Лечение солидных опухолей ингибиторами контрольных точек на фоне сопутствующей ВИЧ-инфекции: стоит ли рисковать?

Лечение злокачественных опухолей у пациентов, инфицированных ВИЧ, представляет особо сложную проблему с учетом низкой эффективности стандартных режимов терапии на фоне прогрессирующей ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии, потенциального взаимодействия между противоопухолевыми и противовирусными препаратами. Кроме того, наличие активного вирусного процесса в целом может являться препятствием для инициации противоопухолевого лечения. Проблема усугубляется и сравнительно небольшой долей таких больных, что не позволяет проводить крупномасштабные проспективные клинические исследования и определить оптимальный алгоритм лечения.

ВИЧ-позитивный статус больного до последнего момента являлся ограничением и для применения революционной иммунотерапии из-за опасений развития более тяжелых нежелательных явлений и возможной реактивации ВИЧ-инфекции или любого другого инфекционного процесса. Тем не менее появляются новые данные, свидетельствующие в пользу ИКТ как эффективного и безопасного метода противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов со стойким выраженным нарушением иммунной системы. Более того, блокирование иммунных контрольных точек позволяет влиять на персистенцию ВИЧ путем воздействия на латентные резервуары вируса и ВИЧ-специфический иммунитет, и поэтому в настоящее время рассматривается в контексте стратегии лечения ВИЧ-инфекции.

ВИЧ и Т-клеточный иммунитет

Инфекция ВИЧ вызывается РНК-содержащими ретровирусами (ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2). Последний вариант встречается значительно реже и считается менее вирулентным. Уникальное взаимодействие ВИЧ с иммунной системой приводит к стойкому, прогрессирующему иммунодефициту и, как следствие, развитию вторичных инфекционных и некоторых онкологических заболеваний [1].

Повреждение иммунной системы при ВИЧ-инфекции является системным, но главным образом затрагивает Т-клеточное звено иммунитета [1]. Как известно, своеобразными «воротами» для ВИЧ являются рецепторы CD4, которые экспрессируются в первую очередь на поверхности Т-хелперов, а также моноцитов, макрофагов, клеток Лангерганса, микроглии, тимоцитов и ряда других клеток [2]. После проникновения вируса внутрь клетки-мишени происходит реверсия вирусной РНК в провирусную ДНК, которая затем встраивается в хромосомную ДНК клетки-хозяина, формируя латентные резервуары ВИЧ и тем самым обеспечивая пожизненное носительство инфекции. Дальнейший сценарий патогенеза ВИЧ-инфекции зависит от типа инфицированной клетки, степени ее активности и состояния иммунной системы. В CD4+ Т-клетках ВИЧ долгое время может находиться в латентном состоянии. В таком виде вирус не распознается иммунной системой, не обнаруживается стандартными иммунологическими методами исследования и не чувствителен к действию антиретровирусной терапии (АРВТ). При активации Т-лимфоцитов, например при воздействии другого патогена, происходит репликация вируса с образованием множества вирионов, при этом сама клетка подвергается апоптозу. В макрофагах и моноцитах репликация вируса происходит постоянно, но достаточно медленно. Такие клетки в отличие от Т-хелперов не гибнут, однако обеспечивают гиперсекрецию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6), активирующих зараженные клетки. Хроническая персистенция ВИЧ при отсутствии АРВТ приводит к массовому функциональному истощению зараженных и незараженных Т-лимфоцитов, апоптозу здоровой популяции CD4+ Т-клеток и, как результат, снижению иммунорегуляторного индекса (ИРИ) CD4/CD8, что ведет к дальнейшей иммунной дисфункции и дисрегуляции и невозможности полной элиминации вируса [1, 3].

Феномен Т-клеточного истощения подразумевает изменения как Т-хелперов, так и Т-киллеров, которые заключаются в угнетении продукции цитокинов, снижении пролиферативной активности, потере функционального потенциала и повышении восприимчивости к апоптозу. Характерной особенностью истощенных Т-клеток является повышенная экспрессия на их мембране коингибирующих иммунных контрольных точек. Белок PD-1 является основным маркером истощения, коррелирующим с повышенной вирусной нагрузкой и пониженным пулом CD4+ Т-лимфоцитов [4, 5]. По мере увеличения степени Т-клеточного истощения повышается уровень других коингибирующих молекул, включая CTLA-4, TIM3, LAG3, T-клеточный иммунорецептор с Ig и ITIM доменами (TIGIT), B- и T-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA), 2B4 (CD244) и CD160 [6, 7]. Причем высокая экспрессия этих белков, как и в случае с PD-1, также положительно коррелирует с прогрессированием заболевания и отрицательно – с уровнем CD4+ Т-клеток [8]. Считается, что после начала АРВТ и не определяемой на этом фоне вирусной нагрузки уровень экспрессии иммунных контрольных точек на Т-клетках постепенно снижается, хотя остается повышенным по сравнению с не инфицированными ВИЧ лицами [3].

Блокада иммунных контрольных точек как метод терапии ВИЧ-инфекции

Недавние исследования показали, что различные коингибирующие белки-рецепторы преимущественно экспрессируются на латентно инфицированных клетках [8]. Таким образом, можно предположить, что блокада этих рецепторов либо их лигандов позволит: 1) реверсировать латентное состояние ВИЧ в CD4+ Т-клетках и затем реактивировать репликацию ВИЧ и 2) подавить признаки Т-клеточного истощения и тем самым перезапустить противовирусный иммунитет с целью элиминации реактивированных клеток с ВИЧ-резервуарами.

Действительно, ряд исследований, проведенных in vitro на зараженных ВИЧ клеточных культурах, подтвердил, что блокирование PD-1/PD-L1 сигнального пути способствует увеличению количества CD4+ T-лимфоцитов и снижению вирусной нагрузки [4, 5]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в экспериментах in vivo на моделях нечеловекообразных приматов, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) [9]. Эффективность иммунотерапии была отмечена как на ранней (10-я нед), так и на поздней (90-я нед) стадиях хронической инфекции даже в условиях выраженной лимфопении. Усиление противовирусной функции CD8+ Т-клеток и более быстрое подавление вирусной нагрузки у SIV-инфицированных макак наблюдались при сочетанном применении анти-PD-1 препаратов и стандартной АРВТ [10]. Более многообещающие результаты отмечены на моделях ex vivo при использовании одновременно всех 4 моноклональных антител к PD-1, CTLA-4, TIM-3 и TIGIT [7].

Иммунотерапия у больных солидными опухолями с ВИЧ

Обнадеживающие результаты, показывающие связь между персистенцией ВИЧ и экспрессией иммунных контрольных точек, побудили инициировать исследования in vivo по применению ИКТ у онкологических пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Ниже представлены некоторые из них (таблица). Результаты текущих испытаний доказывают перспективность применения ИКТ у онкологических больных с иммунодефицитом. Стоит сразу отметить, что большинство пациентов получали АРВТ до старта иммунотерапии, хотя в ряде случаев лечение проводилось на фоне глубокого иммунодефицита или неконтролируемой вирусной инфекции, но тем не менее это не ухудшило общие результаты лечения. Вместе с тем, частота и профиль нежелательных явлений существенно не отличались от общей популяции.

Например, удовлетворительная переносимость пембролизумаба при наличии сопутствующей ВИЧ-инфекции отмечена в исследовании T. Ul-drick et al. [17]. Авторами зарегистрировано всего 13 случаев иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ): гипотиреоз (n=6), пульмо-нит (n=3), сыпь (n=2), повышение печеночных трансаминаз (n=1) и миалгия (n=1), т.е. типичных иоНЯ для данного препарата. Только у 1 (3,3 %) больного выявлена токсичность ≥2-й степени (гепатит 3-й степени тяжести). Все пациенты про- должали получать АРВТ, и ни у одного из них не было отмечено неконтролируемой ВИЧ-инфекции. Обновленные данные об эффективности лечения в этой когорте пациентов были представлены в 2022 г. [20]. Частота достижения контроля над заболеванием составила 59,4 % (полный ответ – 1, частичный ответ – 4, стабилизация заболевания – 14). Наиболее высокая активность пембролизумаба была установлена при НМРЛ, саркоме Капоши и неходжкинской лимфоме. Авторы также подтвердили реверсию латентности ВИЧ после 1 дозы пембролизумаба, поддерживая тем самым идею использовать этот препарат в сочетании с другими методами противовирусной терапии для уменьшения резервуаров ВИЧ [20].

В 2019 г. свои результаты опубликовала группа экспертов из CANCERVIH – французской междисциплинарной комиссии по борьбе с онкологическими заболеваниями у людей, живущих с ВИЧ [16]. Нежелательные явления зарегистрированы у 6/23 (26,1 %) пациентов, получивших PD-1 ингибиторы (ниволумаб либо пембролизумаб) по поводу НМРЛ, меланомы или рака головы и шеи. Тяжелые осложнения 3-й степени тяжести отмечены только у 2 больных: у одного – в виде отсроченного интерстициального заболевания легких иммуно-аллергического генеза, у другого – в виде увеита, который позже был расценен как проявление нейросифилиса.

N. Shah et al. (2019) провели ретроспективное исследование с включением 50 пациентов с различными злокачественными новообразованиями и сопутствующей хронической вирусной инфекцией [21] . Среди них 16 имели ВИЧ, 29 – вирусный гепатит В (ВГВ) и/или С (ВГС), 5 – ВИЧ, ВГВ и/или ВГС. Даже при наличии нескольких коинфекций наблюдалась схожая переносимость лечения, как и у неинфицированных пациентов. Так, иоНЯ любой степени тяжести развились в 24 % случаев в когорте больных с ВИЧ (n=21) и в 44 % – в когорте больных с ВГВ/ВГС (n=34); а иоНЯ ≥ 3-й степени тяжести – у 14 и 29 % больных соответственно. Иммунотерапия не привела к значимым изменениям в вирусной нагрузке и уровне CD4, так же как и к реактивации ВГВ/ВГС. Вместе с тем, частота объективного ответа составила 28 % в 1-й когорте пациентов и 21 % – во 2-й, ответ наблюдался даже при выраженном иммунодефиците (при уровне CD4 40 клеток/мкл).

Продолжаются клинические исследования I/II фаз (NCT02408861, NCT04514484, NCT02595866, NCT03094286, NCT03354936, NCT04499053) по оценке эффективности и безопасности применения ИКТ отдельно или в сочетании с другими препаратами для лечения злокачественных опухолей у ВИЧ-позитивных больных. Их результаты позволят определить потенциал иммунотерапии в рутинной клинической практике.

Таблица /table

Избранные клинические исследования по применению ИКТ для лечения злокачественных опухолей у ВИЧ-позитивных пациентов

selected clinical trials on the use of ICIs for the treatment of malignant tumors in HIV-positive patients

Исследование/ Clinical trial	Гистотип опухоли/ Cancer histotype	Класс ИКТ/ Class of ICI	щ -2 § £ <о о	ВИЧ-статус до иммунотерапии/ HIV status before immunotherapy			иоНЯ >2 ст./ irAEs >2 grade
				CD4, кле-ток/мкл/ CD4, cells/ mcL	Вирусная нагрузка, копий/мл/ Viral load, copies/ml	АРВТ/ ARVT
Heppt M.V. et al., 2017 [11]	Меланома/Mela-noma (9), Карцинома Меркеля/ Merkel cell carci-	анти-PD-1/anti-PD-1 (4), анти-CTLA-4/anti-CTLA-4 (3), анти-PD-1 + анти-CTLA-4/anti-PD-1 + anti-	10	76–870	6/8 – НО/UD	9/10	2/10: колит и миозит/ colitis and myositis
	noma (1)	CTLA-4 (3)
Chang E. et al., 2018 [12]	Несколько гисто-				10/16 – НО/		4/15:
	типов/	анти-PD-1/anti-PD-1	16	63–915	UD;	15/16	пульмонит/
	Multiple histotypes				6/16 – 10-100		pneumonitis
Galanina N. et al., 2018 [13]	Саркома Капоши/ Kaposi sarcoma	анти-PD-1/anti-PD-1	9	4/9 – <200	5/9 – НО/UD; 4/9 – 22549704	9/9	0/15
Ostios-Garcia L. et al., 2018 [14]	НМРЛ/ NSCLC	анти-PD-1/anti-PD-1	7	57–1147	6/7 – НО/UD; 1/7 – 12589	6/7	0/7
		анти-PD-1/anti-PD-1 (62), анти-CTLA-4/anti-CTLA-4					6/70: СД,
Cook M.R. et al., 2019 [15]	Несколько гистотипов/ Multiple histotypes	(6), анти-PD-1 + анти-CTLA-4/ anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (4), анти-CTLA-4, затем анти-	73	57–1147	31/37 – НО/ UD	69/73	колит, миозит и гепатит/ DM, colitis, myositis and
		PD-1/anti-CTLA-4, then					hepatitis
		anti-PD-1 (1)
	НМРЛ/NSCLC
Spano J.P. et al., 2019 [16]	(21), Меланома/ Melanoma (1), ОГШ/HNC (1)	анти-PD-1/anti-PD-1	23	125–1485	21/23 – НО/ UD	23/23	0/23
	Саркома Капоши/
	Kaposi sarcoma
	(6),
Uldrick T.S. et al., 2019 [17]	НХЛ/NHL (5), Опухоли, не ассоциированные с ВИЧ/Non-AIDS-	анти-PD-1/anti-PD-1	30	132–966	26/30 – НО/ UD; 4/30 – <200	30/30	1/30: гепатит/ hepatitis
	related cancers
	(19)
Gonzalez-Cao M. et al., 2020 [18]	Несколько гистотипов/ Multiple histotypes	анти-PD-L1/anti-PD-L1	20	20/20 – >100	20/20 – НО/ UD	20/20	0/20
							1/16: зуд,
							онихолизис
Lavole A. et al., 2021 [19]	НМРЛ/ NSCLC	анти-PD-1/anti-PD-1	16	187–778	16/16 – <200	16/16	и пемфигоид/ pruritus, onycholysis
							and
							pemphigoid

Примечание: иоНЯ – иммуноопосредованные нежелательные явления; НО – не определяется; НМРЛ – немелкоклеточный рак легкого; СД – сахарный диабет; ОГШ – опухоли головы и шеи; НХЛ – неходжкинская лимфома.

Note: irAEs – immune-related adverse events; UD – undetectable; NSCLC – non-small cell lung cancer; DM – diabetes mellitus; HNC – head and neck cancer; NHL – non-Hodgkin lymphoma.

Иммунотерапия и реактивация ВИЧ

Данные о возможности реактивации ВИЧ на фоне иммунотерапии пока противоречивы. Например, A. Guihot et al. представили клинический случай временного повышения вирусной нагрузки с последующим ее снижением у больного метастатическим НМРЛ и сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающего терапию ниволумабом [22]. Причем пик виремии пришелся на 45-й день противоопухолевого лечения, а возврат к почти исходным показателям – к 120-му дню. Вместе с этим, к 30му дню снизилось количество PD-1 позитивных Т-лимфоцитов, а к 120-му дню – уровень ДНК ВИЧ в мононуклеарных клетках периферической крови. Авторы предполагают, что ниволумаб в данном случае сработал по принципу «shock-and-kill», подразумевающему преходящую реактивацию репликации вируса и последующее его уничтожение.

Транзиторный всплеск виремии отмечен в другой серии клинических случаев, однако лишь у 1 из 7 больных с той же нозологией и после 1 введения пембролизумаба [14]. Одновременно с этим в ряде других небольших исследований с использованием пембролизумаба было показано, что уровень РНК ВИЧ и CD4+ Т-лимфоцитов в крови оставался стабильным как до лечения, так и после [14, 17, 23].

Недавно опубликованы обнадеживающие результаты системного обзора [15]. Только у 2 (7,1 %) из 28 онкологических пациентов с ранее неопределяемой сывороточной РНК ВИЧ после начала иммунотерапии выявлена реактивация ВИЧ-инфекции; в то же время у 5 (83,3 %) из 6 больных с изначально определяемым уровнем виремии отмечено снижение вирусной нагрузки, причем у 4 (80,0 %) из них вирус не определялся даже после завершения противоопухолевого лечения. Кстати, частота иоНЯ ≥ 3-й степени тяжести была сопоставима с обычной группой пациентов и составила 8,6 %. Не менее важно, что ни в одном из анализируемых исследований не было отмечено развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС) во время иммунотерапии. Исходя из этих данных, реактивация ВИЧ-инфекции на фоне терапии ИКТ встречается редко и обычно носит временный характер и поэтому не должна быть причиной для прерывания или полной отмены иммунотерапии [15, 24].

Иммунотерапия и оппортунистические инфекции

Немаловажная проблема при проведении терапии ИКТ – активация хронических или развитие de novo оппортунистических инфекций. В первую очередь в группу риска входят пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию по поводу развившихся иоНЯ [25]. Установлено, что данные инфекционные осложнения возникают в 7–20 % случаев на фоне длительной терапии ГКС и/или ингибиторами ФНО-ɑ (инфликсимабом), преимущественно после комбинированной иммунотерапии [26, 27]. Поэтому с целью снижения риска подобных осложнений больным, длительно (>3–4 нед) получающим преднизолон в дозе ≥20–30 мг/сут либо другие иммуносупрессоры, необходимо дополнительно назначать антибиотики широкого спектра действия и антимикотики (например, флуконазол) [28–30].

Случаи развития оппортунистических инфекций встречаются и у больных без иоНЯ, т.е. у пациентов, не получающих иммуносупрессивные препараты [31–33]. В основном сообщается о реактивации туберкулеза на фоне терапии анти-PD-1 моноклональными антителами, но только в эндемичных регионах [34, 35]. Например, частота выявления туберкулеза в Южной Корее составляет 0,3 % среди всех онкологических пациентов, которым проводится терапия ИКТ, в Японии – 1,7 %, а в таких неэндемичных странах, как США и Германия, – 0 % [36]. Некоторые авторы предполагают, что пусковым механизмом оппортунистической инфекции является парадоксальное воздействие ИКТ не только на опухолевую ткань, но и на микроорганизмы, что сходно с ВСВИС, присущим для АРВТ. В пользу этой теории говорит тот факт, что во всех опубликованных клинических случаях наблюдался выраженный регресс опухоли, пациенты не находились в состоянии явной иммуносупрессии, и, наконец, реактивация инфекции не была отмечена на фоне предыдущих линий терапии цитостатиками, для которой свойственно подавление иммунитета [31–33].

Риск развития оппортунистических инфекций у лиц, живущих с ВИЧ, зависит от их вирусноиммунологического статуса: вероятность ниже при подавленной вирусной нагрузке и уровне CD4 >200 клеток/мкл на фоне приема АРВТ. Однако следует учитывать, что у 40 % ВИЧ-позитивных пациентов в течение первых 3 мес АРВТ может возникнуть временное клиническое ухудшение или появление новых вторичных заболеваний (например, туберкулеза, криптококкоза, саркоидоза, саркомы Капоши), несмотря на увеличение количества CD4+ Т-лимфоцитов и снижение виремии в плазме крови [37]. Данное состояние расценивается как ВСВИС и не является основанием для отмены/прерывания АРВТ или смены линии лечения [37, 38]. К такому парадоксальному синдрому чаще привержены пациенты с тяжелым иммунодефицитом, сопутствующими инфекциями или злокачественными новообразованиями с выраженным воспалительным компонентом, а также больные с коротким интервалом времени между лечением оппортунистического заболевания и началом АРВТ [39, 40]. Интересно, что ВСВИС чаще наблюдается при неходжкинских лимфомах и саркоме Капоши и реже – при других солидных опухолях [39].

Понимание исходно высокого риска развития различных оппортунистических заболеваний у онкологических пациентов с ВИЧ-инфекцией может стать препятствием для проведения иммунотерапии, однако подобных случаев в литературе еще не описано. Возможно, это связано с тем, что терапия ИКТ пока не применяется широко у этой иммуно-скомпрометированной популяции пациентов.

Межлекарственное взаимодействие

У онкологических больных сопутствующий прием препаратов как в рамках сопроводительной терапии, так и по поводу коморбидных заболеваний является обычным явлением, что сопряжено с высоким риском нежелательного межлекарственного взаимодействия, последствиями которого могут стать недостаточная реализация эффекта или развитие тяжелых токсических реакций [41–43]. И хотя в большинстве стран онкологи, к сожалению, не проводят рутинную проверку на совместимость лекарственных средств, мировая статистика показывает, что у 27–58 % онкологических пациентов возникают межлекарственные взаимодействия, причем в 20 % случаев требуется активное медицинское вмешательство [44].

Системная противоопухолевая терапия у пациентов, инфицированных ВИЧ, представляет особые трудности [45–48]. В целом, рекомендуется избегать совместного назначения стандартных противоопухолевых и антиретровирусных препаратов ввиду того, что большинство из них являются конкурентными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 либо других ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств, что, в свою очередь, может привести к изменениям экспозиции и активности соответствующих терапевтических агентов [45, 49].

Официальных исследований лекарственного взаимодействия ИКТ с препаратами, направленными на лечение ВИЧ-инфекции, не проводилось, однако предполагается, что данный класс лекарственных средств имеет низкий потенциал влияния на фармакокинетику и фармакодинамику других препаратов, поскольку его метаболизм задействует неспецифические катаболические пути и не затрагивает систему CYP450 [45, 47, 48, 50, 51].

Стоит отдельно подчеркнуть, что существует целый ряд сопутствующих лекарственных веществ, которые могут изменять иммунный баланс еще до начала иммунотерапии, например, за счет нарушения гомеостатического баланса в микробиоме кишечника или лекарственно-индуцированной иммуносупрессии. К таким препаратам, согласно исследованию А. Cortellini et al., относятся глюкокортикостероиды, антибиотики, ингибиторы протонной помпы, антикоагулянты и опиоидные анальгетики [43]. Сочетанное применение подобных препаратов с ИКТ ухудшает клинический эффект последних и снижает пока- затели выживаемости. При совместном назначении иммунотерапии и АРВТ такого негативного иммуномодулирующего воздействия не отмечено, что также оправдывает применение ИКТ у людей, живущих с ВИЧ [52].

Рекомендации по проведению терапии ИКТ у онкологических пациентов с ВИЧ-инфекцией

Согласно современным рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов с наличием злокачественных опухолей, АРВТ рекомендовано начинать как можно раньше, не откладывая при этом противоопухолевую терапию [53, 54]. Если пациент уже получает АРВТ, ее следует продолжить во время лечения онкологического заболевания, при этом может потребоваться модификация схем и доз антиретровирусных препаратов ввиду возможного межлекарственного взаимодействия или совпадающих нежелательных явлений, но только если назначена химиоиммунотерапия или комбинация ИКТ и таргетных препаратов. Прерывать АРВТ не рекомендуется во избежание иммуносупрессии, развития оппортунистических инфекций и лекарственной резистентности [54, 55].

Первоочередность мероприятий для пациентов, которым еще не назначено специализированное лечение, не определена. В этой ситуации, согласно рекомендациям NCCN, АРВТ можно начать либо как минимум за 7 дней до старта противоопухолевой лекарственной терапии, либо через достаточный промежуток времени после ее начала, чтобы в случае возникновения побочного эффекта можно было определить, какой препарат его вызвал [54].

Согласно рекомендациям по иммунотерапии у пациентов с хроническими инфекциями и иммуносупрессией, разработанным испанской группой по меланоме (GEM) совместно с вирусологами и иммунологами, терапию ИКТ желательно начинать при неопределяемой вирусной нагрузке (либо при виремии <50 копий/мл, что обычно достигается спустя 4 нед после начала АРВТ) и уровне CD4 >200 клеток/мкл; при иных показателях ВИЧ-статуса необходим индивидуальный подход [55]. Авторы рекомендуют использовать монотерапию анти-PD-1/PD-L1 моноклональными антителами, учитывая данные системных обзоров и нерандомизированных клинических исследований [55].

До начала и во время лечения обязательно должен проводиться мониторинг вирусной нагрузки, количества CD4+ Т-лимфоцитов, ИРИ по соотношению CD4/CD8 в соответствии с обычным графиком, предусмотренным в клинических рекомендациях по лечению ВИЧ-инфекции [38, 54, 55]. Преходящие всплески виремии до 400 копий/мл не являются клинически значимыми и не требуют коррекции режимов терапии [55]. Однако если в процессе лечения вирусная нагрузка становится определяемой в нескольких последовательных анализах, рекомендуется провести терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации препаратов и/или генетическое тестирование на лекарственную устойчивость [55].

С целью снижения риска нежелательных явлений или неконтролируемой вирусной инфекции перед началом курса иммунотерапии дополнительно рекомендуется провести скрининг на вирусные гепатиты и при необходимости назначить противовирусную терапию [29, 54]. Кроме того, у лиц повышенного риска до начала иммунотерапии и перед назначением препаратов с иммуносупрессивным действием (преимущественно инфликсимаба) необходимо выполнить скрининг на туберкулез и другие оппортунистические инфекции, особенно если пациент ранее их перенес, и при необходимости рассмотреть вопрос о профилактической терапии латентно существующих инфекций [56].

Точный алгоритм ведения данной когорты больных при возникновении нежелательных явлений пока не разработан. Рекомендуется в качестве дифференциальной диагностики приостановить иммунотерапию, провести стандартный объем обследований при подозрении на наличие иоНЯ, выполнить серологические исследования на предмет выявления вирусных заболеваний, а также исключить связь развития токсичности с приемом антиретровирусных препаратов, особенно если у пациента появились такие осложнения, как сыпь, тошнота/рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз, миалгия, артралгия или лихорадка, что входит в перечень самых частых перекрестных побочных эффектов АРВТ [28, 30, 46, 57].

Решение о возобновлении иммунотерапии должно приниматься коллегиально с привлечением инфекционистов. Уже имеющийся опыт свидетельствует в пользу того, что после реактивации вирусного заболевания и назначения соответствующей этиотропной терапии можно продолжить иммунотерапию без особого риска, однако для подтверждения данной гипотезы требуется проведение проспективных исследований на больших выборках пациентов.

Заключение

На основании представленных данных можно сделать вывод о том, что лечение злокачественных опухолей ИКТ у ВИЧ-позитивных пациентов яв- ляется перспективным направлением. Такой подход открывает новые возможности для больных, ранее считавшихся инкурабельными. Клинические исследования показывают обнадеживающие результаты: вне зависимости от гистотипа опухоли и количества CD4 отмечается хороший объективный ответ при удовлетворительной переносимости с точки зрения приемлемых иоНЯ. Кроме того, ВИЧ-инфицированные пациенты имеют дополнительную пользу от использования ИКТ в качестве терапевтического инструмента для уничтожения вирусного резервуара, другими словами, иммунотерапия, вероятно, позволяет лечить вирусную инфекцию как таковую за счет реверсии Т-клеточного истощения.