Лекарственное лечение метастатического рака поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы (РПЖ) многие годы остается одной из самых сложных проблем для онкологов по всему миру. По последним данным пятилетняя общая выживаемость (ОВ) для пациентов c нерезектабельным РПЖ при проведении адекватного системного лечения составляет чуть более 14%. Для пациентов с отдаленными метастазами прогноз еще более неутешительный: 5 лет переживает лишь 3% заболевших [1]. По данным НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, где было пролечено 472 пациента с метастатическим РПЖ, медиана ОВ от момента начала первой линии терапии для данной группы пациентов составила 7,1 месяца. Несмотря на значительный прогресс в области молекулярной онкологии, при распространенном РПЖ единственным эффективным методом лечения при данном заболевании по-прежнему остается химиотерапия.

В 1997 году Burris et al. доказали преимущество монотерапии гемцитабином над болюсным введением 5-фтор-урацила (5-ФУ), медианы продолжительности жизни составили 5,65 и 4,41 мес. для гемцитабина и 5-фторурацила соответственно (р = 0,025) [2]. В последующие годы ученые всячески старались улучшить выживаемость пациентов, комбинируя гемцитабин с различными химиотерапевтическими препаратами и моноклональными антителами, но эти попытки не приводили к увеличению продолжительности жизни пациентов, а в большинстве случаев лишь усиливали токсичность лечения [3–6]. Знаковым событием в лечении РПЖ стала разработка триплета FOLFIRINOX (FFX), продемонстрировавшего явное преимущество в отношении ОВ (11 мес. против 6,8 мес., р < 0,001, отношение рисков (ОР) = 0,57) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) в рандомизированном исследовании при сравнении с гемцитабином. Ценой такой эффективности режима стала более высокая частота нежелательных явлений в группе FFX [7]. В очередной раз превосходство комбинированных режимов лечения над монотерапией гемцитабином было продемонстрировано в исследовании МPACT, где добавление наб-паклитаксела к гемцитабину (режим GnP) привело к увеличению медианы общей выживаемости с 6,7 до 8,5 месяцев (р < 0,001; ОР 0,72) [8]. Доказательная база в отношении проведения второй линии лечения при РПЖ довольно ограниченная. Большинство исследований на этот счет проводились в эпоху монотерапии гемцитабином и слабо соотносятся с современной клинической практикой. Единственной зарегистрированной опцией второй линии при прогрессировании на гемцитабин-содер-жащих режимах во второй линии является комбинация нанолипосомального иринотекана с 5-ФУ и лейковорином (NALIRI), продемонстрировавшая свою эффективность в рандомизированном исследовании NAPOLI-1 по сравнению с только 5-ФУ и лейковорином [9]. Стандарта второй линии при прогрессировании на фоне FFX в настоящий момент не существует. В данном обзоре представлены актуальные литературные данные, отражающие современные аспекты лечения пациентов с метастатическим РПЖ.

1.    ВЫБОР ТЕРАПИИ В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ

В настоящий момент при подборе первой линии лечения у врача имеется три опции: FFX, GnP, монотерапия гемцитабином. Последняя рекомендуется для назначения ослабленным пациентам с высокой коморбидностью и низким функциональным статусом, в свою очередь, больным с ECOG 0–1 могут быть назначены комбинированные режимы химиотерапии. В то время как при резектабельном процессе режимы GnP и FFX значимо не различались по эффективности в качестве периоперационной терапии в исследовании Sohal et al., ретроспективный анализ Servetto et al. продемонстрировал явное преимущество неоадъювантной терапии FFX перед GnP при местнораспространенном РПЖ (мОВ 21,3 мес. против 13,6 мес.; ОР 0,54; р 0,01) [10,11].

Прямого сравнения FFX и GnP при метастатическом РПЖ не проводилось. Ниже (табл. 1) приведены данные из реальной клинической практики по сравнению эффективности и безопасности FFX и GnP в 1 линии лечения. В систематическом обзоре Pusceddu et al., несмотря на полученную более высокую ОВ в группе FFX, авторы не выявили разницы во влиянии на риск прогрессирования и смерти между группами [12]. В работе Chiorean et al. различия ОВ в пользу FFX не достигли статистической значимости, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась в группе FFX, в то время как периферическая нейропатия чаще встречалась у пациентов, получавших GnP [13]. В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина нами были проанализированы 184 пациента с метастатическим РПЖ, получивших лечение режимами GnP и FFX в первой линии. Медиана продолжительности жизни на момент анализа была выше в группе FFX и составила 15,7 месяцев, в группе GnP — 13,3 месяцев с тенденцией к статистически значимым различиям (р = 0,07) [14].

Данные опубликованных работ не дают точного ответа на вопрос, какой из двух режимов — FFX или GnP — эффективнее, так как сравниваемые группы в большинстве случаев не были сбалансированы по ключевым признакам, однако большинство авторов в своих выводах склоняется в сторону равной эффективности этих схем. Результаты исследования NAPOLI-3, где было проведено прямое сравнение режима NALIRIFOX (5-ФУ, кальция фолинат, оксалиплатин, нанолипосомальный иринотекан) с GnP, продемонстрировало лучшую медиану ОВ в группе NALIRIFOX (11,1 мес. против 9,2 мес; р = 0,04; ОР 0,84). Авторы приходят к выводу о том, что NALIRIFOX может стать новым стандартом лечения РПЖ. В то же время, отсутствие доказательств о преимуществе нанолипосомального иринотекана перед гидрохлоридом иринотекана и медиана ОВ, идентичная таковой в исследовании с FFX 2011 года, дают основания полагать, что при прямом сравнении GnP и FFX результаты могут сложиться в пользу последнего [15].

2.    ВТОРАЯ И ТРЕТЬЯ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ

Большинство пациентов с РПЖ прогрессируют через 5,5–6,4 месяцев после начала терапии первой линии [20]. Немалая доля больных на момент прогрессирования остаются в хорошем функциональном статусе. По данным опубликованных работ от 16% до 58% пациентов получают вторую линию лечения [21,22]. В НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина вторая линия терапии была назначена 206 пациентов с метастатическим РПЖ из 472 (43,6%).

К настоящему моменту проведено всего 3 крупных рандомизированных исследования в отношении второй линии лечения. Эффективность 2 линии при РПЖ была доказана в исследовании III фазы CONKO, опубликованном в 2011 году. Данная работа продемонстрировала статистически значимое улучшение ОВ при назначении режима OFF (оксалиплатин, лейковорин и 5-ФУ) во второй линии на 2,5 мес. по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением (ОР 0,45, p = 0,008) [23]. В дальнейшем было доказано преимущество дуплета 5-ФУ с оксалиплатином над монотерапией 5-ФУ в исследовании PANCREOX [24]. В самом крупном за последние годы исследовании 3 фазы NAPOLI-1 был изучен новый режим NAL–IRI. Медиана ОВ у пациентов составила 6,2 месяца (95% ДИ 4,8–8,4) против 4,2 месяца контрольной группы (HR 0,75, р = 0,0417), что привело к утверждению FDA в октябре 2015 года данной комбинации во второй линии терапии [9].

Важно отметить, что все вышеупомянутые работы посвящены изучению второй линии лечения при прогрессировании на монотерапии гемцитабином либо гемцита-бин-содержащих схемах, тогда как большинству пациентов с хорошим функциональным статусом в настоящее время обычно назначаются режимы FOLFIRINOX и GnP.

• 2.1.    Вторая линия лечения после FOLFIRINOX

• 2.2.    Вторая линия лечения после GnP или монотерапии гемцитабином

Пациентам при прогрессировании на фоне FOLFIRINOX обычно рекомендуется GnP или монотерапия гемцитабином. В отсутствии прямого сравнения данных подходов во второй линии режим GnP является предпочтительным для пациентов в хорошем функциональном статусе, а монотерапия — для более ослабленных больных.

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина при сравнении 46 пациентов, получивших лечение в режиме GemNab и 56 пациентов, пролеченных только гемцитабином после FFX в первой линии не было выявлено достоверной разницы в общей выживаемости между группами (15 мес. против 12 мес., p = 0.672) Группы были сбалансированы по стадиям и статусу ECOG. Назначение монотерапии в большинстве случаев было связано с отсутствием наб-паклитаксела в центре. Токсичность различалась в пользу монотерапии гемцитабином с меньшей частотой нейтропении, тошноты и нейротоксичности [59].

Проспективное многоцентровое когортное исследование c включением 57 пациентов, получавших GnP после прогрессирования на FFX, продемонстрировало медиану ВБП 5,1 мес. и ОВ 8,8 мес. [25]. Частота объективного ответа составила 17,5% при контроле заболевания 58,0%. С начала химиотерапии первой линии медиана ОВ составила 18,0 мес. Токсичность 3–4 степени наблюдалась у 40,0% пациентов, наиболее часто встречались нейтропения и нейропатия. В одном из недавних исследований II фазы 30 пациентов, имевших прогрессирование на фоне FFX, получили GnP во второй линии, медиана

ВБП составила 3,8 мес., а ОВ — 7,6 мес. Соответствующие цифры от начала химиотерапии первой линии составили 9,3 и 14,2 мес. О токсичности 3–4 степени сообщалось у 70,0% пациентов, наиболее частыми проявлениями были нейтропения и нейропатия [26]. В крупном популяционном канадском исследовании сравнивались данные 368 пациентов с прогрессирующим РПЖ, получавших FFX в первой линии в двух провинциях, в одной из которых был ограниченный доступ к наб-паклитакселу [27]; 159 пациентов (43,2%) получили лечение второй линии и в равной степени были распределены между GnP (49,1%) и монотерапией гемцитабином (50,9%). Во вторичном анализе медиана ОВ, отсчитываемая от начала химиотерапии второй линии (ОВ2), была больше для GnP по сравнению с монотерапией (5,8 мес. против 4,6 мес., p = 0,01).

В другом канадском исследовании были проанализированы 60 пациентов с прогрессирующим РПЖ, которые получали FFX в качестве терапии первой линии. Из них 30 пациентов (50,0 %) лечили GnP, 8 (13,3 %) — только гемцитабином, а 22 пациента (37,7%) получали оптимальную поддерживающую терапию. Результаты лечения оказались лучше у пациентов, получавших GnP, по сравнению с гемцитабином — медиана ВБП (3,6 мес. против 2,5 мес., p = 0,03) и ОВ2 (5,7 мес. против 3,8 мес., p = 0,03) [28]. В других исследованиях сообщалось об аналогичных показателях ВБП и OВ2 при использовании GnP после прогрессировании на FFX [28–30]. В систематическом обзоре de Jesus et al., включавшем 16 исследований, сообщается о более высоком уровне ответа (14,4% против 8,4%, P = 0,038), ВБП (3,6 мес. против 2,5 мес.), p = 0,030) и лучшей ОВ2 (5,7 мес. против 3,8 мес., p = 0,030) при лечении GnP, в сравнении с монотерапией гемцитабином [31]. Таким образом, GnP является предпочтительной терапией второй линии после FFX для пациентов, сохранивших хороший функциональный статус. Другие могут получить пользу от монотерапии гемцитабином, в то же время пациентам в неудовлетворительном общем состоянии следует предложить наилучшее поддерживающее лечение.

При прогрессировании на фоне лечения комбинацией GnP, в странах, где есть доступ к липосомальному иринотекану, стандартом второй линии является режим NALIRI. Для случаев, когда возможности применения данного варианта лечения ограничены, оптимальный режим химиотерапии второй линии не определен. Логичным в такой ситуации представляется назначение другой, уже изученной в отношении РПЖ, комбинации FFX. По данным опубликованных однорукавных исследований, изучающих эффективность и безопасность FFX во второй линии (табл. 2), медиана ОВ варьирует в пределах от 7,0 до 12,8 мес., медиана ВБП — от 2,9 до 5,8 мес. Токсичность 3–4 степени встречалась в 41 % случаев и более, самым частым нежелательным явлением в этих работах была нейтропения.

Несмотря на то, что данные имеющихся исследований поддерживают использование FFX после неудачи на фоне GnP, не каждый пациент способен перенести столь интенсивное лечение во второй линии. Капеци-табин в сочетании с оксалиплатином также может быть приемлемой опцией в таком случае. В некоторых публикациях сообщалось о ВБП около 3 мес. и ОВ около 6 мес. при использовании этого дуплета [38–40]. Медиана ВБП и ОВ при монотерапии капецитабином у 41 пациента после неудачи терапии первой линии составила 1,5 мес. и 4,3 мес. в работе Park et al. [41]. Клинических исследований, в которых бы сравнивалась эффективность оксалиплатина и иринотекана при заданных условиях, не проводилось, однако в мета-анализе Sonbol et al. сообщается, что комбинация фторпиримидинов и иринотекана значительно улучшала как ВБП, так и ОВ2, в то время как дуплет с оксалиплатином незначительно увеличил ВБП, но не ОВ2 [42].

Таким образом, у пациентов, не подходящих для FFX в качестве терапии второй линии, целесообразно использование двойной комбинации фторпиримидинов с оксалиплатином или иринотеканом, в то время как монотерапия капецитабином может быть рассмотрена для более ослабленных больных. Скромная польза от этих схем всегда должна учитывать возможные нежелательные явления и их влияние на качество жизни пациента, а симптоматическое лечение должно рассматриваться как наилучший вариант для больных в тяжелом общем состоянии.

• 2.3.    Третья линия лечения

3.    ТАРГЕТНАЯ И ИММУНОТЕРАПИЯ

По мере развития лекарственного лечения РПЖ и появления эффективных комбинаций, таких как FOLFIRINOX и GEM-NAB, становятся нередкими случаи назначения третьей линии терапии. Согласно литературным данным, порядка 25–30% пациентов, получивших две линии химиотерапии, способны получить третью линию лечения [43]. В НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина для пациентов с метастатическим РПЖ эта цифра составляет порядка 10%, медиана ОВ от начала первой линии лечения у этих больных равна 14,5 мес. [95% ДИ: 11,5; 16,8].

Рандомизированных исследований на этот счет до сих пор не проводилось, однако данные литературы свидетельствуют об успешном применении третьей линии химиотерапии у определенной группы пациентов. К примеру, в исследовании NAPOLI-130% из 378 пациентовуже получили как минимум две линии лечения на момент включения в протокол. В настоящий момент это единственное исследование третьей фазы, включающее третью линию химиотерапии. Австралийские ученые опубликовали результаты реиндукции режима GEM-NAB в третьей линии лечения местнораспространенного и метастатического РПЖ. В ретроспективный анализ были включены 28 пациентов. Медиана ОВ от момента постановки диагноза составила 39 мес., от момента начала третьей линии терапии — 12 мес. [44].

Как и в случае со второй линией терапии, решение предлагать пациенту очередную линию химиотерапии или наилучшее поддерживающее лечение должно основываться на общем состоянии больного. Также необходимо выявить прогностические факторы у пациентов, получающих три линии лечения.

По мере изучения молекулярно-генетических особенностей опухолевого процесса стали появляться возможности назначения персонализированной терапии для злокачественных новообразований различных локализаций. При РПЖ данный подход изучен недостаточно и не имеет широкого применения, однако некоторые успехи в этом направлении уже имеются.

В рандомизированном исследовании 3 фазы POLO была проведена оценка эффективности поддерживающей терапии олапарибом при сравнении с плацебо у пациентов, которые не прогрессировали после 16 недель лечения в режиме FFX и имели мутацию в гене BRCA. Данная работа продемонстрировала увеличение медианы беспрогрес-сивной выживаемости у пациентов в группе олапариба (7,4 месяца против 3,8 месяца; ОР: 0.53; 95% ДИ, 0.35–0.82; p = 0.004), однако ОВ значимо не различалась и составила 19,0 и 19,1 месяцев соответственно [45,46]. Следует отметить, что исследование столкнулось с рядом замечаний со стороны научного сообщества, связанными с коротким периодом проведения индукционной химиотерапии, а также использованием плацебо в контрольной группе вместо других, наиболее часто применяющихся в клинической практике режимов поддерживающей химиотерапии (FOLFIRI, монотерапия фторпиримидинами). Тем не менее, препарат был одобрен FDA в качестве поддерживающей терапии у пациентов с мутацией BRCA, не имевших прогрессирования на фоне платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Ингибиторы контрольных точек продемонстрировали свою эффективность при РПЖ с дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR) или высоким уровнем микросаттелитной нестабильности (MSI-H). В исследовании KEYNOTE-158 в когорте из 22 пациентов с прогрессированием РПЖ и MSI-H медиана ВБП при лечении пембролизумабом составила 2,1 месяца, а медиана ОВ — 4 месяца. У пациентов, ответивших на лечение, продолжительность ответа была длительной и составила 13,4 месяца [47]. К сожалению, данный подход не работает при РПЖ без MSI-H, а доля больных с высоким уровнем MSI при этом заболевании колеблется в районе 1% [48,49].

Еще одной редкой, но полезной находкой при РПЖ может стать перестройка NTRK. Частота встречаемости этой генетической аномалии среди всех пациентов с РПЖ, по данным Allen et al., составляет 0,8% [50]. В случае обнаружения у пациента данной мишени эффективным может оказаться назначение энтректиниба или ларотректениба, о чем свидетельствуют результаты корзинных исследований с включением единичных случаев РПЖ [51,52].

Мутации в гене K-RAS обнаруживаются в 90% случаев при РПЖ, однако единственной тарегетируемой среди мутаций этого семейства является G12C. В исследовании CodeBreaK100 исследовалась эффективность соторасиба у пациентов с солидными опухолями поздних стадий с мутацией G12C. В исследование было включено 38 пациентов с РПЖ, 79% из которых уже получили как минимум две линии химиотерапии. Частичный ответ был зарегистрирован в 21,1 % случаев, 84,2% пациентов достигли контроля над заболеванием. Медиана продолжительности ответа составила 5,7 месяцев [53]. Пациенты без мутации гена K-RAS при РПЖ также представляют интерес для ученых. По последним данным дикий тип гена K-RAS ассоциируется с благоприятным прогнозом и более высокой частотой встречаемости мутаций BRCA, MSI-H (4,7 %), BRAF (6,6%), NTRK (1,8%) и других молекулярных находок [54]. Данная группа пациентов также интересна с точки зрения добавления анти-EGFR препаратов к стандартному лечению. В исследовании 2 фазы изучалась эффективность нимотузумаба в первой линии РПЖ в комбинации с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. Медиана ОВ/ВБП составила 8,6/5,1 мес. в группе с нимотузумабом по сравнению с 6,0/3,4 мес. в группе монотерапии (ОР = 0,69; р = 0,0341 / ОР = 0,68; р = 0,0163). ОВ была значимо выше у пациентов без мутаций в гене K-RAS (11,6 против 5,6 мес.; р 0,03) [55]. На вопрос, является ли дикий тип гена K-RAS предиктором ответа на анти-EGFR терапию или же это просто благоприятный прогностический фактор, был дан ответ в китайском исследовании 3 фазы. Дизайн исследования был идентичен вышеупомянутому, но включались лишь пациенты с диким типом K-RAS. Медианы ОВ значимо различались в пользу комбинации гемцитабина с нимотузумабом (10,9 мес. против 8,5 мес.; ОР 0,54; 95% ДИ 0,33–0,88; р = 0,037), частота нежелательных явлений в группах была одинаковой [56]. Тирозинкиназный ингибитор эрлотиниб так же изучался при РПЖ. В ретроспективном исследовании 136 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЖ, получали химиотерапию первой линии на основе гемцитабина с эрлотинибом или без него, медиана ОВ была значительно выше в подгруппе пациентов с диким типом, получавших лечение эрлотинибом (9,7 против 5,2 мес., p = 0,002). Различий в ОВ на основании статуса мутации KRAS в подгруппе пациентов, получавших гемцитабин без эрлотиниба не было (7,0 против 7,0 месяцев; p = 0,121) [57]. В другом исследовании пациенты так же были рандомизированы для оценки эффективности эрлотиниба с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. В группе дуплета контроль заболевания (85% против 33%; P = 0,001), ВПБ (медиана 5,9 против 2,4 мес., P = 0,004) и ОВ (медиана 8,7 против 6,0 мес.; P = 0,044) были выше у пациентов с мутациями EGFR, по сравнению с группой больных без мутаций EGFR [58]. Мутация KRAS не была связана с ответом на лечение или выживаемостью в данном исследовании. Дальнейшее изучение других анти-EGFR препаратов в комбинации с современными режимами химиотерапии может оказаться перспективным для данной группы пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи в терапии рака поджелудочной железы (РПЖ) на протяжении многих лет остаются крайне скромными. Единственной эффективной опцией лечения этого заболевания по сей день остается химиотерапия. Стандартами первой линии химиотерапии в настоящий момент являются FOLFIRINOX и GnP. Результаты опубликованных ретроспективных исследований указывают на равную эффективность данных режимов. Единственной зарегистрированной комбинацией во второй линии при прогрессировании на гемцита-бин-содержащих схемах является NALIRI, в то же время, данные из реальной клинической практики говорят об успешном применении режимов FOLFOX, FOLFIRI и даже FFXу таких па- циентов. Стандарта лечения при прогрессировании на фоне FFX к настоящему моменту не существует. Опубликованные ретроспективные работы демонстрируют эффективность и удовлетворительную переносимость режима GnP и монотерапии гемцитабином в данном случае. Проведение 3 линии терапии, в частности реинтродукция лечения, ранее показавшего свою эффективность, возможно у пациентов в удовлетворительном общем состоянии. Известно, что не каждый пациент с метастатическим РПЖ выигрывает от назначения второй и последующих линий лечения. В ряде случаев химиотерапия лишь снижает качество жизни, не влияя на показатели выживаемости, что делает актуальным изучение прогностических факторов пациентов, получающих две и более линии химиотерапии. Молекулярно-направленный подход при РПЖ находится на начальном этапе своего развития, однако в настоящий момент целесообразно определение мутаций BRCA, MSI, NTRK, K-RAS у этих больных.