Лечение базально-клеточной карциномы с использованием фотодинамической терапии и локальным применением фотосенсибилизатора фотолон

Молочков А.В.* – зам. директора, д.м.н., проф., ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; Каприн А.Д. – ген. директор, чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; Галкин В.Н. – директор, д.м.н., проф., МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; Молочков В.А . – зав. кафедрой, д.м.н., проф., ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; Каплан М.А. – зав. отд., д.м.н., проф., МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; Сухова Т.Е. – зав. отд., д.м.н., ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Иванов С.А. – зам. директора по научной и лечебной работе, д.м.н.; Романко Ю.С. – зав. отд., д.м.н., проф.; Попучиев В.В. – вед. научн. сотр., д.м.н.; Эпатова Т.В. – ст. науч. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

В последние годы внимание исследователей привлекает возможность изучения применения физических методов при лечении БКК [4, 5].

В России с 1992 г. для лечения злокачественных новообразований кожи применяется метод фотодинамической терапии (ФДТ), основанный на способности определённых химических веществ – фотосенсибилизаторов (ФС), накапливаться в опухолевой ткани и под воздействием кванта света определённой длины волны вызывать фотохимические реакции, приводящие к гибели опухолевых клеток [6].

Объектами многочисленных исследований постоянно являются клеточные и тканевые мишени, механизмы действия ФДТ [7, 8].

Показана эффективность ФДТ БКК, которая зависит от стадии опухолевого процесса, химической структуры и дозы ФС, параметров облучения [9, 10].

Проводятся разработки различных методик внутривенного и локального использования ФС в экспериментальных [11] и клинических работах [12-14].

Многочисленные научно-исследовательские работы последних лет показали возможность успешного использования ФДТ при лечении различных опухолей кожи и в лечении новообразований других локализаций [15-17].

Показана и экономическая эффективность ФДТ [18].

Одним из главных недостатков внутривенного введения ФС является его накопление в органах с высокой метаболической активностью, прежде всего в паренхиматозных органах: печени, почках, селезёнке, лёгких, поджелудочной железе, что может приводить к нарушениям их функции. Исходя из этого, обязательным условием при проведении ФДТ является оценка состояния внутренних органов, особенно у лиц пожилого возраста. Этого можно избежать при локальном введении ФС.

В литературе имеются сведения о возможности внутритканевого введения производного гематопорфирина и препарата хлоринового ряда ФС фотодитазин. Мы, в свою очередь, решили изучить эффективность ФДТ при внутритканевом применении другого препарата хлоринового ряда ФС – фотолона, в том числе в зависимости от клинической формы БКК, выяснить оптимальное соотношение дозы этого ФС и плотности энергии лазерного излучения.

Ранее проведённые нами экспериментальные работы [19, 20] создали базовые предпосылки для разработки терапевтической схемы клинического применения ФС фотолон и эффективного протокола лечения больных БКК.

Материалы и методы

Работа выполнена на основании анализа результатов клинического изучения эффективности ФДТ, обследования и лечения больных БКК T1-3N0M0. В исследование были включены 62 больных БКК, которым проведена ФДТ с локальным и внутривенным использованием ФС фотолон, находившихся на лечении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и отделе фотодинамической диагностики и терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. На диспансерном наблюдении пациенты находились в Московском областном кожно-венерологическом диспансере.

Всем пациентам диагноз БКК устанавливали на основании анамнестических данных, клинической картины патологического процесса, результатов гистологического и цитологического исследований, которые были выполнены в клинической лаборатории и отделении патоморфологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

В зависимости от способа введения ФС фотолон больные были разделены на две группы. В I-ую (основную) группу вошли 30 человек в возрасте от 36 до 75 лет, которым ФС фотолон вводили внутриочагово, во II-ую (контрольную группу) – 32 пациента БКК в возрасте от 39 до 78 лет, которым ФС фотолон вводился внутривенно.

Критерии отбора больных для ФДТ включали: наличие у больного солитарных и множественных очагов БКК T1-3N0M0; опухоли «неудобных» локализаций (околоушная, периорбитальная области, нос и др.); отказ пациентов от лучевого и хирургического лечения; пожилой и старческий возраст больных.

Обе сравниваемые группы достоверно не отличались друг от друга по основным клиническим показателям, гистологическим характеристикам БКК, сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладали язвенная и нодулярная формы опухоли. Чаще всего встречались солидный и поверхностный мультицентрический типы БКК. Из сопутствующих заболеваний преобладали болезни сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервные болезни. В обеих исследуемых группах преобладали больные с распространённостью опухолевого процесса T1-2 (90,3%).

Сеансы лазерного облучения проводили на медицинских лазерных установках для ФДТ: полупроводниковый лазерный аппарат «ЛАМИ» (662 нм) и полупроводниковый лазерный аппарат «Ламеда» (666 нм). Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволокон-ные световоды с линзовым рассеивателем. Световая энергия подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, с захватом 0,5-1,0 см окружающей здоровой кожи. Плотность мощности лазерного излучения составляла 0,31-0,47 Вт/см2, плотность энергии лазерного излучения – 300 Дж/см2.

Продолжительность облучения определяли по формуле:

Т = Е/Рs, где Рs – плотность мощности излучения (Вт/см2), Е – величина плотности энергии (доза лазерного облучения). Рs = Pв/S, где Pв – мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S – площадь светового пятна (см2). С целью измерения мощности лазерного излучения нами применялся дозировщик мощности ДИ-6А.

ФС фотолон представляет собой комплекс хлорина E 6 и его производных с поливинил-пирролидоном, с пиком поглощения – 666 нм. Препарат обладает высокой избирательностью и квантовым выходом, скоростью накопления и выведения из организма.

ФС фотолон разводили непосредственно перед внутривенным введением в 40 мл физиологического раствора, встряхивали и выдерживали 5 мин для осаждения пены. Далее данный раствор вводили во флакон со 150 мл физиологического раствора и использовали внутривенно, капельно – из расчёта 2,0-2,5 мг/кг веса пациента за 3 часа до сеанса облучения. Время введения препарата было не менее 30-40 мин в светозащищённой палате.

Для локального применения препарат разводили непосредственно перед введением в 20 мл физиологического раствора, встряхивали и выдерживали 5 мин для осаждения пены. После обработки поверхности опухоли 70% этиловым спиртом пациенту вводили раствор ФС непосредственно в опухоль за 15 мин до облучения.

При локальном введении ФС соблюдения светового режима не проводилось. При внутривенном введении препарата всем больным было рекомендовано соблюдение ограниченного светового режима на период лечения. Пациенты находились в светозащищённых палатах в течение первых 5 суток после ФДТ. Им было рекомендовано ношение солнцезащитных очков и светонепроницаемой одежды. Начиная с 6-х суток после ФДТ, больным разрешалось расширить световой режим.

Для защиты здоровых тканей кожи при ФДТ проводилось экранирование данных зон с помощью черной бумаги.

Перед сеансом лазерного облучения проводили стандартную премедикацию с введением буторфанола в количестве 1,0 мл внутримышечно за 1 час до ФДТ.

В процессе лечения для профилактики вторичной инфекции больные получали антибиотики, очаги деструкции обрабатывали 5% раствором перманганата калия 3-5 раз в день. После лечения пациентам рекомендовали прием антиоксидантов.

Пациентам I группы проводили 1 сеанс ФДТ после внутритканевого введения раствора ФС фотолон при следующих параметрах: плотность энергии лазерного излучения – 300 Дж/см2, плотность мощности – 0,141-0,390 Вт/см2, доза ФС соответствовала половине объёма опухоли, интервал между введением ФС и лазерным облучением составлял 10-15 мин. При локальном введении ФС соблюдения светового режима не требовалось.

Во II группе проводили ФДТ с внутривенным введением ФС. Для внутривенного введения ФС разводили непосредственно перед использованием из расчёта 2,0-2,5 мг/кг веса пациента за 3 часа до сеанса облучения, времени введения препарата – не менее 40 мин, плотности энергии лазерного излучения – 300 Дж/см2. Световой режим соблюдался в течение 5 дней.

Непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты ФДТ сравнивались в зависимости от способа введения ФС и оценивались в соответствии с критериями ВОЗ (1996 г.).

После лечения пациентов наблюдали первые пять дней ежедневно, затем через одну неделю, далее – 1 раз в месяц на протяжении 3 месяцев, затем каждые 6 месяцев. Пациенты находились на диспансерном наблюдении в течение 2 лет.

Результаты и обсуждение

При проведении лечения наблюдались признаки протекающей в очаге поражения фотохимической реакции, которая впоследствии вызывала гибель опухолевых клеток. Субъективные признаки фотохимической реакции характеризовались ощущениями боли, жжения, покалывания, которые могли сохраняться в течение нескольких суток после сеанса ФДТ и в единичных случаях требовавшие приема анальгетиков. Выраженность этих ощущений зависела от плотности подведённой световой энергии, дозы ФС, размера опухоли и глубины её инвазии. При локализации опухоли в области головы наблюдался отёк лица, иногда с переходом на шею, который через 2-4 дня (3,20±0,50) самостоятельно разрешался. Лечение легко переносилось пациентами. Через 3-5 суток на месте опухоли формировался некротический струп, который самостоятельно отторгался на 20-30 день (23,50±2,10), а при распространённом процессе T2-3N0M0 – через 1,5-2,0 месяца (1,70±0,25). После отторжения некротической корки на месте деструкции новообразования формировался бледно-розового цвета, мягкий, не спаянный с окружающими тканями рубец.

Оценка ближайших результатов ФДТ БКК с внутритканевым введением ФС фотолон представлена в табл. 1.

Таблица 1

Непосредственные результаты ФДТ базально-клеточной карциномы с внутритканевым введением ФС фотолон

Клиническая форма	Кол-во пациентов	Регресс опухоли
		полный	частичный
Поверхностная	7	7	-
Язвенная	10	9	1
Нодулярная	12	12	-
Склеродермоподобная	1	-	1
Всего	30	28	2

Результаты ФДТ БКК с внутривенным введением раствора ФС фотолон представлены в табл. 2.

Таблица 2

Непосредственные результаты ФДТ базально-клеточной карциномы с внутривенным введением ФС фотолон

Клиническая форма	Кол-во пациентов	Регресс опухоли
		полный	частичный
Поверхностная	6	6	-
Язвенная	11	10	1
Нодулярная	13	12	1
Склеродермоподобная	2	1	1
Всего	32	29	3

В результате проведённой терапии полный регресс образований при внутриочаговом введении ФС фотолон был достигнут у 28 (93,3%) пациентов, при внутривенном введении – у 29 (90,6%).

2-летний безрецидивный период в группе, пролеченной с применением локального введения ФС фотолон, составил 96,7%; в группе с внутривенным использованием препарата – 93,8%.

Проведённое исследование продемонстрировало высокую эффективность ФДТ с локальным и внутривенным использованием ФС фотолон при лечении БКК. Методики с локальным и внутривенным введением ФС сопоставимы друг с другом.

Однако при ФДТ с локальным введением ФС был отмечен ряд значительных преимуществ. При локальном использовании ФС фотолон не требовалось соблюдения светового режима. Отсутствие побочных реакций и осложнений позволяет рекомендовать ФДТ с локальным введением ФС при развитии рецидивов к повторному и многократному применению.

Нежелательные побочные эффекты при проведении ФДТ с внутривенным введением ФС обусловлены длительным периодом кожной фототоксичности, в связи с присутствием ФС в коже пациента, что требует соблюдения светового режима. Всем больным, получающим ФДТ с внутривенным введением ФС фотолон, рекомендуется соблюдение ограниченного светового режима на период лечения. У 4 пациентов (12,5%) из-за несоблюдения светового режима на- блюдался фотодерматит открытых участков кожи. У 12 пациентов (37,5%) определялось повышение трансаминаз крови. У 5 (15,6%) пациентов (с гипертонической болезнью), во время сеанса ФДТ зарегистрировано повышение артериального давления, после проведения гипотензивной терапии давление нормализовалось. У 2 (6,2%) пациентов фиксировали субфебрильную температуру в течение 2-х дней после лечения.

При лечении данной патологии учитывались и косметические результаты, так как чаще всего БКК локализовалась в области головы и шеи (у 79% пациентов). При локальном использовании раствора ФС отмечается более быстрое заживление, на месте лечения формировался струп, который самостоятельно отторгался на 20-30 день, а при распространенном процессе – через 1,5-2,0 мес. После ФДТ с применением внутривенного введении ФС струп сохранялся 2,02,5 месяца. После проведения ФДТ формировались мягкие, не спаянные с окружающей кожей рубцы, удовлетворительные в косметическом отношении. Хорошие косметические результаты связаны с минимальным повреждением коллагеновых волокон. Именно сохранение коллагенового каркаса и создает оптимальные условия для заживления дефектов, из-за чего во многих случаях возникает «эффект полной регенерации тканей» после ФДТ.

Заключение

Разработана методика ФДТ больных базально-клеточной карциномой T1-3N0M0 с использованием локального введения ФС фотолон, активным веществом которого является хлорин E 6 .

Методики ФДТ с локальным и внутривенным введением ФС сопоставимы друг с другом. При этом ФДТ с локальным введением ФС – недорогая, эффективная методика лечения базально-клеточной карциномы с хорошим косметическим результатом. Она не требует соблюдения светового режима, не имеет побочных реакций и осложнений, может применяться без учёта ограничения возраста и наличия сопутствующих заболеваний, использоваться повторно и многократно при рецидивах заболевания, а также является методом выбора у пациентов с тяжёлой соматической патологией, у пациентов старшей возрастной группы. ФДТ с локальным введением ФС рекомендуется проводить в амбулаторных условиях.