Лечебный патоморфоз после неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка

Текст научной статьи Лечебный патоморфоз после неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка

Список литературы Лечебный патоморфоз после неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка

Автор: Скоропад Виталии Юрьевич, Кудрявцев Дмитрий Дмитриевич, Титова Людмила Николаевна, Мозеров Сергей Алексеевич, Агабабян Татев Артаковна, Иванов Сергей Анатольевич, Каприн Андрей Дмитриевич

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 3 т.19, 2020 года.

Бесплатный доступ

Введение. В работе представлен анализ лечебного патоморфоза (закономерности развития, влияния на отдаленные результаты лечения) после проведения пролонгированной неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка (РЖ). Лучевая терапия в СОД 45 Гр проводилась по методике дневного дробления дозы на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин. Материал и методы. В исследование включено 45 больных. Преобладали мужчины, медиана возраста пациентов составила 62 года. Наиболее часто опухоль располагалась в верхней (46 %) и средней (38 %) третях желудка. Среди морфологических вариантов преобладали низкодифференцированная аденокарцинома и перстневидно-клеточный рак. По данным комплексного обследования, включая СКТ и лапароскопию, опухоль желудка в пределах субсерозного слоя стенки желудка была диагностирована у 17 (37,8 %) больных, прорастание серозной оболочки либо вовлечение окружающих структур - у 28 (62,2 %) больных. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено в 38 (84,4 %) случаях. Результаты и обсуждение. У абсолютного большинства больных была выполнена гастрэктомия - в 43 (96 %) случаях. Показано, что лечебный патоморфоз (ЛП) Ia и Ib степени имел место практически у половины больных - в 45,4 % случаев. Преобладающим путем прогрессирования опухоли были перитонеальные метастазы, развитие которых чаще наблюдалось при низкодифференцированных формах РЖ. При монофакторном анализе не выявлено влияния на степень лечебного патоморфоза ни одного из факторов, характеризующих больного, опухоль и завершенность лечения. В то же время отмечена корреляция между клинической и морфологической оценкой регрессии опухоли: в тех случаях, когда был зафиксирован полный либо частичный ответ первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов на химиолучевую терапию, ЛП 1а и Ib степени наблюдали значимо чаще. Также показано наличие прямой корреляции между степенью лечебного патоморфоза и патоморфологической стадией опухоли (yp), категориями урТ и урN. Анализ отдаленных результатов лечения продемонстрировал, что показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости были статистически значимо выше в группе больных, у которых был зарегистрирован лечебный патоморфоз Ia и Ib степени. Общая 3-летняя выживаемость составила 70 ± 10 % и 41 ± 11 % соответственно (р=0,003). Многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса подтвердил статистически значимое независимое влияние степени лечебного патоморфоза на общую выживаемость (р=0,015). Заключение. Выраженный лечебный патоморфоз (Ia и Ib степени по Becker) имеет место практически у половины больных после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии по поводу местнораспространенного рака желудка. Не выявлено клинико-морфологических факторов, влияющих на степень лечебного патоморфоза. Отмечена корреляция между клинической и морфологической оценкой регрессии опухоли. Больные, у которых отмечен патоморфоз Ia и Ib степени, имеют статистически значимо более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Еще

Рак желудка, неоадъювантная химиолучевая терапия, комбинированное лечение, лечебный патоморфоз, выживаемость

Короткий адрес: https://sciup.org/140254350

IDR: 140254350 | DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-3-38-46

Статистическая обработка проведена с использованием статистического пакета SPSS 22.0. Анализ общей и безрецидивной выживаемости больных производили по методу Kaplan–Meier. Для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий (log-rank test). Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера, между средними значениями – с помощью двустороннего непарного критерия p и теста Mann–Whitney. Для выявления независимых факторов прогноза применяли многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса. Различия считали статистически значимыми, если величина p была меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

Лечебный патоморфоз первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов изучен у 44 больных, поскольку в 1 случае хирургическое вмешательство было ограничено эксплоративной лапаротомией (табл. 1). Патоморфоз Ia и Ib степени имел место практически у половины больных (45,4 % случаев). Такие случаи в зарубежной литературе принято относить к «респондентам», то есть больным, опухоли которых отреагировали на НХЛТ.

В табл. 2 представлены методики неоадъювантной химиолучевой терапии и непосредственные результаты лечения (завершенность НХЛТ и степени лечебного патоморфоза), полученные в зарубежных клинических исследованиях I–II фазы в сравнительном аспекте с результатами нашего исследования. Как следует из представленных данных, количество включенных в исследования больных было относительно небольшим (12–43 больных). Лучевая терапия, как правило, проводилась в СОД 45 Гр за 25 фракций. Химиотерапевтический компонент наиболее часто включал в себя 5-фторурацил и лейковорин, а также препараты платины. У ряда больных применялись таксаны и препарат S-1. Следует отметить весьма высокий показатель завершенности НХЛТ – 83–100 %. Частота полной морфологической регрессии варьировала в широких пределах – 5–26 %, а вместе со

Таблица 1/Table 1

Степень патоморфоза/ Pathological response grades	Количество пациентов/ Number of patients
Ia	3 (6,8 %)
Ib	17 (38,6 %)
II	6 (13,6 %)
III	18 (41,0 %)

Таблица 2/Table 2

Методика и непосредственные результаты лечения, полученные в клинических исследованиях в рамках I–II фаз

Radiation therapy and chemotherapy regimens and immediate treatment outcomes obtained in phase I–II clinical trials

Автор, год публикации/ Authors, publication years	Количество больных (завершенность НХЛТ)/ Number of patients (completeness of NACH)	Методика лучевой терапии/ Regime of radiation therapy	Методика химиотерапии/ Regime of chemotherapy	Ia + Ib степени патоморфоза (%)/ Ia + Ib grades of pathological response
Lowy et al., 2001 [9]	24 (96 %)	45 Гр/25 фракций/ 45 Gy/25 fractions	5ФУ (длительная инфузия, 300 мг/м², в день)/ 5FU (long infusion, 300 mg/m²/day)	11 + 16=27
Roth et al., 2003 [10]	19 (95 %)	31/38/45 Гр/Gy	5ФУ (800мг/м²), лейковорин (60 мг/м²); дни 1–4 и 22–25; цисплатин (100 мг/м2), дни 1, 22/ 5FU (800 mg/m²), leucovorin (60 mg/m²), days 1–4 and 22–25; cisplatin (100 mg/m²)^, days 1, 22	5 + НД/ND
Klautke et al., 2004 [11]	21 (100 %)	45 Гр/25 фракций + 5,4 Гр/ 45 Gy/25 fr + 5.4 Gy «boost»	5ФУ (800 мг/м²), цисплатин (20 мг/м²); дни 1–5 и 29–33 или паклитаксел (135 мг/м²); дни 1 и 29/ 5FU (800 mg/m²), cisplatin (20 mg/m²), days 1–5 and 29–33 or paclitaxel (135 mg/m²), days 1 and 29	14 + 10=24
Ajani et al., 2006 [12]	43 (100 %)	45 Гр/25 фракций/ 45 Gy/25 fractions	5ФУ (длительная инфузия, 300 мг/м², в день), паклитаксел (45 мг/м², 1 раз в нед)/ 5FU (long infusion, 300 mg/m²/day), paclitaxel (45 mg/m², once a week)	26 + НД/ND
Wydmański et al., 2007 [13]	40 (95 %)	45 Гр/25 фракций/ 45 Gy/25 fractions	5ФУ (325 мг/м²) ± лейковорин (20 мг/м²); дни 1–3 и 29–33/ 5FU (325 mg/m²± leucovorin (20 mg/m²); days 1–3 and 29–33.	17 + 20=37
Chakravarty et al., 2012 [14]	25 (100 %)	45 Гр/25 фракций/ 45 Gy/25 fractions	5ФУ + оксалиплатин/капецитабин/ 5FU + oxaliplatin/capecitabine	20 + НД/ND
Inoue et al., 2012 [15]	12 (83 %)	50 Гр/ 25 фракций/ 50 Gy/25 fractions	S-1 (65 мг/м²/день); 1–14 и 22–35 дни. S-1 (65 mg/m²); days 1–14 and 22–35	8 + НД/ND
Lee et al., 2012 [16]	12 (83 %)	41,4 Гр/23 фракции/ 41.4 Gy/23 fractions	S-1 (6080 мг/м²/день) + оксалиплатин (40 мг/м²) – 1, 8, 15 и 22 дни/ S-1 (6080 mg/m²) + oxaliplatin (40 mg/m²) – days 1, 8, 15 and 22	8 + 43=51
Trip et al., 2014 [17]	25 (92 %)	45 Гр/25 фракций/ 45 Gy/25 fractions	Карбоплатин (AUC 2) + паклитаксел (50 мг/м2); 1, 8, 15, 22, 29 дни/ Carboplatin (AUC 2) + paclitaxel (50 mg/m²) – days 1, 8, 15, 22 and 29	16 + 24=40
Настоящее исследование/ Our study	45 (87 %)	45 Гр/18 фракций (1 + 1,5 Гр)/ 45 Gy/18 fractions (1 + 1,5 Gy)	Капецитабин (1850 мг/м²/день) + оксалиплатин (85 мг/м², 1 и 21 дни)/ Capecitabine (1850 mg/m²/day) + oxaliplatin (85 mg/m², days 1 and 21)	7 + 38=45

Примечание: НД – данные отсутствуют; Notes: ND – no dates.

Таблица 3/Table 3

Пути реализации рецидивов и метастазов в зависимости от степени лечебного патоморфоза и морфологического строения опухоли

Sites of relapse and metastasis with respect to the grade of pathological response and morphological structure of the tumor

Патоморфоз Ia/в степени/ Патоморфоз II–III степени/

Локализация развития рецидива/метастазов/ Sites of relapse and metastasis

Grade Ia/b pathological response Grade II–III pathological response

Всего/ Всего/

_Total G1–2 G3–4 _Total G1–2 G3–4

Таблица 4/Table 4

Корреляция между степенью лечебного патоморфоза и патоморфологической стадией опухоли, категориями урТ и урN

The correlation between the pathological response grade and pathomorphological stage of the tumor, categories of урТ and урN

Стадия (yp), категории урТ и урN/ Stage(yp), урТ and урN categories	Степень лечебного патоморфоза/Pathological response grade		^p
	Ia/b (n=20)	II–III (n=24)	^p
Стадия/Stage
0	3	0
I	9	4	0,012
II	6	11	0,012
III	2	7
IV	0	2
урТ
0–1В	7	1	0,015
2–4В	13	23
	урN
0	18	13
1	0	2	0,018
2	2	8
3а/в	0	1

Таблица 5/Table 5

Клинико-морфологические характеристики и продолжительность жизни больных, у которых была зарегистрирована полная морфологическая регрессия опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии

Clinical/morphological characteristics and survival of patients with complete pathological response after neoadjuvant chemoradiotherapy

Пол, возраст/ Gender, age	Клиническая стадия, морфология/ Clinical stage, morphology	Локализация/ Localization	Интервал до операции, дни/ Interval before surgery, days	Выживаемость, мес/ Survival, months
М., 72	сT4аN0M0 G2	В/3 + пищевод/ Proximal part + esophagus	48	36+
Ж., 70	сT3N0M0 G1	В/3 + пищевод/ Proximal part + esophagus	75	76+
М., 60	сT3N1M0 G3	В/3/ Proximal part	42	80+

Таблица 6/Table 6

Отдаленные результаты лечения в зависимости от степени лечебного патоморфоза Long-term treatment outcomes with respect to the pathological response grade

Параметр/ Parameter	Степень патоморфоза/Patological response grade		^p
Параметр/ Parameter	1a/Ib (n=20)	II/III (n=24)	^p
Безрецидивная выживаемость, мес/ Disease-free survival, months	7,6–122,0 (Ме – 64,6)	4,9–78,0 (Ме – 11,6)	0,0001
Общая выживаемость, мес/ Overall survival, months	8,6–122,0 (Ме – 65,3)	6,1–78,0 (Ме – 19,0)	0,0001

Степень лечебного патоморфоза опухоли

Pathological response grades

случаями выраженной регрессии, когда в препарате обнаруживали менее 10 % жизнеспособных раковых клеток, составляла 24–51 %. Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты соответствуют данным мировой литературы.

У 20 больных сроки развития и локализация рецидивов и метастазов были достоверно установлены в МРНЦ методами визуализации (СКТ, МРТ, УЗИ), при гистологическом исследовании, а также при выполнении повторных операций (табл. 3). Локального (внутрипросветного) рецидива не зафиксировано ни в одном случае. Регионарный рецидив был выявлен и морфологически подтверж-

Нами проведен анализ зависимости степени лечебного патоморфоза от различных факторов, характеризующих больного, опухоль и лечение. При монофакторном анализе не было выявлено влияния на степень лечебного патоморофоза таких характеризующих больного факторов, как пол, возраст, статус ECOG, индекс массы тела (р=0,63–0,90). Факторы, характеризующие опухоль (локализация, макроскопический тип роста,

Факт завершенности химиолучевой терапии в целом и ее компонентов, а также интервал времени до операции не отразились на степени патоморфо-за. В связи с этим следует отметить, что химиолу-чевая терапия была завершена в полном объеме у абсолютного большинства больных. В то же время нами отмечена корреляция между клинической (по данным СКТ) и морфологической оценкой регрессии опухоли. Так, в тех случаях, когда был зафиксирован полный либо частичный клинический ответ первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов на проведенную химиолучевую терапию, ЛП Ia и Ib степени наблюдали в 3 раза чаще; в случаях стабилизации либо прогрессирования опухоли имела место противоположная ситуация – значимо чаще преобладал ЛП II и III степени (р=0,002). Полученные результаты подтвердили ранее опубликованные данные об эффективности СКТ в объективной количественной оценке регрессии опухоли после неоадъювантной терапии [18].

Ожидаемо наше исследование продемонстрировало наличие прямой корреляции между степенью лечебного патоморфоза и патоморфологической стадией опухоли (yp), а также категориями урТ и урN (табл. 4). В тех случаях, когда патоморфоло-гическая стадия была 0–I, лечебный патоморфоз Ia и Ib степени наблюдали в 3 раза чаще (12 vs 4); в то время как при наличии у больного II–IV стадии преобладал патоморфоз II–III степени (20 vs 8). Аналогичная зависимость имела место и для категорий урТ (0–1В vs 2–4В) и урN (0 vs 1–3), все различия статистически значимы.

Для дальнейшего анализа случаи ЛП Ia и Ib степени, как это принято в зарубежных публикациях, были объединены в одну группу («респонденты»), как и случаи ЛП II и III степени («не-респонденты»). При этом показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости были значимо выше в группе больных, у которых заре- гистрирован ЛП Ia и Ib степени (табл. 6). Общая 3-летняя выживаемость составила 70 ± 10 % и 41 ± 11 % соответственно (р=0,003). Многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса подтвердил статистически значимое независимое влияние степени лечебного патомор-фоза на общую выживаемость (р=0,015).

Полученные в нашем исследовании результаты хорошо коррелируют с данными зарубежных исследований. Blank et al. [4] проанализировали отдаленные результаты лечения 607 больных, из которых неоадъювантная терапия была проведена 281, в том числе химиотерапия – 190, химиолучевая терапия – 91 пациенту. Медиана выживаемости у «респондентов» составила 43,5 мес и была значимо выше, чем у «не-респондентов» – 24,3 мес и при хирургическом лечении – 20,8 мес. Kumagai et al. [19] представили результаты метаанализа, включившего 14 исследований I–II фазы, посвященных неоадъювантной химио- и химиолучевой терапии при гастроэзофагеальном раке. Авторы подтвердили отсутствие роста частоты послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности и продемонстрировали значимое увеличение показателя выживаемости больных после неоадъювантной

Перитонеальные метастазы/ Peritoneal metastases

Гематогенные метастазы/ Hematogenous metastases

Регионарный рецидив/

Regional metastases

Всего больных с рецидивами/метастазами/

Total number of patients with recurrences and metastases

RawlaP., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26-38. doi: 10.5114/pg.2018.80001.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М., 2018. 250 c. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. The status of cancer care for the population of Russia in 2017. Moscow, 2018. 250 p. (in Russian)].
ChoH., Nakamura J., Asaumi Y., YabusakiH., SakonM., Taka.suN., Kobayashi T., Aoki T., Shiraishi O., KishimotoH, Nunobe S., Yanagisawa S., Suda T., Ueshima S., Matono S., Maruyama H., Tatsumi M., Seya T., Tanizawa Y., Yoshikawa T. Long-term survival outcomes of advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy: a systematic review of the literature. Ann Surg Oncol. 2015 Mar; 22(3): 787-92. doi: 10.1245/s10434-014-4084-9.
Blank S., Stange A., Sisic L., Roth W., Grenacher L., Sterzing F., BurianM., Jäger D., BüchlerM., OttK. Preoperative therapy of esophago-gastric cancer: the problem of nonresponding patients. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398(2): 211-20. doi: 10.1007/s00423-012-1034-5.
Афанасьев С.Г., АвгустиновичА.В., ДавыдовИ.М., ВолковМ.Ю. Неоадъювантная химиотерапия при комбинированном лечении рака желудка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014; 2(6): 13-18. [Afanas'ev S.G., Avgustinovich A.V., Davydov I.M., Volkov M.Iu. Neo-adjuvant chemotherapy in the combined treatment of gastric cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2014; 2(6): 13-18. (in Russian)].
Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Евдокимов Л.В. Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. Патент на изобретение № 2478407. Заявл. 05.09.2011. Опубл. от 10.04.2013. [BerdovB.A., Skoropad V.Yu., TitovaL.N., EvdokimovL.V. A method for the combined treatment of locally advanced cancer of the stomach. Patent for invention № 2478407. 09.05.2011. Publ. from 04.10.2013. (in Russian)].
Becker K., Mueller J.D., Schulmacher C., Ott K., Fink U., BuschR., Böttcher K., Siewert J.R., Höfler H. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2003; 98(7): 1521-30. doi: 10.1002/cncr. 11660.
Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010.Gastric. Cancer. 2011; 14(2): 113-23. doi: 10.1007/ s10120-011-0042-4.
Lowy A.M., Feig B.W., Janjan N., Rich T.A., Pisters P.W., Ajani J.A., MansfieldP.F. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for respectable gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2001; 8: 519-524. doi: 10.1007/s10434-001-0519-1.
Roth A.D., Allal A.S., Bründler M.A., de Peyer R., Mermillod B., Morel P., Huber O. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase 1-2 study. Ann Oncol. 2003; 14: 110-5. doi: 10.1093/ annonc/mdg023.
Klautke G., Foitzik T., Ludwig K., Ketterer P., Klar E., Fietkau R. Neoadjuvant radiochemotherapy in locally advanced gastric carcinoma. Strahlenther Onkol. 2004 Nov; 180(11): 695-700. doi: 10.1007/s00066-004-9194-z.
Ajani J.A., Winter K., Okawara G.S., Donohue J.H., Pisters P. W., Crane C.H., Greskovich J.F., AnneP.R., Bradley J.D., Willett C., Rich T.A. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol. 2006 Aug 20; 24(24): 3953-8. doi: 10.1200/jm.2006.06.4840.
Wydmanski J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., WolnyE., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007; 82(2): 132-6. doi: 10.1016/j. radonc.2007.01.009.
Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., MansfieldP.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., DelclosM.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83(2): 581-6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.
Inoue T., Yachida S., Usuki H., Kimura T., HagiikeM., OkanoK., Suzuki Y. Pilot feasibility study of neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 in patients with locally advanced gastric cancer featuring adjacent tissue invasion or JGCA bulky N2 lymph node metastases. Ann Surg Oncol. 2012 Sep; 19(9): 2937-45. doi: 10.1245/s10434-012-2332-4.
Lee D.J., Sohn T.S., Lim do H., Ahn H.K., Park S.H., Lee J., Park J.O., Park Y.S., Lim H.Y., Choi D.I., Kim K.M., Choi M.G., Noh J.H., Bae J.M., Kim S., Min B.H., Kang W.K. Phase I study of neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 and oxaliplatin in patients with locally advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(5): 1333-8. doi: 10.1007/s00280-012-1836-8.
Trip A.K., Poppema B.J., van Berge HenegouwenM.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemora-diotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112(2): 284-8. doi: 10.1016/j. radonc.2014.05.003.
СилантьеваН.К., Агабабян Т.А., СкоропадВ.Ю., Гришина О.Г. Задачи компьютерной томографии при обследовании больных раком желудка в онкорадиологической клинике. Сибирский онкологический журнал. 2015; 5: 5-13. [Silanteva N.K., Agababian T.A., Skoropad V.Y., Grishina O.G. The role of computed tomography in patients with gastric cancer in radiooncological hospital. Siberian Journal of Oncology. 2015; 5: 5-13. (in Russian)].
Kumagai K., Rouvelas I., Tsai J.A., Mariosa D., Lind P.A., Lind-blad M., Ye W., Lundell L., Schuhmacher C., Mauer M., Burmeister B.H., Thomas J.M., Stahl M., Nilsson M. Survival benefit and additional value of preoperative chemoradiotherapy in resectable gastric and gastro-oesophageal junction cancer: a direct and adjusted indirect comparison meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar; 41(3): 282-94. doi: 10.1016/j. ejso.2014.11.039.
Tomasello G., PetrelliF., GhidiniM., PezzicaE., PassalacquaR., Steccanella F., Turati L., Sgroi G., Barni S. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro-esophageal cancer: A metaanalysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017; 43(9): 1607-16. doi: 10.1016/j.ejso.2017.03.001.

Еще

Статья научная