Treatment of prostate cancer with HIFU therapy: perioperative patient management and early results

HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound) — метод лечения злокачественных новообразований, основанный на локальном воздействии высокочастотного ультразвука для достижения высокой температуры в ткани простаты и тем самым развития в ней коагуляционного некроза с исходом в формирование локальных участков фиброза.

Первые упоминания о применении HIFU в базе PubMed датируются 1992 г., когда в журнале «Европейская урология» были опубликованы результаты исследования влияния HIFU на ткань почки у 124 крыс и 16 собак, демонстрирующие морфологические изменения в ткани органа под воздействием кавитационного и теплового эффекта [5]. Статья в издании «Эндоурология» от 1993 г. подтвердила данный факт применимо к ткани предстательной железы в эксперименте с 37 собаками и доказала возможность воздействия на орган трансректально, не повреждая при этом стенку прямой кишки [6]. У человека первоначально применение в клинической практике метод получил в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Сообщалось об улучшении скорости потока мочи на 47%, уменьшении объема остаточной мочи в мл с 131 мл до 35 мл за 12 месяцев [9]. Демонстрация лечения данным способом рака предстательной железы в литературе описывается с 1995 г. Исследования подтверждали развитие в органе коагуляционного некроза при нагревании его до 98,6 °C. За пределами фокальной зоны, включая стенку прямой кишки, значительного повышения температуры отмечено не было [10]. В дальнейшем, возникновение исключительно обособленных морфологических изменений ткани простаты лишь доказывалось в экспериментах [8]. Начиная с 2007 года по настоящее время ежегодное число публикаций по запросу HIFU prostate в базе PubMed варьируется от 64 до 82. Исследования включают как продолжения уже ведущихся и ранее обнародованных наблюдений, так и новый опыт. В российской практике метод ультразвуковой абляции предстательной железы применяется с 2003 г, наиболее активно с 2014 г.

Актуальность

По данным статистики ВОЗ за 2018 г., рак предстательной железы занимает 2-е место среди всех злокачественных новообразований у мужского населения (14,9%), уступая опухолям гортани, трахеи и бронхов. Ежегодно в мире регистрируют 1,3 млн новых случаев заболевания РПЖ, где Европа занимает лидирующее положение по количеству (449,8 тыс.), Азия — 2 место (297,2 тыс.) [12]. В России за 2019 г. зарегистрировано 40986 впервые выявленных случаев заболевания. Заболеваемость по Дальневосточному Федеральному округу составила 1776 человек, по Приморскому краю — 456 человек. В структуре причин смертности мужского населения ЗНО предстательной железы занимает 3-е место (8,2%). В 2018 г. от данного заболевания в России зарегистрировано 13007 смертей (в сравнении с данными от 2008 г. — 9452 смерти) [1]. В настоящий момент, в зависимости от стадии заболевания, прогнозов, соматического статуса пациента выбор стоит между такими методами лечения и их комбинациями, как хирургическое (радикальная простатэктомия), лучевая терапия (дистанционная, внутритканевая, сочетанная), гормональная терапия (двусторонняя орхиэктомия, агонисты и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона), химиотерапия. Каждый из них имеет свои хорошо изученные показания и противопоказания, описанные ранние послеоперационные и поздние отсроченные возможные осложнения. Отдельную нишу занимают минимально инвазивные методы лечения РПЖ, такие как: криоаблация и терапия сфокусированным высокочастотным ультразвуком (HIFU-терапия). В свою очередь, криоаблация простаты является более изученным альтернативным методом терапии РПЖ, чем HIFU. Минимальное количество в литературе четко сформулированных данных о критериях отбора пациентов для данного метода лечения, периоперационном ведение, ранних и поздних послеоперационных осложнениях, онкологических результатов и сведений об онкоспецифической выживаемости свидетельствует о необходимости ведения подобных наблюдений.

Цель исследования

Установить оптимальные условия периоперационного ведения пациентов с морфологически верифицированным раком предстательной железы для наиболее качественного и безопасного лечения посредством HIFU-терапии, проанализировать ранние осложнения, оценить урологические и ранние онкологические результаты.

Материалы и методы

В Центре хирургии Медицинского центра ДВФУ с апреля 2015 по июнь 2020 г. HIFU-терапия при раке предстательной железы проводилась 55 пациентам. Процедура выполнялась на аппарате Sonablate 500. Критериями выбора в пользу метода являлись: высокий риск интра- и послеоперационной летальности за счет соматической патологии и возраста, ло-кализованность процесса, личный выбор пациента. Средний возраст составил 67,6±13 лет. Дооперационное обследование включало в себя в обязательном порядке общий ПСА крови, магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза с контрастным усилением, результаты гистологического исследования биоптата предстательной железы либо ткани, удаленной при ТУР, сцинтиграфию костей скелета, заключения терапевта и узких специалистов (в зависимости от наличия и характера сопутствующих патологий), а также клинический минимум. Средний уровень общего ПСА на момент госпитализации составлял 8,341 (от 0,2 нг/мл до 36,52 нг/мл), где самое высокое значение у пациента со стадией заболевания T2aN0M0 и имеющего высокие риски традиционного оперативного лечения за счет 2 эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе и иных сопутствующих патологий. Наиболее низкий показатель имел пациент, у которого заболевание было выявлено по результатам гистологического исследования ткани простаты после двух перенесенных трансуретральных резекций и имел стадию T1bNxM0. По данным гистологического исследования у 52 пациентов была диагностирована ацинарная аденокарцинома, у 3 — с криброзным компонентом. Среднее значение по шкале Глисон 5 (от 4 до 6) б. Средний объем железы по данным МРТ составлял 34±20,7 см3, категория PIRADSv2 от 2 до 5. У 36 пациентов четко определялся очаг средним размером 1,61±1,3 см. У 11 пациентов трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы предшествовала HIFU-терапии. Из них у 3 злокачественное новообразование было диагностировано до ТУР и выбор был сделан в пользу двухэтапного лечения. В 7 случаях образцы аденокарциномы впервые были получены по результатам оперативного лечения. Шесть пациентов получали лечение в виде гормонотерапии (Золадекс, Дифе-релин, Бигалутамид) без стойкого эффекта за 6–18 месяцев до проведения HIFU. В остальных случаях абляция была первичным лечением.

Обработка полученных данных выполнялась в Microsoft Exel 2016 г.

Результаты

Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 5 койко-дней (от 3 до 11). Предоперационная под- готовка включала в себя проведение очистительных клизм до чистых вод по причине необходимости пустой ампулы прямой кишки. Проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений (фраксипарин 0,3 мг подкожно за 12 часов до вмешательства, компрессионное белье 1 класса компрессии). У первых 13 пациентов в качестве способа деривации мочи была выбрана троакарная цистостома, установленная под контролем цистоскопии. Преимущества данного метода заключались в возможности раннего контроля за восстановлением самостоятельного мочеиспускания путем пережатия цистостомического дренажа. В дальнейшем мы отказались от данной методики в пользу уретрального катетера с целью минимизации травматичности всех этапов лечебного вмешательства и снижении риска возникновения инфекционных осложнений [4]. У пациентов с цистостомой проводилась только тотальная абляция и не было предшествующей ТУР.

Средняя продолжительность сеанса абляции составила 154 минуты (от 75 до 260 минут) и напрямую зависела от объема обрабатываемой ткани предстательной железы, являясь минимальной в группе гемиабляции и абляции после ТУР. В раннем послеоперационном периоде за время пребывания пациентов в стационаре осложнений зафиксировано не было. Цистостома была удалена в среднем через 3-4 недели, с предварительным перекрытием ее на 10е сутки после оперативного вмешательства. У больных с уретральным катетером после ТУР катетер был удален в среднем через 9,5 дней (от 5 до 14 дней). После гемиабляции у 2 пациентов адекватное мочеиспускание восстановлено на 11 сутки, у 1 пациента на 4 сутки. У всех остальных пациентов сроки удаления уретрального катетера составили в среднем 21 день. Урологические осложнения после HIFU представлены в таблице 1.

Таблица 1

Урологические осложнения после HIFU

*Включаются случаи ОЗМ на фоне нефункционирующего катетера или после его удаления на амбулаторном этапе.

Средний уровень послеоперационного общего ПСА составил 1,47±2,8 нг/мл, что ниже исходного на 84,58±19,3 %. Объем предстательной железы после абляции составил 14,92±10,7 см3, что по отношению к исходному объему органа на 59,76±34,4% меньше. В 7 случаях пациентам выполнялась трансуретральная коррекция рубцового стеноза простатического отдела уретры. Одному из пациентов процедура выполнялась трехкратно через 2, 4 и 6 месяцев после HIFU. Во всех случаях удаленные ткани подвергались гистологическому исследованию, опухолевых клеток в материале обнаружено не было, процесс характеризовался как V степень лечебного патоморфоза по Лавниковой. В 1 случае пациент через 1 год после гемиабляции получил 2 курса лучевой терапии по поводу прогрессивного роста ПСА с дальнейшим достижением ремиссии заболевания.

Обсуждение результатов

В большинстве публикаций ультразвуковая абляция при раке предстательной железы позиционируется как метод, возможный к применению у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями или по желанию самого пациента [3]. В августе 2020 года в журнале Annals of Medical Surgery был опубликован систематический обзор, посвященный онкологическим и урологическим результатам ультразвуковой абляции и основанный на анализе 5094 случаев (16 РКИ) [12]. Сравнительные данные представлены в таблице 2. Полученные результаты, в целом, соответствуют данным мировой литературы. Однако, не отмечено случаев ректоуретральных свищей. Инфекции нижних мочевых путей и орхоэпидидимит развивались на 2-3 неделе после процедуры и успешно купировались антибактериальными препаратами согласно результатам посева мочи. Сроки удаления катетера обусловлены наличием выраженного отека, деформации предстательной железы и обтурации простатического отдела уретры. Наиболее низкий процент осложнений и короткий период восстановления самостоятельного мочеиспускания отмечался у пациентов после гемиабляции, однако, в этой же группе единственный случай биохимического рецидива и вторичного лечения. Литературные данные также свидетельствуют в пользу частичной HIFU перед тотальной HIFU (частота послеоперационной инконтиненции ниже — 2% и 10% соответственно, эректильной дисфункции — 21% и 44%, стриктур уретры 2% и 15%, ОЗМ 9% и 11% при схожих онкологических результатах) [11].

В группе пациентов после трансуретральной резекции предстательной железы общая частота функциональных осложнений так же ниже, как и меньше сроки удаления катетера вследствие дилатированного просвета простатического отдела уретры. За счет достигнутого минимального объема ткани органа возможность тотальной обработки всей его площади выше, а вероятность рецидивов ниже. В литературе также оценивают преимущества выполнение HIFU после ТУР.

Таблица 2

Выводы

HIFU-терапия является перспективным и относительно безопасным методом лечения рака предстательной железы с минимальным количеством возможных интраоперационных осложнений. Количество и тяжесть послеоперационных урологических осложнений не противоречат мировому опыту. Учитывая низкий процент рецидивов заболевания, можно сделать вывод о корректности критериев отбора пациентов. Проводить гемиабляцию железы целесообразно только при имеющейся расширенной карте интерпретации биопсий минимум из 12 точек с указанием локализаций забора материала, гистологических характеристик каждого отдельного биоптата и соответствии полученных данных МРТ – картине с учетом классификации изменений по Pirads2v. Для формирования полных характеристик метода, показаний и противопоказаний к нему необходимо проведение дальнейших исследований, в том числе, отдельно у пациентов после трансуретральной резекции предстательной железы.