Лекарственное лечение рецидивов и диссеминированного рака тела матки

По данным российской статистики, в 2015 г. было зарегистрировано более 24 тысяч новых случаев РТМ, при этом 16 % больных составили пациентки с III–IV стадией заболевания [1]. Прогноз для запущенных стадий РЭ крайне неблагоприятный: при III стадии показатель 5-летней общей выживаемости составляет 47–58 %, при IV стадии – 15–17 % [2]. В лечении рецидивов и первичнодис-семинированых пациенток c РТМ неотъемлемой, а порой и единственной опцией является системная лекарственная терапия. Гормонотерапия имеет ограниченные возможности применения (высокодифференцированная эндометриоидная карцинома с экспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона), и ее эффективность не превышает 30–40 %. Проведение трехкомпонентной химиотерапии позволило увеличить показатели выживаемости пациенток с запущенным РТМ, однако высокая токсичность лечения зачастую не позволяет широко применять данные режимы. В настоящее время с целью улучшения результатов лечения РЭ ведется поиск активных таргетных препаратов с учетом биологической структуры опухоли.

Гормонотерапия

Изучение роли гормонотерапии РЭ началось с 50-х годов ХХ столетия, когда были представлены результаты терапии прогестагенами: частота объективного ответа (ЧОО) составила около 30 % [3].

В исследовании Гинекологической онкологической группы (GOG-81) пациентки с распространенным РЭ (n=85) либо рецидивами РЭ (n=214), которые не подлежали локальным методам лечения (операция/лучевая терапия), были рандомизированы в две группы: 1-я группа (n=145) получала медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 200 мг/сут (low-dose), вторая группа (n=154) – в дозе 1000 мг/сут (high-dose) [4]. В группе low-dose МПА показатели ЧОО, МОВ и МВБП оказались выше по сравнению с группой high-dose МПА: 25 и 15 %; 11,1 и 7,0 мес; 3,2 и 2,5 мес соответственно. При анализе полученных результатов была выявлена корреляция между рецепторным статусом и ответом опухоли на проводимую гормонотерапию: у пациенток с отрицательными рецепторами прогестерона (РП) ЧОО составила 8 %, при положительных РП – 37 % (р<0,001); у пациенток

с отрицательными рецепторами эстрогенов (ЭР) ЧОО составила 7 %, при положительных ЭР – 26 % (р=0,005). Наибольшее преимущество в частоте объективных ответов (48 %) было отмечено в подгруппе пациенток low-dose МПА с положительными РП и опухолями высокой и умеренной степени дифференцировки.

Гипотеза о возможности антиэстрогенов при их совместном применении с прогестинами увеличивать ЧОО за счет увеличения экспрессии РП была рассмотрена в исследованиях 2-й фазы GOG-119. Пациентки с распространенным РЭ (n=6) либо рецидивами РЭ (n=54), ранее не получавшие системного лечения, принимали комбинацию тамоксифена 20 мг/сут ежедневно и МПА 200 мг/сут в альтернирующем режиме. ЧОО составила 33 % при МВБП – 3 мес и МОВ – 13 мес [5]. Небольшое исследование Восточной кооперативной онкологической группы (n=62) не выявило преимуществ комбинации прогестинов и тамоксифена по сравнению с монотерапией прогестинами (ЧОО – 19 и 20 % соответственно) у пациенток с распространенным РТМ и рецидивами, не подлежащих локальным методам лечения [6]. В настоящее время азиатскими учеными проводятся работы по изучению возможностей применения ингибиторов гистонов диацетилазы (in vitro), что позволит индуцировать усиленный синтез mRNA РП и, возможно, улучшит результаты проводимой гормонотерапии прогестинами [7].

Ранние исследования по оценке роли антиэстро-генов в качестве монотерапии при распространенном РТМ показали высокую ЧОО, равную 53,4 % [8], при этом результаты более поздних исследований оказались менее демонстративными: ЧОО составила 10 %, МВПБ – 1,9 мес, МОВ – 8,8 мес [9]. Агонисты гонадотропинрелизинг гормона (ЛГРГ) исследовались при различных гинекологических опухолях, в том числе и при распространенном РТМ. В британском исследовании 2-й фазы пациентки с рецидивами РТМ (n=32) после проведенной ранее операции и лучевой терапии (с возможной гормонотерапией прогестинами и антиэстрогенами по поводу рецидива) получали подкожные инъекции лейпропрелина 3,75–7,5 мг либо гозерелина 3,6 мг ежемесячно [10]. Частота объективных ответов составила 28 %, при МВБП – 19 мес. В исследовании GOG-159 результаты оказались менее представительными [11]. Больные (n=40) с распространенным РТМ либо рецидивами после комбинированного лечения (допускалась возможность предшествующей гормонотерапии прогестинами либо химиотерапии по поводу прогрессирования) ежемесячно получали гозерелин 3,6 мг подкожно; ЧОО достигла 11 %, МВБП и МОВ – 1,9 и 7,3 мес соответственно. Ингибиторы ароматазы также не продемонстрировали значимых результатов в лечении распространенного РТМ: ЧОО составляет 9,4 %, при МВБП – 3,9 мес и МОВ – 8,8 мес [12].

В системном обзоре 2007 г. по оценке роли гормонотерапии при распространенном РТМ предпочтительной группой для данной терапии оказались пациентки с эндометриоидными карциномами высокой степени дифференцировки, экспрессией рецепторов прогестерона и эстрогенов, c длительным интервалом без лечения, а также наличием отдаленных метастазов [13]. Данные по эффективности гормонотерапии распространенного РТМ представлены в табл. 1.

Таким образом, гормонотерапия может быть рекомендована ограниченной группе пациенток с РТМ. Несмотря на низкую токсичность лечения, достигнутый эффект, вероятно, окажется непродолжительным.

Химиотерапия

Эффективность монохимиотерапии препаратов платинового ряда при РТМ составляет 20–33 %, таксанов – 21–36 % и антрациклинов – 17–37 % [14]. Доксорубицин широко изучался в 80–90-х годах ХХ века в лечении РЭ. В исследовании 3-й фазы GOG-48 пациентки, прошедшие операцию, лучевую терапию, а также гормонотерапию по поводу рецидива РЭ, были рандомизированы в группу монотерапии доксорубицином 60 мг/м2 (n=132) либо в группу комбинации доксорубицина 60 мг/м2 и циклофосфамида 500 мг/м2 (n=144) каждые 3 нед [15]. В группах доксорубицин и доксорубицин/циклофосфамид ЧОО достигла 22 и 30 %, стабилизация была зарегистрирована у 55 и 52 % пациенток соответственно, МВБП составила 3,2 и 3,9 мес соответственно. В группе монотерапии МОВ составила 6,7 мес, в группе комбинации – 7,3 мес (р=0,048). Таким образом, монотерапия доксорубицином оказалась не менее эффективной, чем комбинация доксорубицин/циклофосфамид.

В исследовании 3-й фазы GOG-107 пациентки с распространенным РТМ либо рецидивами РТМ после операции и/или лучевой терапии были рандомизированы в группу монотерапии доксорубицином 60 мг/м2 (n=150) либо в группу комбинации доксорубицин 60 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2 (n=131) каждые 3 нед [16]. Несмотря на достоверно более высокие показатели ЧОО и МВБП у пациенток в группе доксорубицин/цисплатин по сравнению с группой доксорубицина (42 и 25 %, р=0,004; 5,7 и 3,8 мес соответственно, р=0,014), показатели МОВ в подгруппах статистически значимого различия не имели: 9,2 и 9,0 мес соответственно.

Преимущество трехкомпонентной химиотерапии ТАР (паклитаксел 160 мг/м2, доксорубицин 45 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2) по сравнению с комбинацией АР (доксорубицин 60 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2) в лечении пациенток с распространенными стадиями и рецидивами РТМ было продемонстрировано в рандомизированном исследовании 3-й фазы GOG-177 (n=263) [17]. Пациенткам в группе TAP лечение проводилось на фоне поддер-

Таблица 1

Эффективность гормонотерапии при распространенном РТМ

Исследование	Количество пациенток	Препарат	ЧОО, %	МВБП, мес	МОВ, мес
	145	МПA 200мг	25	3,2	11,1
Thigpen, 1999 [4]	154	МПА 1000мг	15	2,5	7,0
Whitney, 2004 [5]	60	ТАМ + МПА	33	3	13
	42	ТАМ + МА	19		8,6
Pandya, 2001 [6]	20	МА	20		12
	45	ТАМ	53,4	9
Rendina, 1984 [8]	48	МПА	56,2	14
Thigpen, 2001 [9]	68	ТАМ	10	1,9	8,8
Jeyarajah, 1996 [10]	32	ЛГРГ	28	19
Asbury, 2002 [11]	44	ЛГРГ	11	1,9	7,3
Ma, 2004 [12]	32	ИА	9,4	3,9	8,8

Примечание: МПА – медроксипрогестерона ацетат, МА – мегестрола ацетат, ТАМ – тамоксифен, ЛГРГ – агонисты гонадотропинрелизинг гормона, ИА – ингибиторы ароматазы.

Таблица 2

Эффективность 1-й линии химиотерапии в зависимости от гистологического типа РТМ

Гистологический тип	Количество пациенток	ЧОО, %	МВБП, мес	p	МОВ, мес	p
Эндометриоидный	622	44,2	6,4		12,8
Серозный	216	43,8	6,3	0,18	11,1	0,03
Светлоклеточный	44	31,8	3,2	0,009	7,9	0,01

живающей терапии филграстимом. ЧОО в группе ТАР оказалась значимо выше по сравнению с группой АР (57 и 34 % соответственно, p<0,01). МВБП в группе ТАР достигла 8,3 мес, в группе АР – 5,3 мес (p<0,01). МОВ в группе ТАР также значимо превышала данный показатель в группе АР (15,3 и 12,3 мес соответственно). При этом в группе с паклитакселом значимо чаще лечение осложнялось периферической полинейропатией III степени, чем в группе АР (12 и 1 % соответственно).

В настоящее время предпочтительным режимом первой линии химиотерапии у пациенток с распространенным РТМ либо рецидивами РЭ после проведенного локального лечения (операция и/или лучевая терапия) является комбинация паклитаксел/карбоплатин (TC), поскольку сравнение данной комбинации с триплетом ТАР в исследовании 3-й фазы GOG-209 (n=1312) не выявило статистически значимых различий в МВБП (14 и 14 мес соответственно) и МОВ пациенток (32 и 38 мес соответственно) [18]. Гематологическая токсичность лечения оказалась приемлемой и сравнимой в обеих группах: частота фебрильной нейтропении составила 7 % при режиме ТАР и 6 % при режиме ТС. Неврологическая токсичность >I степени достоверно чаще регистрировалась в группе ТАР по сравнению с ТС – 26 и 19 % соответственно (р<0,01). Профиль безопасности режима ТС оказался ожидаемо более благоприятным, поскольку показатели токсичности >II степени статистически значимо (р<0,01) превышали в группе ТАР: Тромбоцитопения (12 и 23 %), рвота (4 и 7 %), диарея (2 и 6 %), метаболические расстройства (8 и 14 %), тем не менее нейтропения чаще отмечалась в группе ТС (79 и 52 %).

Обзор рандомизированных исследований GOG 1-й линии химиотерапии, включающих паклитаксел, доксорубицин и/или цисплатин, не выявил различий в эффективности в зависимости от гистоподтипа РЭ (табл. 2), при этом эндометриоидная карцинома оказалась фактором благоприятного прогноза в отношении МОВ пациенток [19]. В настоящее время изучается прогностическая значимость бесплатино-вого интервала (PFI) после 1-й линии химиотерапии в лечении распространенного РЭ.

В обзоре GOG данных 5 рандомизированных исследований 3 фаз по системной химиотерапии РЭ (n=586) у пациенток с PFI >6 мес было отмечено значимое снижение риска смерти на 30 % по сравнению с подгруппой больных с PFI <6 мес (отношение рисков (HR) 0,70; 95 % CI, 0,590,84, p <0,0001) [20].

В ретроспективном исследовании SGSG-012/ GOTIC-004/Intergroup (n=262) у больных РТМ с PFI <6 мес, 6–11 мес, 12–23 мес и >24 мес ЧОО составила 25, 38, 61 и 65 % соответственно [21]. При проведении 2-й линии платиносодержащей химиотерапии для пациенток с PFI <6 мес, 6–11 мес, 12–23 мес и >24 мес МВБП составила 3,2 (95 % СI 2,3–4,3), 6,0 (95 % CI 4,4–7,3), 7,8 (95 % CI 5,8–10,6) и 13,4 мес (95 % CI 10,2–20,0) соответственно (р<0,0001); МОВ составила 11,3 (95 % CI 7,9–17,5), 14,8 (95 % CI 11,5–19,5), 27,8 (95 % CI 16,6–36,1) и 43,0 мес (95 % CI 27,4–74,7) соответственно (р<0,0001). Таким образом, «платиночувствительный» рецидив РЭ является фактором благоприятного прогноза в отношении эффектив-

Таблица 3

Эффективность таргетной терапии распространенного РТМ

GOG	Количество пациенток	ЧОО, %	МВБП, мес	МОВ, мес
229E – бевацизумаб [26]	56	13,5	4,2	10,5
229F – афлиберцепт [27]	49	8,9	2,9	14,6
229G – бевацизумаб/темсиролимус [28]	53	24,5	5,6	16,9
229I – brivanib [29]	45	18,6	3,3	10,7
229J – cediranib [30]	53	12,5	3,5	12,5
229K – nintedanib [31]	37	9,4	3,3	10,1
229N – ALK1-receptor protein [32]	28	0	2,1	9,4

ности 2-й линии химиотерапии и выживаемости пациенток.

В отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» имеется опыт проведения 3 линий платиносодержащей химиотерапии при рецидиве РТМ. Пациентке П., 1942 г.р. по поводу РТМ T1bN0M0 проведено комбинированное лечение: 04.09.2013 – экстирпация матки с придатками (гистологическое заключение: эндометриоидная аденокарцинома низкой степени дифференцировки, инвазия в миометрий более 50 %, в сосудах – опухолевые эмболы. Шейка матки, придатки – без опухолевого роста). Учитывая высокий риск прогрессирования, была проведена адъювантная дистанционная лучевая терапия на малый таз РОД 2 Гр до СОД 48 Гр (07.10–08.11.2013). В мае 2014 г. выявлено прогрессирование – метастазы в большом сальнике, брюшине, легких, асцит, плеврит. Назначено лечение соответственно рекомендациям NCCN, RUSSCO: 6 курсов 1-й линии химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2 и карбопла-тином AUC-6,0 каждые 3 нед, лечение закончено 15.10.2014. Эффект – частичная регрессия (исчезновение плеврита, снижение размеров и количества метастазов в легких, уменьшение асцита, исчезновение метастазов в большом сальнике). В мае 2015 г. отмечено прогрессирование – метастазы в легких, печени, брюшине, асцит, плеврит. Длительность «бесплатинового интервала» составила 7 мес. Пациентке проведено 6 курсов 2-й линии химиотерапии гемцитабином 800 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + оксалиплатин 100 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед. Лечение закончено 30.09.2015. Эффект – частичная регрессия (уменьшение в размерах метастазов в легких и печени, уменьшение асцита). В марте 2016 г. отмечено прогрессирование – увеличение в размерах метастазов в легких и печени, увеличение асцита. Длительность «бесплатинового интервала» составила 6 мес. Пациентке проведено 6 курсов 3-й линии химиотерапии доксорубицином 50 мг/м2 и цисплатином 50 мг/м2 каждые 3 нед. Лечение закончено 11.08.2016. Эффект лечения – положительная динамика в рамках стабилизации. В декабре 2016 г. отмечено прогрессирование, длительность «бес-платинового интервала» – 3 мес. Время наблюдения за пациенткой составило 31 мес. Таким образом, несмотря на возраст пациентки (72 года), наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение III степени, гипертоническая болезнь III степени, эрозивно-язвенный гастродуоденит) и распространенность опухолевого процесса, проведение 3 линий платиносодержащей химиотерапии с эффектом позволило достигнуть высоких показателей выживаемости.

По результатам исследований 2 фаз GOG гемцитабин в монотерапии пациенток с рецидивами РЭ, после проведения 1-й линии химиотерапии, продемонстрировал минимальную активность (ЧОО – 4 %, МВБП – 1,7 мес) [22], так же как и пеметрексед (ЧОО – 4 %, МВБП – 2,7 мес, МОВ – 9,4 мес) [23]. Иксабепилон в исследовании 2-й фазы GOG-129-Р (n=52) продемонстрировал умеренную активность: ЧОО составила 12 %, МВПБ – 2,9 мес [24]. Однако в рандомизированном исследовании 3-й фазы (n=496) по сравнению иксабепилона с паклитакселом либо доксорубицином во 2-й линии химиотерапии у пациенток с распространенным РТМ промежуточный анализ общей выживаемости выявил статистически значимое преимущество в группе контроля (HR 1,3 [95 % CI 1,0–1,7], p=0,0397) [25].

Таргетная терапия

Гинекологической онкологической группой был проведен ряд исследований [26–32] по определению роли таргетной терапии в лечении диссеминированного РТМ, результаты которых не продемонстрировали значительных успехов: частота объективных ответов составила 0–24,5 %, МВБП не превышала 2–5 мес (табл. 3).

В исследовании GOG-210 частота встречаемости активирующих мутаций FGFR2 у пациенток с III–IV стадиями РТМ (n=170) составила 17 %, при этом наличие данных мутаций коррелировало с более низкими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с «диким типом» FGFR2 (HR 1.903 [95 % CI 1,177–3,076], p<0,025) [33]. Довитиниб изучался в исследовании 2-й фазы у пациенток с диссеминированным РТМ, при прогрессировании после 1-й линии химиотерапии. Выживаемость без прогрессирования в подгруппе пациенток с мутированным FGFR2 составила 31,8 % при медиане наблюдения 18 нед [34]. Дови-тиниб представляется перспективным препаратом в лечении пациенток РТМ.

В монотерапии РТМ бевацизумаб обладает умеренной активностью, тем не менее было проведено несколько исследований II фаз по изучению эффективности комбинации бевацизумаба с карбо-платином и паклитакселом (BCP) по сравнению только с карбоплатином и паклитакселом (СР) в 1-й линии лекарственной терапии пациенток с диссеминированным либо рецидивами РТМ. В исследовании MITO END-2 (n=108) МВБП в группе ВСР и группе СР составила 13 (95 % CI 9,2–16,8) и 8,7 мес (95 % CI 6,3–11,2) соответственно (p=0,036) [35]. При этом в группе ВСР достоверно чаще регистрировалась сердечно-сосудистая токсичность >III степени.

В рандомизированном исследовании II фазы GOG-86P (n=329) была проведена сравнительная оценка эффективности стандартной химиотерапии карбоплатин/паклитаксел (СР) и 3 режимов лечения (бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел (ВСР), темсиролимус + карбоплатин/паклитаксел (ТСР) и бевацизумаб/ + карбоплатин/иксабепилон (ВСI)) у пациенток с распространенным РТМ или рецидивами [36]. Преимуществ в МВБП не было продемонстрировано ни в одной изучаемой комбинации по сравнению с группой контроля: ВСР (HR 0,81 92 % CI 0,63–1,02), ТСР (HR 1,22 92 % CI 0,96–1,55) и ВСI (HR 0,87 92 % CI 0,68–1,11). Однако было достигнуто достоверное увеличение МОВ в группе ВСР по сравнению с группой контроля – 34,0 и 22,7 мес соответственно (р<0,039). Токсичность >III степени в группе ВСР составила 93,7 %.

Таким образом, добавление к стандартной химиотерапии бевацизумаба позволяет улучшить отдаленные результаты лечения, однако его применение должно сопровождаться тщательным мониторированием побочных эффектов.

Иммуноонкология при распространенном раке эндометрия

Иммуноонкология с ингибиторами checkpoints изменила подходы в лекарственном лечении многих опухолей. При раке эндометрия также изучается возможность воздействия на молекулярно-генетические мишени. Традиционно РТМ разделяли на два подтипа в зависмости от патоморфологического варианта опухоли (эндометриоидный и неэндометриоидный). В настоящее время наиболее актуальной является классификация РТМ, разработанная Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) и основанная на молекулярном профиле опухоли, в которой выделяют 4 подтипа: POLE-ультрамутированный, MSI-гипермутированный (MSI-H), с низким числом копий и высоким числом копий (серозо-подобный). POLE-ультрамутированный подтип представлен эндометриоидными карциномами высокой степени дифференцировки с лимфососудистой инвазией и увеличенным числом перитуморальных лимфоцитов. Некоторые из этих гистологических признаков обычно связаны с плохим прогнозом, тем не менее лимфатические узлы у POLE-мутированных пациенток, как правило, не поражаются и рецидивы наблюдаются редко [37]. MSI-H и с низким числом копий подтипы эндометриоидной карциномы имеют схожий прогноз в отношении ВБП. Самым неблагоприятным подтипом является серозоподобный, несущий мутации ТР53. На примере НМРЛ недавно была выявлена корреляция между выживаемостью и высокой нагрузкой соматических мутаций в опухолях пациентов, получающих лечение антителами PD-1 [38]. Другая характеристика как POLE-ультрамутированных, так и MSI-H опухолей заключается в наличии большего числа опухоль-инфильтрированных лимфоцитов CD3+ и CD8+ (TIL), которые совместно с перитуморальными лимфоцитами сверхэкспрессируют PD-1 и PD-L1 [39]. Эти особенности могут объяснить тот факт, что POLE-ультрамутированные опухоли, проявляющие более злокачественные гистологические характеристики, парадоксально имеют хороший прогноз.

Santin et al. сообщили об успешном лечении двух пациенток с РТМ ниволумабом (полностью человеческое IgG4-анти-PD1 моноклональное антитело) [40]. Первой пациентке по поводу РТМ IIIа стадии было проведено комбинированное лечение (операция +7 курсов химиотерапии по схеме TAP), по поводу рецидива проведено лечение препаратом Сediranib (9 мес), мегестрол ацетат (4 мес), повторная циторедуктивная операция + 6 курсов химиотерапии паклитаксел/карбоплатин, беваци-зумаб (3 мес), паклитаксел (3 курса). У пациентки был выявлен POLE-ультрамутированный фенотип опухоли (светлоклеточный/эндометриоидный гистотип). После 7 мес лечения ниволумабом у пациентки отмечается нарастание частичного ответа. Второй пациентке по поводу серозной карциномы эндометрия IIIC2 стадии было проведено комплексное лечение (операция + 6 курсов доцетаксел/ карбоплатин + брахитерапия), по поводу рецидива проведено 2 курса доксорубицином (токсичность IV степени), паклитаксел + альбумин (3 курса). У пациентки был выявлен MSI-H подтип с экспрессией PD-L1 в 20 % перитуморальных лимфоцитов и отсутствием экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками. Через 9 мес после начала терапии ни-волумабом у пациентки сохраняется частичная регрессия опухоли.

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. В мульти-когортном исследовании KEYNOTE-158 (n=21)

пембролизумаб изучался у пациентов с различными MSI-H солидными опухолями, получивших одну и более стандартных линий химиотерапии, в том числе у пациенток с РТМ (n=4) [41]. ЧОО составила 42,9 % (21,8–66,0 %) при медиане наблюдения 4,5 мес. В 2017 г. пембролизумаб был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для пациентов с MSI-H опухолями, у которых зарегистрировано прогрессирование на фоне стандартной химиотерапии и не имеющих альтернатив противоопухолевого лечения.

В исследовании KEYNOTE-028 пациентки с PD-L1 позитивными распространенными солидными опухолями либо рецидивами, рефрактерными к стандартной терапии, получали лечение пембро-лизумабом. В исследовании приняли участие 24 пациентки с РТМ, при этом частичный ответ был зарегистрирован у 13 % больных, еще у 13 % пациенток была достигнута стабилизация заболевания [42]. МВБП составила 1,8 мес (95 % CI 1,6–2,7), МОВ не достигнута. Дополнительный анализ 19 образцов опухолевой ткани РТМ не выявил MSI-H в 94,7 %, тем не менее среди 3 пациенток с зарегистрированным частичным ответом у одной пациентки с отсутствием MSI-H была выявлена POLE-мутация, у второй пациентки статус MSI-H оказался неизвестен, у третьей пациентки не выявлена MSI-H.

Заключение

Гормонотерапия является относительно недорогим методом лечения РТМ с низким профилем токсичности, однако ожидать ответ на лечение следует у пациенток с высокодифференцированными опухолями и наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона. К сожалению, достигнутые эффекты лечения оказываются нестойкими – с МВБП около 3 мес. Исследования по гормонотерапии РЭ в основном были проведены в 90-х годах на небольших группах пациенток (2-е фазы), при этом следует критически оценивать результаты ранних клинических исследований, зачастую в них использовалась оценка эффекта лечения по критериям ВОЗ, а не RECIST, а в некоторых исследованиях не указано, по какой классификации оценивался эффект проводимой терапии. Прямых исследований по сравнению эффективности гормонотерапии и химиотерапии при РТМ при обзоре современной литературы не найдено. Проведение стандартной платиносодержащей химиотерапии распространенного РТМ или при рецидивах позволяет достичь МВБП пациенток около 14 мес при МОВ около 3 лет. Таргетная терапия в качестве самостоятельного метода лечения распространенного РТМ не обладает высокой эффективностью. Однако добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии позволяет достичь достоверного преимущества в показателях выживаемости пациенток.