Лейкоплакия мочевого пузыря: патогенез, морфогенез и морфологические изменения

1.Патогенез, морфогенез лейкоплакии мочевого пузыря

При морфологическом исследовании участков лейкоплакии обнаруживается метаплазия переходного эпителия в многослойный плоский, иногда с ороговением. С момента первого описания лейкоплакии мочевого пузыря были предложены возможные разнообразные теории ее возникновения: дефекты эмбрионального развития, роль специфической инфекции (туберкулеза, сифилиса), гиповитаминоза витамина А и В долгое время была принята воспалительная теория возникновения лейкоплакии мочевого пузыря, в пользу которой высказался П.А.Герцен в 1910. Однако в работах зарубежных морфологов показано, что метаплазия эпителия сопровождается отеком подлежащей ткани и вазодилатацией, но не выраженным воспалением. По аналогии с лейкоплакией других локализаций, лейкоплакию мочевого пузыря многие авторы рассматривали как предраковое состояние. [5,6]. В целом, ведущими патоморфологическими изменениями в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря являются гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискератоза. Фоном для данных изменений служат воспалительные реакции в собственной пластинке слизистой оболочки. Также при гистологическом исследовании можно обнаружить субэпителиальные микро- и макрокровоизлияния, а также склеротические изменения. Стоит отметить, что выраженность изменений уротелия, а также воспалительных процессов в строме определяется видом предшествовавшей инфекции и различается при моно- и микстинфекциях. В ответ на урогенитальные инфекции в уротелии постоянно обнаруживаются различные формы дистрофического повреждения с исходом в плоскоклеточную метаплазию, чаще без ороговения. В зоне плоскоклеточной метаплазии обнаруживается разрушение муцинового слоя, разобщение и десквакмация клеток поверхностного слоя.

Уротелий вырабатывает и выделяет на поверхность мукополисахаридную субстанцию, покрывающую поверхность клетки и образующую защитный слой, который является антиадгезивным фактором. Разрушение нормального гликозоаминогликанового слоя мочевого пузыря под воздействием урогенитальных инфекций (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N.gonorrhoeae, M.genitalium, T.vaginalis, Herpes simplex I, II) с последующей метаплазией переходного эпителия в многослойный плоский является основополагающим этапом патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря. В ответ на урогенитальные инфекции в уротелии постоянно обнаруживаются различные формы дистрофического повреждения: вакуольная, баллонирующая и ретикулярная дистрофия клеток шиповатого слоя, а также отек интерстиция и расстройства микроциркуляции [5]. По данным авторов [8,9] морфологически выделяют три стадии плоскоклеточной метаплазии мочевого пузыря:

• >    плоскоклеточная модуляция;

• >    плоскоклеточная метаплазия;

• >    плоскоклеточная метаплазия с кератинизацией.

• 2. Патоморфологические изменения.

Большое значение в патогенезе хронического цистита имеет лейкоплакия мочевого пузыря, которая развивается преимущественно у пациенток с рецидивирующими и устойчивыми к лечению формами хронического цистита. Морфологически она проявляется плоскоклеточной метаплазией эпителия с различной степенью ороговения. При лейкоплакии описаны идентичные интерстициальному циститу механизмы проникновения компонентов мочи в подслизистый слой с развитием болевого симптома [11].

Впервые показано, что морфогенез лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря в условиях персистирующей инфекции определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискератоза, развивающиеся на фоне воспалительных реакций в собственной пластинке. Установлено, что формирование гнезд Брунна, частая картина кистозного цистита, развитие веррукозной лейкоплакии, а также очаговая атрофия и дисплазия уротелия характеризуют длительно протекающий инфекционный процесс. Впервые продемонстрировано, что наиболее значительные деструктивные изменения уротелиоцитов (с явлениями акантолиза и спонгиоза) и очаговые гиперпластические процессы (акантоз, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация), сопровождающиеся скудной лимфоидной инфильтрацией, наиболее свойственны микоплазменной инфекции. При микст-инфекциях (ассоциациях микоплазменной инфекции с хламидиями и трихомонозом) характерна значительная воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и примесью лейкоцитов. [1]. По исследованию К.Г. Нотова и соавторов [7] тенденция повышения встречаемости метаплазии и частоты обострений цистита у женщин молодого возраста может быть связана у них с кататоксическим, высоко реактивным типом реагирования переходного эпителия мочевого пузыря. Формирующаяся при этом лейкоплакия является реакцией, приводящей к усилению симптоматики и к учащению обострений цистита.

При хроническом течении воспаления ведущим процессом становится пролиферация, а именно фиброзирование. В результате уротелий теряет свойство изменять форму при физиологическом растяжении мочевого пузыря, при этом повышается его проницаемость. Разрушение защитного слоя муцина влечет за собой усиление тока ионов калия в интерстиций, в результате чего возникает деполяризация сенсорных нервных окончаний, спазм гладкой мускулатуры, а также повреждение кровеносных и лимфатических сосудов. Повреждение уротелия дополнительно усугубляется за счет нарушения диффузии кислорода и питательных веществ из капилляров подлежащей соединительной ткани. Сопутствующий венозный застой в малом тазу вызывает усиление тканевой гипоксии, вследствие чего возникает более массивное повреждение уротелия вплоть до развития микронекрозов, а также нейротрофические и функциональные нарушения тазовых органов. Кроме этого наблюдается значительное снижение как общих, так и местных защитных механизмов слизистой мочевого пузыря.

Морфологически лейкоплакия проявляется плоскоклеточной метаплазией эпителия с различной степенью ороговения. При лейкоплакии описаны идентичные интерстициальному циститу механизмы проникновения компонентов мочи в подслизистый слой с развитием болевого симптома. При развитии лейкоплакии в сравнении с ее отсутствием происходит более грубое повреждение слизистой в области треугольника Льето, в задней стенке мочевого пузыря. [7]

Типичная локализация лейкоплакии - область мочепузырного треугольника. Е. В. Кульчавеня [4] объясняет это тем что мочепузырный треугольник - особая область, имеющая ряд особенностей. Треугольник мочевого пузыря имеет общее происхождение с влагалищем и представляет собой эндокринно-рецепторный орган. С периода половой зрелости плоский эпителий треугольника Льето, подобно влагалищному, подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла соответственно гормональным сдвигам. В многослойном плоском эпителии треугольника Льето и влагалище происходит синтез гликогена, который является субстратом для молочной кислоты [3]. Постоянная циклическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток плоского эпителия, ферментативное расщепление гликогена до глюкозы и молочной кислоты (концентрация последней поддерживает кислотность мочи) представляют собой один из механизмов защиты слизистой оболочки мочевого пузыря и влагалища.

Исследователями было выявлено, что при цистоскопии у 63,6 -100% пациенток со стойкой дизурией, хронической тазовой болью обнаруживается плоскоклеточная метаплазия эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря, локализованная в шейке мочевого пузыря и мочепузырном треугольнике [2].

Многослойный плоский эпителий, образованный путем атипической цитодифференцировки, является неполноценным: отсутствует образование гликогена, возникает ороговение, что ведет к повышенной проницаемости, невозможности адаптивной перестройки уротелия при растяжении и адгезии уропатогенов [10]. При патоморфологическом исследовании биоптатов мочевого пузыря во всех образцах выявлены характерные морфологические изменения эпителия слизистой оболочки: плоскоклеточная метаплазия, паракератоз и акантоз. Структура и степень выраженности этих признаков определялись макроскопической формой лейкоплакии и давностью заболевания. Изменения носили очаговый характер и сочетались с гиперпластическими и метапластическими процессами в переходном эпителии. Акантоз проявлялся утолщением и разрастанием мальпигиевого слоя в виде тяжей (отростков), проникавших на разную глубину в собственную пластинку слизистой оболочки мочевого пузыря. Утолщение и удлинение эпителиальных отростков в одних случаях было связано с увеличением числа рядов и гипертрофией клеток шиповидного слоя, в других – с выраженной пролиферацией базальных клеток, а также сочетанием этих процессов. При простой (плоской) лейкоплакии акантотические тяжи располагались в одном направлении равномерно. При веррукозной лейкоплакии мальпигиев слой достигал значительной толщины, эпителиальные тяжи были различных размеров и ветвились в различных направлениях. Для участков паракератоза характерно появление на поверхности эпителия нескольких рядов ороговевающих клеток с уплощенными вытянутыми ядрами. При простой лейкоплакии ряды ороговевающих клеток были расположены в виде плотной пластинки, параллельной мальпигиеву слою. При веррукозной лейкоплакии клетки паракератотического слоя образовывали различной формы возвышающиеся утолщения.

В клетках многослойного плоского эпителия, особенно в шиповидном слое, постоянно обнаруживались различные дистрофические изменения. Чаще всего наблюдалось образование крупных вакуолей в перинуклеарной зоне (так называемая вакуольная дистрофия), в результате чего происходило перемещение ядер на периферию. При выраженном внутриклеточном отеке развивалась так называемая баллонирующая дистрофия с истончением или разрывом цитолеммы эпителиоцитов, с очагами акантолиза, вследствие чего в эпителии формировались щели и пузырьки, заполненные погибшими акантолитическими клетками. При наличии отека в собственной пластинке слизистой оболочки в плоском эпителии наблюдалось образование спонгиотических пузырьков. Акантолитические и спонгиотические пузырьки располагались субкорнеально или внутри шиповидного слоя. В отдельных случаях наблюдались эрозивные повреждения многослойного плоского эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки и в подслизистом слое определялась различной интенсивности воспалительноклеточная инфильтрация, отмечался отек, а при длительном течении заболевания – очаги склероза. В составе воспалительного инфильтрата преобладали лимфоидные клетки, встречались плазмоциты, нейтрофильные лейкоциты и нити псевдомицелия.

В биоптатах, забранных вблизи очагов плоскоклеточной метаплазии, уротелий характеризовался пролиферативными изменениями, которые проявлялись в форме простой гиперплазии с увеличением числа слоев в переходном эпителии, с очагами инвагинации уротелия в собственную пластинку слизистой оболочки и формированием гнезд Брунна. В поверхностном слое гиперплазированного переходного эпителия наблюдались дистрофические изменения с разобщением и десквамацией зонтичных клеток. Пролиферативные изменения уротелия проявлялись в виде кистозного цистита, при котором в собственной пластинке слизистой оболочки образовывались мелкие щелевидные или округлые полости, окруженные несколькими рядами клеток переходного эпителия. Размеры полостей варьировали, как и количество окружавших их рядов эпителиальных клеток. Внутри полостей определялся эозинофильный белковоподобный материал.

Часто по внутреннему краю кист переходный эпителий трансформировался в цилиндрический. В двух случаях рядом с очагами лейкоплакии обнаружены метапластические изменения, характерные для железистого цистита. Переходный эпителий замещался призматическим с формированием желез, образующих комплексы внутри собственной пластинки. В строме между железами выявлялась воспалительная инфильтрация. Микроскопические изменения, обнаруженные в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря у больных с различной длительностью заболевания показали, что в группе больных с давностью до года (11 случаев) преобладала простая форма лейкоплакии, сочетавшаяся с различными формами гиперплазии уротелия (9 случаев – 81,8 %).

В группе с длительностью заболевания от 2 до 4 лет (13 случаев) преобладала веррукозная форма лейкоплакии с выраженной пролиферацией клеток шиповидного и базального слоев, образовывавшими папилломатозные выступы с явлениями паракератоза и акантотические тяжи, глубоко проникавшие в собственную пластинку. В группе больных с длительностью заболевания более 8 лет (6 случаев) наряду с паракератозом наблюдалось внутриэпителиальное ороговение клеток шиповидного слоя с полной атрофией его в отдельных случаях. В этих наблюдениях особенно была выражена пролиферация клеток базального слоя с диспластическими изменениями легкой степени.

Сравнительный анализ микроскопических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при инфекциях, передающихся половым путем, позволил выявить как общие для всех случаев (постоянно встречающиеся) морфологические изменения, так и характерные для определенных возбудителей или их ассоциаций сочетания морфологических признаков и их разную выраженность. Общими признаками являлись такие общепатологические процессы, как гиперпластические и метапластические изменения уротелия, паракератоз и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки. Эти изменения определяют морфогенез простой и веррукозной лейкоплакии мочевого пузыря. Выраженность дистрофических изменений многослойного плоского и переходного эпителия, сочетание метапластических и диспластических процессов, а также интенсивность воспалительных реакций зависели от вида преобладающей инфекции.

При микоплазменной инфекции (9 случаев – 30%) дистрофические и литические изменения уротелиоцитов были наиболее выраженными, часто наблюдался акантолиз с образованием пузырьков в шиповидном слое. В собственной пластинке регистрировались отек, полнокровие сосудов и кровоизлияния. В отдельных случаях отек сопровождался образованием субэпителиальных пузырей. Воспалительноклеточная инфильтрация во всех наблюдениях была представлена небольшими лимфоидными скоплениями. Подобные изменения отмечены в 78% наблюдений. В 89% случаев в слизистой оболочке мочевого пузыря отмечалось формирование гнезд Брунна, регистрировался кистозный цистит. Выраженные повреждения уротелиоцитов и возникновение кровоизлияний обусловлены внутриклеточной локализацией возбудителя и связанной с ней деструкцией внутриклеточных структур и эндотелия сосудов.

При ассоциации микоплазменной инфекции с хламидиями и трихомониазом (11 случаев – 36,6 %) резко увеличивалась интенсивность воспалительноклеточной инфильтрации. В клеточном составе инфильтратов преобладали лимфоциты, плазматические клетки и появлялись лейкоциты. Отмечен трансэпителиальный диапедез лейкоцитов. Абсолютная тропность хламидий к плоскому эпителию сопровождалась выраженным повреждением клеток метаплазированного эпителия, нередко с образованием острых эрозий (4 случая из 6 наблюдений). Интенсивность воспалительноклеточной инфильтрации была высокой, особенно при ассоциации хламидийной инфекции с трихомониазом.

Таким образом, как показывают исследования, воздействие патогенной (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis) и условнопатогенной (Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Candida albicans) микрофлоры приводит к развитию плоскоклеточной метаплазии эпителия мочевого пузыря с лейкокератозом. К постоянным морфологическим изменениям подвергалась простая лейкоплакия с гиперплазией уротелия и воспалительноклеточной инфильтрацией собственной пластинки. При моноинфекциях отмечены различная степень выраженности дистрофических изменений уротелиоцитов, отек и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация. Для микстинфекций характерно увеличение выраженности воспалительных реакций, в клеточном составе инфильтрата преобладали лимфоциты, плазматические клетки, появлялись лейкоциты. [1].

Выводы:

В ответ на урогенитальные инфекции в уротелии развиваются различные формы дистрофического повреждения с исходом в плоскоклеточную метаплазию, чаще без ороговения с разрушением муцинового слоя, разобщение и десквомация клеток поверхностного слоя.

Морфогенез лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря в условиях персистирующей инфекции определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, формирование гнезд Брунна, частая картина кистозного цистита, развитие веррукозной лейкоплакии.

Морфологически выделяют три стадии плоскоклеточной метаплазии мочевого пузыря: плоскоклеточная модуляция; плоскоклеточная метаплазия; плоскоклеточная метаплазия с кератинизацией.