраста при облучении, дозы облучения; t i – время наблюдения (годы) за i -ым членом когорты (для случаев заболеваний, период времени от въезда в зону облучения до диагноза заболевания).

Разделим интервал интегрирования на годовые интервалы, и будем считать, что в пределах года показатель заболеваемости будет константой, тогда:

ti                                    ti Tkt

J A(gi + T)dT = £ J A(gi + 6)de = £ ASi+k .(2)

0                          k=1 Tk-1

Логарифм функции правдоподобия с учетом сделанных преобразований будет иметь вид: mNt ln(lik) = £ ln( Ag,+,j) - ££ Ag,+k.(3)

j = 1                      i = 1 k = 1

Наблюдаемая онкологическая заболеваемость в рассматриваемой когорте формируется двумя основными процессами: спонтанной заболеваемостью, которая свойственна необлучен-ной популяции, и радиационно-индуцированными раками. Эти процессы представим линейной беспороговой моделью относительного риска. По мнению экспертов МКРЗ и НКДАР ООН модель относительного риска предпочтительна для солидных раков.

В рамках принятой модели выражение для интенсивности заболеваемости в возрасте g i +k представим в виде:

^g,+k = 2,+k - (1 + S(f + k - a, - T) - в- di),

где Лд.+k - интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте g,+k; S(x) - логистическая функция, равная нулю при x≤T, и равная 1 при x≥T+1; f – начало периода наблюдения за когортой;

аI - дата въезда в зону облучения; d i - доза облучения для i -го члена когорты; в — представляет собой избыточный относительный риск на единицу дозы (угловой коэффициент зависимости доза-эффект); Т - латентный период в годах ( 7 >0); X i = f + k - a i - T .

Первое слагаемое в (4) после раскрытия скобок в модели представляет спонтанную заболеваемость, второе – радиогенные раки. Если текущее время, прошедшее с момента начала облучения x i > T , превысит латентный период, то радиационный компонент выражения (4) отличен от нуля и равен 0 в противном случае.

Искомыми параметрами модели (4) является коэффициенты в и Т .

В модели (4) интенсивность спонтанных заболеваний представляет собой несуществен- ный параметр, который существенно осложняет оценку риска. Коксом [1] предложен подход (partial likelihood) с группировкой данных, который решает эту проблему и элиминирует (удаляет этот параметр).

Интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте g+k определим из равенства наблю- даемых vg+k (2,v = m) и моделируемых чисел случаев с использованием (4) в этом возрасте за весь период наблюдения:

^Lg + k      N t i

22 ^PY g i + k i = 1 k = 1

^V g + k

,

- (1 + S(x.) - в - di)

где v _g+k - число случаев заболеваний в возрасте g+k за весь период наблюдения; PY g i _{+ k} -число человеко-лет наблюдения для i -ой персоны в возрасте g+k (равно 1, если персона наблюдалась в этом возрасте, равно 0 в противном случае).

Суммирование в знаменателе выражения (5) производится по всем членам когорты.

С учетом выражения (5), второй член в логарифме функции правдоподобия будет равен наблюдаемому числу m случаев заболеваний и логарифм функции правдоподобия примет вид: mm

F(в, T) = 2 ln(2°gj+tj)+2 ln( 1 + S(Xj) - в - dj,) - m.                (6)

j = 1                      j = 1

Дифференцируя (6) по параметрам в и Т , получим систему уравнений, из численного решения которой определим искомые параметры.

^m    S(x j ) ⋅ d j

^Z + S(X j ) • в • d j

m

- Z

j = 1

m ′

_{β ⋅}          (x_j) _j

£1 + S(X j ) • в • d j

-

B(T) j    _{=0 ,}

A j + β ⋅ B(T) j _{β ⋅} m     B 1 (T) j    _{=0 ,}

Z A , + в • BIT) ,

N ti                                   N ti где Aj = ZZ PYg,+k,B(T), = ZZ PYg,+k • S(x>) • d-i=1 k=1                                i=1 k=1

Nt i

B 1 (T) , = ZZ PY g, + k • SW • d i i = 1 k = 1

Напомним, что величины A , , B , , B1 , рассчитываются при условии, что g i +k=g j +t j .

Совместная доверительная для двух параметров область имеет вид эллипса, точные параметры которого можно оценить только в определенных случаях. На практике обычно используются асимптотические свойства функции правдоподобия (случай больших выборок), которые сводятся к нормальному распределению многомерной функции. Как правило, такие приближения на практике оказываются достаточно точными [3].

В этом случае, если число неизвестных параметров 91, 92,..., 9Р больше одного, совместное выборочное распределение оценки максимума правдоподобия асимптотически нормально, с математическим ожиданием 9,, 92,..., 9p и ковариационной матрицей A-1 [3], где (r,s)-ый эле мент матрицы A приблизительно равен

-∂ ² ln( lik) ∂ θ _r ∂ θ _s

, s , r =1,2, ..., p .

В двухпараметрическом случае ковариационную матрицу оценки максимума правдоподобия можно записать в виде:

^σ 1 ²

ρ ⋅ σ ₁ ⋅ σ ₂

ρ ⋅ σ 1 ⋅ σ 2

где <Т2,^2 - выборочные дисперсии оценок 91,92, а р - выборочный коэффициент корреля ции. Тогда приближенная ковариационная матрица примет вид (-1 знак обратной матрицы):

" д ² ln(lik) д ² ln(lik) 1 ^{- 1}

• - 2 9    99(9)

д2 ln(lik) д2 ln(lik)

_ д91д92       д92_

Элементы матрицы (9) равны:

д2 ln(llk) = m,     B2(t),     -m    S2(xj)• d2

дв 2      ^Z 1 (A , + в • BVTfi) ^Z ( 1 + S(x j ) • в • d j )²

∂ ² ln( lik) ∂ T ₂ ²

m