Лептин: новые перспективы и подходы к коррекции ожирения

Отрицательное влияние избыточной массы тела на здоровье человека известно со времен Гиппократа, которому, в частности, приписывают афоризм «Внезапная смерть более характерна для тучных, чем для худых». Тем не менее в последнее время ожирение – патологическое увеличение массы тела за счет избыточного накопления жировой ткани – распространяется все шире, особенно актуальной эта проблема становится для развитых стран. По данным ВОЗ, избыточную массу тела имеют до 30% жителей планеты [6], что позволяет охарактеризовать данную болезнь как новую неинфекционную «эпидемию» ХХI в. В США более 50% населения имеют избыточную массу тела, из них явное ожирение выявляется у 35% женщин и 31% мужчин. В Европе частота встречаемости ожирения достигает: 20% в Швейцарии, Болгарии, Италии, Франции, Испании; 30% в Германии, Финляндии, Великобритании и 40% – в Румынии. Рост числа людей с избыточной массой тела отмечается в Японии, Китае и Корее, где проблема ожирения еще недавно не была столь актуальной [3]. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, свидетельствуют, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% – ожирение [5]. При сохранении таких высоких темпов роста (каких и где) заболеваемости к 2025 г. ожидается двукратное увеличение числа страдающих ожирением.

Несмотря на чрезвычайно широкую распространенность болезни среди населения, а также доказанное влияние её на развитие таких социально значимых заболеваний, как атеросклероз, гипертония и сахарный диабет, до настоящего времени не разработана единая патогенетическая классификация ожирения, невелико количество фармакологических средств его лечения. До последнего времени лечение ожирения рассматривалось в основном как прерогатива врачей общей практики – терапевтов и диетологов.

Ввиду того, что заболевание начинает принимать эпидемиологический характер, существенную значимость имеет разработка эффективных и в то же время безопасных лекарственных препаратов, направленных на снижение веса, для чего необходимо более детальное понимание механизмов контроля массы тела у человека.

Ожирение – многофакторное заболевание, к его наиболее очевидным причинам относятся избыточная калорийность пищи с преобладанием жиров и углеводов, беспорядочный режим питания, недостаточный по отношению к количеству потребляемой пищи уровень физической активности. В среднем потребление пищи во многих странах не увеличилось в сравнении с 1960 гг., однако резкое снижение физической активности, спровоцированное быстрыми темпами технического прогресса, сопровождается неуклонным ростом ожирения среди населения.

Несмотря на широкий спектр вероятных факторов, основная причина ожирения – дисбаланс между приходом и расходом энергии. При повышенной калорийности рациона (переедании) или недостаточных энергозатратах избыток питательных веществ откладывается в липоцитах жировой ткани в виде триглицеридов.

Генетически детерминированная адаптация к рациону с высоким содержанием жиров заключается в том, что их использование в качестве источника энергии (окисление) усиливается, тогда как окисление углеводов тормозится. Если содержание жиров в рационе превосходит адаптивные возможности организма, избыток жиров не окисляется и накапливается в липоцитах, а дефицит энергии пополняется путем окисления запаса углеводов. Поскольку этот запас невелик, потерю углеводов приходится компенсировать за счет увеличения потребления пищи либо за счет глюконеогенеза.

Когда количество жира в липоцитах достигает критического уровня, запускается механизм его расщепления – липолиз, и образующиеся свободные жирные кислоты вновь становятся источником энергии. После этого потребление пищи стабилизируется, хотя и остается повышенным.

Регуляция аппетита и насыщения, потребления и расходования энергии обеспечивается сложной нейрогуморальной системой с каскадным действием и обратными связями. Данные механизмы можно разделить на кратковременные и долговременные [3].

К кратковременному механизму относятся концентрация в плазме глюкозы и аминокислот, холецистокинин, а также сигналы насыщения, идущие из желудочнокишечного тракта (ЖКТ) и печени через афферентные волокна блуждающего нерва в ствол головного мозга. Долговременный механизм включает в себя нейрональные системы (гипоталамус) с вовлечением различных нейротрансмиттеров и обеспечивает регуляцию пищевого поведения и контроль массы тела в течение длительного времени, вплоть до месяцев. Можно предположить что, к долговременному механизму регуляции пищевого поведения относится и гормон лептин.

Ожирение относится к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а наличие ожирения у больных ишемической болезнью сердца способствует ее прогрессированию и повышению смертности [2; 7].

Лечение ожирения является сложной и окончательно не решенной проблемой. Оно базируется на следующих стратегиях: воздействие на центры голода и насыщения; блокирование всасывания в ЖКТ нутриентов, в частности пищевого жира как источника наибольшего количества калорий; уменьшение количества принимаемой пищи и повышение термогенеза [3; 8].

Одним из направлений изучения регуляции пищевого поведения в последнее время стал гормон белковой природы лептин, вырабатываемый адипоцитами жировой ткани. Считается, что в развитии ожирения существенную роль играет дефицит лептина, так как он вызывает снижение потребности в пище, увеличение расхода энергии и уменьшение массы тела. На основе полученных в результате многочисленных исследований данных все больший интерес вызывает лептин-индуцированная диета, которая касается только потери массы жира, не затрагивая тощей массы организма [1; 9; 15; 17].

Изучение лептина и его биологического действия начато с экспериментов над парабиотическими животными в 1950-х гг. и с тех пор ведется достаточно интенсивно.

Обзор Friedman и Halaas, нашедший отклик во всем мире, был опубликован в 1998 г., сразу за ним последовала обзорная статья Caro под названием «Лептин: с 1958 г. до наших дней». В обзоре Auwerx и Staels, который также был опубликован в 1998 г., подчеркивается, что лептину посвящено уже более 600 статей [25]. Несмотря на обилие научных трудов в данной области, механизм регуляции продукции и транспорта лептина в ЦНС, механизм и характер его действия на экспрессию генов и синтез гормонов в нейронах, а также возрастные и гендерные особенности метаболического ответа организма на лептин-индуцированную диету до сих пор остаются до конца не выясненными.

Лептин представляет собой белок с молекулярной массой 16058 Да, кодируемый геном ob (obese gene, ген ожирения). По своей структуре белок близок к первому классу цитокинов [1; 25].

Продуктом мРНК (примерно 4,5 тыс. пар оснований) гена ob (в экспериментах над мышами) является консервативный белок из 167 аминокислотных (а.к.) остатков. От него отщепляется сигнальный пептид из 21 а.к. остатка, необходимый для транспорта молекулы в клетке от места синтеза к месту хранения [25], поэтому конечный продукт состоит из 146 а.к. остатков.

Лептин проявляет выраженные гидрофильные свойства, тогда как N-концевой сигнальный пептид является гидрофобным, что связано с выполняемой им биологической функцией. Белок имеет внутримолекулярную дисульфидную связь между С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117.

Первоначально считалось, что лептин секретируется адипоцитами белой жировой ткани [17]. Однако впоследствии было выяснено, что белок экспрессируется также в желудочном эпителии, скелетных мышцах и плаценте в меньших количествах [20; 24].

Содержание лептина в общей циркуляции крови коррелирует с массой тела [17], поэтому чем больше масса жировой ткани, тем больше она секретирует гормона в кровяное русло. Подобное явление позволяет назвать жировую ткань эндокринным органом, гуморально регулирующим свое собственное состояние. Также повышенное содержание лептина наблюдается при повышении уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений [3].

Уменьшение количества жировой ткани влияет на уровень лептина: снижение веса тела на 10% приводит к 53%-му снижению концентрации лептина [12]. Напротив, 10%-й набор веса сопровождается увеличением содержания сывороточного лептина втрое [19]. Один день значительного (10 кал/кг∙ч в течение 12 ч) переедания на 40% поднимает уровень лептина [19].

Именно падение концентрации сывороточного лептина в результате болезни или радикальных диет «запускает» компенсаторный механизм, снижающий термогенез и увеличивающий потребление пищи до тех пор, пока не будет достигнут уровень лептина, являющийся нормой для данного организма.

Продукция лептина в организме осуществляется через регуляцию активности гена ob. Один из способов увеличения концентрации лептина на фоне патологического уменьшения его продукции каждым конкретным адипоцитом заключается в разрастании жировой ткани, продолжающемся до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. Механизм, благодаря которому клеточные липиды влияют на продукцию лептина, пока не известен.

К внешним сигналам можно отнести воздействие голода и переедания, упомянутое выше, а также суточный ритм – ночью уровень лептина возрастает примерно на 30% [12]. Одним из факторов, воздействие которого приводит к снижению концентрации лептина в крови через развивающееся гиперадренергическое состояние, является курение [1].

На продукцию лептина оказывают влияние и гормональные факторы: как показано in vivo, концентрацию лептина в крови снижают глюкокортикоиды, интерлейкин-1, интерлейкин-6, а также фактор некроза опухоли, продуцируемый белой жировой тканью [1]. По иным данным, фактор некроза опухоли стимулирует секрецию лептина [4].

Между питательными веществами и экспрессией лептина также существует связь: высокая внутриклеточная концентрация глюкозамина увеличивает продукцию лептина в жировой ткани и скелетных мышцах [24]. Увеличение тканевой концентра- ции продуктов превращения гексоз активирует образование мРНК и продукцию лептина в миоцитах, хотя показатели эти значительно ниже, чем в жировой ткани [25].

Лептин играет существенную роль в регуляции пищевого поведения, участвует в метаболических и нейроэндокринных процессах, характерных для кахексии, нервной анорексии, неспецифических расстройств аппетита [1; 14], а также выполняет множество других функций, значительная часть которых до конца не выяснена.

Было обнаружено, что в жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [17]. Также показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путем влияния на активность фосфоенолпируваткарбоксикиназы – фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. Имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы миоцитами [1] и жировыми клетками [4]. Кроме того, лептин вызывает повышение скорости липолиза и уменьшение содержания триглицеридов в белой жировой ткани, усиление термогенеза, снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе [1]. В результате действие лептина приводит к снижению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и усилению использования жиров в энергетическом обмене, что сказывается на потере массы жира в организме.

Большая часть эффектов лептина проявляется через его воздействие на мозг, поэтому ключевым моментом для понимания механизмов его действия является изучение взаимодействия гормона с нейропептидами и нейромедиаторами, участвующими в регуляции энергетического обмена [1; 15; 17].

Как было упомянуто выше, регуляцию пищевого поведения осуществляет сложная нейрогуморальная система, базирующаяся на взаимодействии большого количества нейротрансмиттеров и нейромедиаторов. К ним относят следующие вещества белковой природы: нейропептид Y (NPY), агути-связанный пептид (AGRP), α-меланоцитостимулирующий гормон и др.

Предполагается, что для поддержания постоянной массы тела в гипоталамусе вырабатывается нейротрансмиттер NPY, одним из видов действия которого является стимулирование поведенческих реакций, направленных на прием пищи. Высокий уровень NPY в спинномозговой жидкости связывают с повышенным поглощением пищи и сниженным уровнем физической активности. Конечным эффектом его действия является накопление жировой ткани. Было выдвинуто предположение, что лептин регулирует уровень NPY и вызванные им поведенческие, гормональные и метаболические изменения путем взаимодействия в гипоталамусе со специфическими рецепторами. Другими словами, лептин тормозит экспрессию гена NPY и секрецию самого нейропептида, вызывая снижение потребления пищи [11].

В надпочечниках и гипоталамусе экспрессируется другой фактор – агути-связанный пептид, который также вызывает увеличение массы и размеров тела и потребления пищи. Лептин снижает экспрессию гена AGRP в гипоталамусе, тогда как в его отсутствие уровень экспрессии AGRP в гипоталамусе резко возрастает [10].

Подобные данные позволяют рассматривать NPY и AGRP как факторы, через которые лептин может осуществлять свое действие, и указывают на его способность не только регулировать их биосинтез, но и контролировать физиологическое действие [10], регулируя в данном случае через них, как через посредников, пищевое поведение.

Наконец, в процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с α-меланоцитостимулирующим гормоном (альфа-МСГ), который оказывает действие, противоположное эффекту NPY, подавляя потребление пищи. Альфа-МСГ синтезируется в виде предшественника проопиомеланокортина, который занимает центральное место в регуляции физиологического гомеостаза организма, контролируя процессы нормального развития, поведения, памяти, сна, эмоционального и физиологического ответа на стресс.

Таким образом, экзогенный лептин потенциально может привести к потере массы жира в организме, что открывает новые пути и возможности борьбы с ожирением. Подобное предположение подтверждено экспериментально: в опытах над мышами ежедневные инъекции рекомбинантного белка приводят к потере массы их тела и уменьшению жировых запасов [15; 25].

Однако кроме регуляции пищевого поведения лептин выполняет и другие функции. В частности, имеются данные о том, что инъекции лептина могут восстановить нарушения циклов репродуктивной системы женщин, вызванные значительным снижением веса. Например, развитие нервной анорексии у женщин приводит к снижению уровня лептина в крови, следствием чего становится прекращение нормального течения менструальных циклов и, предположительно, развивающееся бесплодие [21]. Это объясняется тем, что достаточное содержание лептина в крови служит сигналом, указывающим на готовность организма к выполнению репродуктивной функции, обусловленную наличием в нем достаточных запасов питательных веществ, а его недостаток задерживает начало выполнения этих функций [16].

Лептин оказывает и иные виды воздействия на организм. В частности, гормон участвует в регуляции возобновления костной ткани. В экспериментах над мышами внутримозговые инъекции лептина (в области желудочков) приводили к снижению плотности костной массы [17], что нельзя расценивать как благоприятное действие при применении лептин-индуцированной диеты. Кроме того, на основе длительного эксперимента были получены данные о том, что повышенный уровень лептина в крови может привести к развитию гипертонии у людей независимо от массы тела [18].

Главным центром действия лептина является гипоталамус [1; 11; 17; 25], что также подтверждают данные о нечувствительности к лептину мышей с повреждениями гипоталамуса [14]. Однако механизм транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) до конца не ясен.

Исходя из приведенных выше данных, логично предположить, что ожирение развивается во многом из-за недостатка лептина в организме. Однако у многих тучных людей уровень лептина гораздо выше нормы [25]. Из этого следует заключить, что ключевую роль играет не собственно концентрация, а восприимчивость к лептину его рецепторов.

Лептиновый рецептор, ob-r, экспрессируется в основном в нейронах гипоталамуса и в гонадах. Рецепторы к лептину выявляются также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, надпочечники, скелетные мышцы [1], что свидетельствует о разнообразии выполняемых гормоном функций.

В результате альтернативного сплайсинга может быть получено пять форм белка, различающихся наличием или отсутствием тех или иных фрагментов [25].

Активная форма белка способна проводить гормональный сигнал и регулировать экспрессию генов. Остальные формы выполняют иные функции: связывают лептин в кровяном русле (благодаря низкой молекулярной массе, а следовательно, способности свободно циркулировать в кровотоке); способствуют активному переносу через ГЭБ и связыванию с рецепторами в нейронах гипоталамуса и других отделов мозга; образуют гетеродимеры с другими мембранными белками на поверхности клетки и проч. [23].

Мутации в гене рецептора лептина обычно вызывают нарушение нормального сплайсинга, в результате чего в организме синтезируются неактивные формы рецептора, которые связывают лиганд, но не способны выполнять функцию проводников гормонального сигнала, что индуцирует развитие резистентности к действию лептина. У мышей мутации в гене ob выражаются в ожирении, бесплодии, некоторой задержке роста тела в длину и нарушении других показателей [25]. У людей с мутациями в лептине или в его рецепторе также развиваются ожирение, бесплодие, гиперинсулинемия (чаще без диабета) и другие нарушения эндокринных функций [22].

Таким образом, рассматривая связь между гормоном лептином и ожирением, можно предположить следующие причины ожирения:

• 1)    мутации в гене самого лептина, приводящие к неспособности жировой ткани секретировать в кровь гормон;

• 2)    мутации в гене рецептора лептина, результатом которых является неспособность лептина проявлять свое биологическое действие;

• 3)    нарушение способности лептина проникать через ГЭБ.

В результате действия упомянутых причин могут развиваться компенсаторные механизмы, направленные на стимуляцию роста жировой ткани и увеличение секреции лептина. Как следствие, это приводит к гипертрофии жировой ткани и в конечном итоге – к увеличению веса тела.

Одним из основных средств борьбы с ожирением на данный момент является диета. Несмотря на то, что потеря веса благотворно сказывается на состоянии здоровья тучных людей, подобная практика терпит неудачу в большинстве случаев. Так, более 90% людей, потерявших вес благодаря диете, в конечном счете возвращаются к исходному весу [13].

Кроме того, диета, жестко ограничивающая потребление пищи в целом, приводит к потере жира и тощей массы, тогда как введение рекомбинантного лептина вызывает потерю только жировой массы. В связи с этим лептин можно рассматривать как потенциальное средство борьбы с ожирением. Ожидается, что в ходе дальнейших исследований будет более подробно выяснен механизм регулирующего воздействия лептина на пищевое поведение, метаболические и нейроэндокринные процессы.

LEPTIN: NEW PERSPECTIVES AND APPROACHES

Tver State University

Leptin is a peptide hormone secreted predominantly by adipose tissue that plays a key role in regulating metabolism and body weight. Its medical application has the exciting potential to become a perspective treatment for obesity.