Лимфедема верхних конечностей после лучевой терапии, химиотерапии и оперативного лечения рака молочной железы. Часть 1. Эпидемиология, факторы, влияющие на частоту возникновения, классификация, стадирование, диагностика, дифференциальная диагностика. Обзор

Лимфедема (ЛЭ) – это хроническое заболевание лимфатической системы, характеризующееся нарушением лимфооттока, локальной иммунной дисфункцией, отложением жировой ткани и хроническим воспалением. Инициирующим фактором в развитии вторичной ЛЭ является повреждение лимфатического аппарата, нарушающее его функции, снижающее способность системы справляться с локальным притоком и давлением жидкости, что приводит к каскаду последующих воспалительных процессов, вызывающих необратимые изменения в тканях. Со временем эти процессы приводят к состоянию хронического воспаления в месте первоначального поражения лимфатической системы и за его пределами, что вызывает фиброз тканей и увеличение

Кулешов И.Н.* – врач-хирург; Курсова Л.В. – вед. науч. сотр., к.м.н.; Коротков В.А. – зав. отд., к.м.н.; Шитарева В.Н. – мл. науч. сотр.; Пасов В.В. – вед. науч. сотр., д.м.н.; Иофик В.В. – науч. сотр., к.м.н.; Касымов М.Р. – врач-онколог; Иванов С.А. – директор, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. кафедры РУДН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Ульянов А.А . – врач-хирург. Клиника «Астро». Каприн А.Д. – ген. директор, директор МНИОИ им. П.А. Герцена, зав. каф. РУДН, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

содержания в них жировой ткани [1]. На данный момент рак молочной железы (РМЖ) занимает одну из лидирующих позиций среди злокачественных новообразований у женщин. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн новых случаев этого заболевания, четверть всех случаев диагностируются у женщин репродуктивного возраста. В лечении РМЖ широко применяются различные варианты комбинированного или комплексного лечения, включающего оперативные вмешательства в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) и химиотерапией (ХТ). Самым частым осложнением лечения, значительно снижающим качество жизни пациенток, является развитие ЛЭ верхней конечности. Несмотря на высокую частоту встречаемости ЛЭ, а также на активное его изучение, проблема продолжает быть актуальной. Пациентки, получившие лечение РМЖ, сталкиваются с пожизненным риском развития ЛЭ. За год в мире регистрируется более 150000 новых случаев. Согласно недавнему метаанализу, примерно, у каждой пятой выжившей развивается ЛЭ [2]. Данное заболевание считается неизлечимым и неуклонно прогрессирующим, однако, поддающимся контролю. В связи с этим крайне важно своевременное проведение лечения и принятие мер, позволяющих максимально улучшить качество жизни пациентов. Активно обсуждаются вопросы влияния на возникновение и развитие ЛЭ различных факторов, таких как возраст пациентов, индекс массы тела (ИМТ), варианты хирургического вмешательства, применение адъювантной ХТ, подходы к реконструкции молочной железы и лимфатической системы, а также многие другие. Целью данной работы был анализ имеющихся публикаций, рассматривающих проблему ЛЭ верхних конечностей после лечения РМЖ, обзор частоты возникновения этого заболевания, подходов к диагностике, стадированию и тактикам его лечения.

Эпидемиология

В среднем ЛЭ страдают от 3 до 40% пациенток. В многоцентровом ретроспективном анализе [3], основанном на данных системы планирования и научно-исследовательского сотрудничества штата Нью-Йорк за период с 2010 по 2016 гг. и включавшим 65543 пациентки с РМЖ после мастэктомии (МЭ), сообщается о развитии ЛЭ у 5,2% (n=3409) пациенток в течение первых 2 лет после проведённой операции. При этом, выявлена тенденция к росту данного значения со временем с 4,62% в 2010 г. до 9,75% в 2016 г. (р<0,001). Byun H. и соавт. в своем исследовании ретроспективно собрали данные, связанные с лечением 5549 пациенток с диагнозом РМЖ (средний возраст 50,5 лет), перенёсших операцию в период с 2007 по 2015 гг. Частота развития ЛЭ за 3 года составила 10,5%. В течение 60 мес. наблюдения этот показатель увеличился до 11,9% [4]. McDuff S. и соавт. провели исследование за период с 2005 по 2017 гг., обследовав 2171 женщину, перенёсших операцию по поводу одностороннего или двустороннего РМЖ. При среднем сроке наблюдения 4 года общая предполагаемая кумулятивная частота ЛЭ за 5 лет составила 13,7%. У пациенток, которым была выполнена подмышечная лимфодиссекция в сочетании с регионарной ЛТ, наблюдалась самая высокая частота ЛЭ за 5 лет (31,2%), за ними следовали пациентки после подмышечной лимфодиссекции без регионарной ЛТ (24,6%) и далее пациентки после биопсии сторожевого лимфатического узла с регионарной ЛТ (12,2%) [5]. Японские исследователи Hara Y. и соавт. в исследовании, включившем 175 пациенток, сообщают о частоте развития ЛЭ в диапазоне 19,3-24,6% [6]. DiSipio T. и соавт. из австралийского Национального фонда борьбы с раком молочной железы на основе анализа 72 исследований сообщают о возникновении ЛЭ более, чем у каждой пятой пациентки, прошедшей лечение РМЖ [7]. Их коллеги Bell R. и соавт. получили схожие данные в исследовании Фонда BUPA Health «Здоровье и благополучие после рака молочной железы», проведённом на основе анкетирования 1683 женщин, у которых впервые был диагностирован инвазивный РМЖ в Виктории, Австралия. В исследовании сообщается о частоте ЛЭ 19,7% через 2 года после проведённого лечения, 19,5% и 18,2% через 3 и 4 года соответственно [8]. Об аналогичной частоте выявления ЛЭ сообщают Swaroop M. и соавт. [2]. Польские исследователи Doś J., Gutowski P., Górska-Doś M. в группе из 246 пациенток выявили частоту возникновения ЛЭ 40,6% [9], в исследовании Ribeiro Pereira A. и соавт. с участием 964 женщин совокупная частота ЛЭ составила 41,1% [10]. В перекрёстном исследовании, проведённом в Китае Liu Y. и соавт., включавшим 866 женщин, 81,4% которых перенесли МЭ и наблюдались в течение 10 лет, сообщается о выявлении ЛЭ в 49% случаев [11]. В итоге можно отметить, что частота возникновения данного осложнения весьма различается, порой на порядок.

Отдельно важно упомянуть влияние фактора осведомлённости пациенток о возможности развития ЛЭ, а также о симптомах, позволяющих заподозрить его наличие. Ahmed R. и соавт. в своем исследовании, проведённом в штате Айова, обследовали 1287 женщин в возрасте от 55 до 69 лет. Осведомлённость пациенток о своем заболевании была оценена как крайне низкая. Только 40% пациенток с симптомами ЛЭ рук, у которых не была диагностирована ЛЭ, ранее слышали о ней; менее 2% когда-либо проходили лечение. Среднее время между диагнозом РМЖ и обследованием по поводу ЛЭ составило 8 лет [12].

Rupp J. и соавт., а также многие другие исследователи считают, что, учитывая данные анамнеза, особенности проведённого лечения и ряд других факторов, возможно прогнозировать развитие ЛЭ, что позволит своевременно поставить диагноз и начать адекватное и своевременное лечение [13]. В ранее упомянутом исследовании [3], учитывалось влияние различных факторов на частоту возникновения ЛЭ. Основными прогностическими факторами риска развития событий, связанных с ЛЭ, были более высокий индекс коморбидности Эликсхаузера, длительная госпитализация по поводу МЭ, ожирение, неазиатская раса, артериальная гипертензия (для всех р<0,01). Учитывая эти результаты, периоперационный скрининг представляется оправданным для активного выявления, обучения и мониторинга пациентов после МЭ с наибольшим риском развития ЛЭ в будущем.

Byun H. и соавт. на основе проведённого исследования предложили способ прогнозирования развития ЛЭ верхних конечностей с применением номограмм. При многофакторном анализе высокий ИМТ, большое количество удалённых лимфоузлов, режим ХТ на основе таксана, тотальная МЭ, большое поле облучения и традиционное фракционирование были тесно связаны с возникновением ЛЭ (для всех р<0,001). Номограммы, построенные на основе этих переменных, показали хорошую калибровку и различение внутри (индекс соответствия 0,774) и снаружи (0,832 для азиатских и 0,820 для западных пациенток) [4]. Kim H. и соавт. в своём исследовании выявили факторы, достоверно связанные с развитием ЛЭ. Они включали высокий ИМТ (p<0,001), высокую стадию T (p<0,001), высокую стадию N (p<0,001), МЭ (по сравнению с операцией по сохранению груди) (p=0,020), подмышечную лимфодиссекцию (p<0,001), неоадъювантную ХТ (p<0,001) и ЛТ (p=0,025). Зависимость была подтверждена и при многофакторном анализе. Также была обнаружена связь между частотой возникновения ЛЭ и количеством извлеченных лимфоузлов во всей когорте [14]. Данную взаимосвязь подтвердили в своём исследовании Ogiya A. и соавт. [15].

Факторы, оказывающие наибольшее влияние на вероятность развития лимфедемы

Объём операции. Peng X. и соавт. обнаружили, что радикальная МЭ является независимым фактором, увеличивающим риск тяжёлой ЛЭ примерно в 4 раза [16]. Результаты исследования McNeely M. и соавт. также говорят о значительном влиянии МЭ на вероятность развития данного осложнения [17].

Johnson A. и соавт. считают, что подмышечная лимфодиссекция – важное вмешательство для получения регионарного контроля у многих пациентов, но было обнаружено, что с ней связан повышенный риск развития ЛЭ [18]. В ранее упомянутом исследовании [4] ЛЭ была выявлена у 20% участниц. При однофакторном и многофакторном анализе диссекция более 18 подмышечных лимфоузлов значительно увеличивала риск ЛЭ. О подобных результатах сообщают и другие авторы [5, 6, 13, 17, 19]. Проведение подмышечной лимфодиссекции считается одним из независимых факторов риска развития ЛЭ [8]. В публикации Huang Y. и соавт. среди 564 пациенток после биопсии сигнального лимфоузла у 192 выполнена немедленная, а у 20 – отсроченная подмышечная лимфодиссекция. Статистически значимой разницы в частоте возникновения ЛЭ и исходе заболевания между немедленной и отсроченной лимфодиссекцией не наблюдалось [20].

Количество удалённых лимфоузлов. Риск развития ЛЭ повышается с ростом количества удалённых лимфоузлов, полная подмышечная лимфодиссекция значительно увеличивает частоту развития ЛЭ [17]. При однофакторном и многофакторном анализе диссекция более 18 подмышечных лимфатических узлов значительно увеличивала риск развития ЛЭ [4]. Kim H. и соавт. в своём исследовании сравнили влияние количества удалённых лимфоузлов при биопсии сторожевых подмышечных лимфоузлов и подмышечной лимфаденэктомии на частоту возникновения ЛЭ. Средний возраст пациенток составлял 52 года, а медиана наблюдения – 72 мес. Среднее количество удалённых лимфоузлов в группе лимфодиссекции было 16, в группе исследования сторожевых лимфоузлов среднее значение было равно 6. Количество пациенток с соответствием критериям ЛЭ (разницей в окружности руки более чем на 2 см) было больше в группе с лимфодиссекцией (13,0 против 2,7%; p<0,001) [14]. О наличии прямой связи между количеством удалённых лимфоузлов с частотой возникновения ЛЭ также сообщают и другие авторы [21, 22].

Реконструктивные операции. Card A. и соавт. сообщают о положительном влиянии немедленной реконструкции молочной железы после операции. В исследовании из 574 пациенток у 78 (6,8%) развилась ЛЭ (у 21 с реконструированной грудью и у 57 с нереконструированной грудью). У пациенток, которым не проводилась реконструкция, вероятность развития ЛЭ была значительно выше (9,9 против 3,7%; р<0,001) [23].

Схема лучевой терапии. О существенном влиянии ЛТ на частоту возникновения ЛЭ сообщают Shaitelman S. и соавт. Добавление облучения регионарных лимфатических узлов к облучению молочной железы увеличивает частоту ЛЭ (отношение шансов (ОШ) 2,85; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,24-6,55). Пациентки в группе проведения подмышечной лимфодиссек-ции и облучения регионарных лимфоузлов в дополнение к облучению молочной железы по сравнению с группой, которой выполнено облучение только зоны молочной железы, были подвержены более высокому риску развития ЛЭ (ОШ 2,74; 95% ДИ 1,38-5,44); общая частота 18,2% и 9,4% соответственно [24]. Также есть данные о том, что проведение ЛТ может влиять на срок манифестации ЛЭ. В целом риск развития ЛЭ достигал максимума между 12 и 30 мес. после операции, однако сроки варьировали в зависимости от проводимой терапии. Риск развития ЛЭ достиг максимума между 6 и 12 мес. в группе пациентов после подмышечной лимфаденэктомии без регионарной ЛТ, а в группе пациентов с лимфодиссекцией и ЛТ – между 18 и 24 мес. Возможной причиной тому является реализация эффектов проведённой ЛТ, занимающая порой достаточно длительный период, в отличие от довольно быстро реализуемого эффекта лимфодиссекции [5]. О закономерном влиянии облучения регионарных лимфоузлов на риск развития ЛЭ сообщают и другие авторы [8, 25, 26].

Терапия таксанами. ХТ на основе таксана обычно используется при лечении РМЖ высокого риска и было показано, что она улучшает как безрецидивную, так и общую выживаемость. Распространённым побочным эффектом ХТ на основе таксана, в частности доцетаксела, является увеличение количества внеклеточной жидкости, которое часто проявляется в виде задержки жидкости в конечностях [2]. О взаимосвязи между терапией таксанами и повышением риска развития ЛЭ сообщают несколько авторов [4, 14, 27]. Установлено, что при достижении суммарной дозы таксана 500 мг/м² практически у всех больных наблюдаются отёки и гидроторакс [28]. Пациентки обычно получают премедикацию кортикостероидами, чтобы предотвратить или отсрочить возникновение вызванной таксаном задержки жидкости во время лечения [4]. Задержка жидкости при терапии таксанами может быть обусловлена двумя причинами. Первая – повышение проницаемости капилляров. Вторая причина – задержка жидкости эндотелием капилляров [29]. В исследовании Tokumoto H. и соавт. были включены 180 пациенток с РМЖ, которые прошли ХТ на основе таксана в полной дозе и жаловались на отёк верхней конечности. Диагноз ЛЭ был поставлен исключительно на основании результатов лимфографии с индоцианином зелёным. Частота возникновения ЛЭ увеличилась у пациентов с периферической нейропатией, вызванной ХТ на основе таксана. В данном случае авторы указывают на опосредованное влияние терапии таксанами на развитие ЛЭ [30, 31].

В исследовании, включившем 1121 пациентку, получены данные о временном возникновении отёка при терапии таксанами без влияния на прогноз развития ЛЭ. Адъювантная ХТ доцетакселом была значимым фактором увеличения риска развития лёгкого отёка руки (на 5-10% превышение объёма непоражённой конечности) по сравнению с вариантами лечения без ХТ, а также после проведения ХТ, но не содержащей таксан (p=0,0098, p=0,0195 соответственно), при этом, отёк был преходящим. Авторами делается вывод, что риск ЛЭ повышается, в основном, из-за подмышечной лимфодиссекции, а не из-за ХТ таксаном [2].

Терапия блокаторами медленных кальциевых каналов. Исследователи из США сообщают о наличии прямой взаимосвязи между приёмом пациентами препаратов – блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) в составе антигипертензивной терапии и повышением риска развития ЛЭ. В основе лежит подавление функции сокращения гладкомышечных элементов лимфатических сосудов, что снижает интенсивность ритмичных сокращений лимфатических сосудов и затрудняет проток лимфы. В исследуемой группе было 717 случаев и 1681 случай – сопоставимый контроль. В скорректированном анализе воздействие БКК было достоверно связано с повышенным риском развития ЛЭ (OR=1,320; 95% ДИ 1,003-1,737). Не было выявлено существенной разницы в эффектах применения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых БКК [27].

Гормональная терапия. Имеются данные о выявлении корреляции между гормональной терапией и ЛЭ. В своей статье авторы ссылаются на исследование, проведённое на пациентках, перенёсших РМЖ, в котором установлен повышенный риск развития ЛЭ у женщин, получавших длительное лечение тамоксифеном. Тамоксифен, частичный агонист рецепторов эстрогена, бло- кирующий превращение тестостерона в эстрогены, является наиболее часто назначаемым препаратом для женщин в пременопаузе с эстрогензависимым РМЖ. Он устраняет 17β-эстрадиол-индуцированный защитный эффект на лимфатический эндотелий и, таким образом, участвует в развитии ЛЭ. Напротив, ингибиторы ароматазы не оказывают никакого влияния на лимфатическую систему [32].

Коморбидность. В исследовании Kuruvilla A. и соавт., включившем 65543 пациентки после лечения РМЖ, одним из основных прогностических факторов риска развития ЛЭ был высокий индекс коморбидности Эликсхаузера [3]. Это показатель общей тяжести сопутствующих заболеваний, прогнозирующий продолжительность пребывания в больнице, больничные расходы и внутрибольничную смертность. Чем выше оценка, тем выше прогнозируемое использование ресурсов больницы и уровень смертности. Для врача эта оценка полезна при принятии решения о том, насколько агрессивно следует лечить заболевание. На данный момент применяется модифицированный вариант индекса Эликсхаузера [33].

Курение. Сообщается о выявленной связи между курением и повышением частоты возникновения ЛЭ, при этом точный механизм влияния не установлен [6].

Повышенный индекс массы тела. Ribeiro Pereira и другие исследователи сообщают о выявленной взаимосвязи между избыточной массой тела и повышением вероятности развития ЛЭ [10, 14, 15, 21, 22, 27]. Jinbo K. и соавт. в своём исследовании конкретизируют её, указывая на превышение ИМТ более 23 кг/м² как фактор, достоверно повышающий риск возникновения ЛЭ [19]. Wang L. и соавт. в своём исследовании, включавшем 518 пациенток, определили предельное значение ИМТ, связанное с повышением риска развития ЛЭ. Он был выше среди больных РМЖ с предоперационным ИМТ≥25 кг/м² (37,88%) по сравнению с пациентами с предоперационным ИМТ<25 кг/м² (23,32%) в период 6-18 мес. после проведённого лечения. Полученные данные были подтверждены результатами многофакторного анализа [34].

Влияние пандемии COVID-19. Во время карантина у многих больных РМЖ имел место перерыв в лечении ЛЭ. Исследователи из Китая сообщают о результатах многоцентрового перекрёстного стационарного обследования выписанных больных РМЖ, которое проводилось во время пандемии COVID-19 в 8 больницах в Ухане. В исследование были включены 202 пациентки, у 191 из них было зарегистрировано прогрессирование ЛЭ. Результаты данного исследования подчёркивают важность систематического лечения и контроля ЛЭ [16].

Инфекционные осложнения. Рожистое воспаление (рожа) – это бактериальная инфекция, протекающая в острой (первичной) или хронической (рецидивирующей) форме с выраженными симптомами интоксикации и очагового серозного или серозно-геморрагического воспаления кожи (слизистых оболочек) [35, 36]. Это одно из самых частых инфекционных осложнений ЛЭ. В работе Фейсханова А.К. и соавт. приводятся данные, что заболеваемость рожей при вторичной ЛЭ составила 45,7%. Наибольшая заболеваемость была в группе с 3-й стадией ЛЭ (65%). Среди лиц, страдающих ЛЭ 2-й стадии, заболеваемость рожей составила 40% [37]. Inghammar M. и соавт. провели исследование, в котором приняли участие более 500 пациентов с рожистым воспалением, в результате которого обнаружили, что ЛЭ является наиболее значимым фактором риска развития рецидивирующего рожистого воспаления. Женщины, прошедшие лечение РМЖ, подвержены риску ипсилатеральной рожи, особенно если развивается ЛЭ [35]. Согласно данным Фейсханова А.К. и соавт. ЛЭ является как фактором риска развития рожи, так и тяжёлым осложнением данной инфекции [37]. Грибковая инфекция также является частым осложнением ЛЭ. По данным Baird J. и соавт. у 20% пациентов, страдающих ЛЭ, встречается грибок рода Trichophyton и у 25% – Candida. Высокая частота возникновения грибковой инфекции связана, в первую очередь, с благоприятной влажной средой, которая создаётся в складках кожи и межпальцевых промежутках, а также со снижением местного иммунитета. В свою очередь, грибковое поражение создаёт благоприятные условия для присоединения бактериальной инфекции, что усугубляет клиническую картину болезни и ухудшает прогноз [38].

Классификация и стадирование

На данный момент нет единой системы классификации и стадирования ЛЭ. Международным обществом лимфологов признана схема, разделяющая ЛЭ на стадии от 0 до 3, отнесение к той или иной стадии (степени) зависит от выраженности клинических признаков, а также от мягкости-твёрдости кожи в зоне отёка. Она применяется наиболее часто (табл. 1).

Таблица 1 Классификация лимфедемы согласно данным Международного общества лимфологов [39]

Стадия заболевания	Клинические проявления
0 (или Ia)	Скрытое или субклиническое состояние, когда клинически отёк не определяется, но имеются нарушения транспорта лимфы. Незначительные изменения в тканях соотношения жидкость/состав
1 стадия (лёгкая)	Наличие проходящих незначительных отёков ближе к вечерним часам, которые практически исчезают к утру или после отдыха. Отёки увеличиваются в результате интенсивных физических нагрузок или длительного пребывания в неподвижном состоянии. Клиническая картина: консистенция тестоватая, при надавливании остаётся ямка. Кожа не изменена, легко смещается, бледная
2 стадия (средняя тяжесть)	Неисчезающие отёки, которые сохраняются после ночного отдыха. Клиническая картина отмечается разрастанием соединительной ткани, натянутостью кожи, уплотнением, плохой смещаемостью, при надавливании не остается ямки, появляется болевой синдром
3 стадия (тяжёлая форма)	Нарушения лимфооттока обретают необратимый характер, в поражённых тканях происходят фиброзно-кистозные изменения, развивается слоновость. Поражённая конечность теряет контуры и пропорции. Присоединяются гиперкератоз, папилломатоз, разрастание ткани в виде бесформенных бугров («подушек»), разделённых глубокими складками. Характерны повышенная потливость и гипертрихоз на поражённой стороне. Могут развиваться сопутствующие заболевания и осложнения: деформирующий остеоартроз, контрактуры, экземы, лимфорея при повреждениях кожи (при этом отёк может уменьшаться), трофические язвы, возможно развитие гнойно-септической инфекции

Диагностика

При диагностике данной патологии учитывается анамнез, клиническая картина, позволяющая провести стадирование, определяется объём конечности (окружность), плотность (мягкость-твёрдость), выясняется наличие динамики отёка в течение суток. Некоторые критерии диагностики ЛЭ являются дискуссионными. На сегодняшний день для объективных измерений ЛЭ существуют различные методы, включая измерение окружности лентой, перометрию, вытеснение воды и изменение относительного объёма. Некоторые авторы предлагают использовать субъективную оценку симптомов, независимо от объективных изменений в поражённых верхних конечностях [14]. В исследовании McDuff S. и соавт. [5] ЛЭ определялась как относительное увеличение объёма руки на 10% и более, возникающее через 3 и более месяца после операции. В исследовании [25] в качестве критерия ЛЭ рассматривалось наличие отёка руки, который существовал более 6 мес. и был задокументирован клинически. Ещё одним подходом было определение ЛЭ при относительном изменении объёма на 10% или более от исходного уровня до операции [8]. Ряд исследователей [14, 35] определяли ЛЭ как разницу в окружности более 2 см по сравнению с противоположной рукой и/или при наличии клинических записей о лечении ЛЭ в реабилитационной клинике. Ещё один метод установления диагноза – по косвенному вычисляемому объёму, получаемому после измерения окружности конечностей. Диагноз ЛЭ устанавливается, если разница в объёме между конечностями 200 мл и более, или если пациентка ранее проходила лечение по поводу ЛЭ [10].

Опросники. Peng X. и соавт. [16] в своём исследовании для выявления симптомов ЛЭ использовали ранее валидированный опросник Нормана [40]. Состояние отёка за последние 3 мес. оценивалось по трём разделам (кисть, предплечье и верхняя часть руки). Для каждой части баллы варьировались от 0 до 3: 0 баллов – отсутствие отёка, 1 балл – незначительный отёк, который ощущает только пациентка, 2 балла – умеренный отёк, который замечают лица, осуществляющие уход за пациенткой в повседневной жизни, и 3 балла – серьёзный отёк, который замечают незнакомые люди. Общий суммарный балл, таким образом, варьирует от 0 до 9. Согласно общему баллу, состояние ЛЭ классифицируется как отсутствие ЛЭ (0 баллов), лёгкая ЛЭ (1-4 балла) и ЛЭ от умеренной до тяжёлой степени (5-9 баллов) [16].

Инструментальные методы . Karlsson K. и соавт. провели исследование, целью которого была оценка возможности применения метода определения диэлектрической проницаемости тканей (TDC), зависящей от локального содержания воды в тканях кожи и верхней зоне подкожной клетчатки, и метода вытеснения воды (WDM) для диагностики лёгкой ЛЭ. В исследовании приняли участие 72 женщины, получившие лечение по поводу РМЖ, у которых была диагностирована лёгкая ЛЭ руки с помощью пальпации кожи в сочетании с TDC в фиксированных местах измерения. Результаты показали, что 32 (45%) женщинам был поставлен диагноз только с помощью TDC, 19 (26%) – только с помощью WDM и 21 (29%) – как с помощью TDC, так и с помощью WDM. На основе полученных данных можно считать, что TDC и WDM могут использоваться вместе для ранней диагностики ЛЭ руки, но TDC является наиболее достоверным методом, определяющим диагноз в более ранние сроки после операции и при меньшем объёме руки, чем WDM [41]. Kim G. и соавт. провели исследование, целью которого было определить, может ли комбинация утолщения кожи и образования подкожных жидких сот на МРТ без контрастирования, называемая признаком кожного ободка (DRS), быть диагностически аналогичной обратному кожному лимфооттоку, наблюдаемому при лимфосцинтиграфии у пациентов со вторичной ЛЭ верхних конечностей. Пациентам, направленным в многопрофильную клинику с подозрением на вторичную ЛЭ, были выполнены МРТ и лимфосцинтиграфия верхних конечностей. Были определены чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения DRS на МРТ для определения кожного обратного потока при лимфосцинтиграфии и корреляция между DRS, лимфографией с индоцианиновым зелёным (ICG), биоимпедансным коэффициентом L-Dex® и стадией ЛЭ на МРТ. Были рассчитаны взвешенные межнаблюдательные соглашения о наличии и локализации DRS на МРТ. Согласие между наблюдателями относительно наличия и степени DRS на МРТ составило 0,93 (95% ДИ 0,80-1). DRS присутствовал у 97% пациенток, у которых при лимфосцинтиграфии был обнаружен кожный отток. Таким образом, DRS на неконтрастной МРТ позволяет с высокой точностью предсказать кожный отток и коррелирует с клиническими показателями тяжести ЛЭ. DRS может использоваться в качестве независимого диагностического биомаркера для выявления пациентов, которым было бы полезно пройти специальное обследование [42]. Ещё одним методом диагностики ЛЭ является подкожное введение лимфотропного красителя с визуальной оценкой лимфатических путей после экспозиции [43].

В настоящее время наиболее популярным и зарекомендовавшим себя методом диагностики является применение люминесцентной лимфографии с индоцианином зелёным. Его эффективность весьма высока. О значимой связи между данными трёхмерной бесконтрастной МРТ и результатами лимфографии с индоцианином зелёным сообщают Kageyama T. и соавт. [44]. Данный метод исследования позволяет диагностировать ЛЭ в том числе и на ранних стадиях. Soran A. и соавт. в своём исследовании сравнили точность лимфотропной лимфографии с индоцианином зелёным (ICG-L) и биоимпедансной спектроскопии при выявлении ЛЭ до появления клинических признаков. Использование ICG-L для диагностики субклинической ЛЭ с последующим индивидуальным планом лечения может предоставить пациентам наилучшие шансы предотвратить прогрессирование заболевания [45]. Tokumoto H. и соавт. ставили целью своего исследования выявление корреляции между разницей в окружности и результатами ICG-лимфографии у пациенток с ЛЭ после лечения РМЖ. В исследовании приняли участие 155 пациенток с односторонней ЛЭ. Выявлена значимая корреляция между разницей в окружности конечности и тяжестью результатов при диагностике с ICG [46]. О применении лимфографии с ICG для выявления функциональных лимфатических сосудов при формировании лимфовенозного анастомоза сообщают Park J. и соавт. [47]. Об успешном интраоперационном применении данной технологии для контроля проходимости анастомозированных сосудов сообщают Seki Y. и соавт. [48].

Лимфосцинтиграфия с 99mTc-наноколлоидом является надёжным, объективным и неинвазивным методом подтверждения диагноза ЛЭ и лучше подходит для повторных исследований, чем другие доступные методы [49]. Наибольшие диагностические характеристики были достигнуты при применении лимфосцинтиграфии с учётом кожного кровотока и асимметрии подмышечных узлов (точность 88,9%, специфичность 96,4%). Оценка промежуточных узлов и наличие коллатеральных путей дала плохие диагностические характеристики, низкую чувствительность и высокий уровень ложноположительных результатов [50]. В своем исследовании Kim K. и соавт. стремились оценить потенциальную роль количественных методов, связанных с лимфосцинтиграфией, для оценки тяжести послеоперационной ЛЭ у пациенток с РМЖ. В исследовании принимали участие пациентки, у которых при лимфосцинтиграфии не было выявлено признаков обратного тока лимфы. Основным параметром стал индекс количественной асимметрии, который определялся как отношение поглощения радиофармпрепарата тканями поражённой конечности к показателям тканей непоражённой стороны. Общий индекс и индекс предплечья с каждой стороны руки были значительно выше в группе с ЛЭ выше средней степени тяжести по сравнению с группой с лёгкой стадией. Исследователи пришли к выводу, что индекс количественной асимметрии имеет важное значение для диагностики и определения степени тяжести ЛЭ и может быть использован в качестве объективного инструмента для оценки объёма ЛЭ. У пациенток в раннем послеоперационном периоде после односторонней операции по поводу РМЖ количественная лимфосцинтиграфия может быть использована для прогнозирования вероятности развития ЛЭ [51].

Дифференциальная диагностика. Первым этапом дифференциальной диагностики является исключение ранее существовавшей ЛЭ, что достигается сбором анамнеза. Возникновение ЛЭ верхних конечностей у женщины без соответствующего анамнеза должно побудить к онкопоиску с целью исключения РМЖ, его прогрессирования либо новообразований других локализаций в стадии роста или метастазирования. Christian M. и соавт. описывают случай метастатического базальноклеточного рака, одним из клинических проявлений которого стала ЛЭ конечности. Данный случай является примером того, что причиной отёка конечности, похожего на осложнение лечения РМЖ, может быть развитие новообразования совершенно другого происхождения. В связи с этим, при проведении дифференциальной диагностики следует помнить об онкологической настороженности [52]. Вторичные ЛЭ верхних конечностей начинаются преимущественно в проксимальном отделе или в области локтя и могут распространяться на предплечье и кисть. Однако они также могут с самого начала касаться кисти, оставаться локализованными в ней или иметь проксимальное расширение. Vignes S. подчёркивает, что при возникновении ЛЭ следует исключить тромбоз глубоких вен и рецидив рака [53]. Метастатические процессы, вызывающие сдавление путей венозного оттока, также могут быть причиной возникновения отёка конечности [54].

Частой причиной развития вторичной ЛЭ является паразитарная инвазия. Лимфатический филяриоз - наиболее распространённая причина приобретенной ЛЭ во всём мире. Он является эндемическим заболеванием в тропических и субтропических регионах. Хроническое заражение приводит к возникновению ЛЭ и слоновости конечностей. С более чем 100 млн инфицированных он занимает второе место после проказы среди причин постоянной и длительной нетрудоспособности. В 90% случаев возбудителем является Wuchereria bancrofti. Maldjian C. и соавт. сообщают о выявлении случая данного заболевания у 33-летнего мужчины из Непала, иммигрировавшего в США 3 года назад. Он обратился с жалобами на боль и покраснение правой руки, которые беспокоили его в течение 10 дней. Состояние было расценено как отёк верхней конечности неясной этиологии. МРТ выявила наличие гипертрофированной массы мягких тканей с инфильтративными признаками, частично охватывающей плечевые сосуды, в дополнение к подмышечной лимфаденопатии. При эксцизионной биопсии образования в медиальной части предплечья были обнаружены микрофилярии [55].

Тромбоз вен верхних конечностей встречается примерно в 1-4% случаев венозного тромбоза. Первичный тромбоз подмышечной и подключичной вен был назван синдромом Пэджета-Шрёттера. Данное заболевание следует рассматривать как возможную причину болезненного отёка верхней конечности, особенно у молодых, активных пациентов, которые чрезмерно нагружают руки [56]. Несмотря на то, что ультразвуковое исследование является предпочтительным методом диагностики, его возможности ограничены, если тромбоз локализуется в несжимаемой области под ключицей. В таких случаях рекомендуется магнитно-резонансная венография или компьютерная томографическая венография [57]. Синдром венозного выхода из грудной клетки возникает в результате сдавливания и тромбоза подключичной вены. При первичном тромбозе, подтипе синдрома, хроническое повторяющееся компрессионное повреждение подключичной вены приводит к образованию рубцов, стенозу и, в конечном итоге, к тромбозу. Это редкое проявление тромбоза глубоких вен верхних конечностей [56].

Тромбозы могут возникать у пациентов с туберкулёзом. Частота таких явлений, по-види-мому, коррелирует с тяжестью туберкулеза. Hariz A. и соавт. сообщают о случае венозного тромбоза, благодаря которому был выявлен бессимптомный туберкулёз [58]. Не стоит забывать о возможности отёка конечности в результате катетер-ассоциированного тромбоза [59]. Частота вторичного тромбоза продолжает расти из-за сложных кардиологических устройств и длительного использования центрального венозного катетера у онкологических больных [60]. Иногда применяется метод установки центрального катетера в периферическую вену. У онкологических пациентов данная процедура связана с потенциальным повышением риска тромбоза, связанным с катетером [61]. Несмотря на существование массы причин, способных вызвать тромбоз, не следует забывать и о случаях идиопатического тромбоза.

Не стоит исключать и весьма редкие сочетания клинических и анамнестических данных. Один из примеров – исследование Chantalat L. и соавт. [62]. Они сообщают о наблюдениях так называемого синдрома опухшей руки – редкого осложнения наркомании при внутривенном введении наркотиков. Первоначально отёки появляются сразу после каждой инъекции, а затем исчезают самопроизвольно. Клиническое течение приводит к постоянному характеру этих отёков через несколько месяцев. Поражение расположено на тыльной стороне кистей и пальцев вплоть до запястья, а иногда и предплечий. Этот отёк не исчезает и не уменьшается при поднятии конечностей и носит умеренный характер. Патофизиология чётко не установлена. Ведущий фактор развития отёка – повторные тромбозы поверхностных вен, приводящие к венозной недостаточности, а также повреждение вен в результате воздействия различных веществ, применяемых для разбавления вводимого наркотика. Диагноз ставится на основе опроса, обследования, результатов дополнительных исследований. Ещё одной крайне редкой причиной развития ЛЭ верхней конечности может быть регулярное её травмирование. Mihara M. и соавт. описывают случай возникновения вторичной ЛЭ у пациента 27 лет после повторявшихся эпизодов самоповреждения, вызвавших нарушения лимфооттока [63].

Выводы

Частота возникновения ЛЭ верхней конечности после лечения РМЖ значительно варьирует. Наиболее вероятные причины – различный уровень оказания медицинской помощи в разных странах, а также различия в подходах к диагностике данного заболевания.

Осведомлённость пациенток о данном заболевании всё ещё на недостаточном уровне. Необходимо информирование всех пациенток, которым планируется лечение по поводу РМЖ, о возможности возникновения ЛЭ, а также о симптомах, позволяющих заподозрить её развитие.

Факторы, достоверно влияющие на частоту возникновения ЛЭ верхних конечностей после проведённого лечения РМЖ: индекс массы тела более 25, удаление более 18 лимфоузлов при подмышечной лимфодиссекции, ЛТ на область регионарного метастазирования, наличие сопутствующей патологии, эпизоды рожистого воспаления в анамнезе.

В диагностике ЛЭ наиболее информативными методами инструментальных исследований являются флуоресцентная лимфография и лимфосцинтиграфия в сочетании с такими методами исследования как ультразвуковое исследование сосудов и МРТ, позволяющие исключить патологию со схожими клиническими проявлениями. Несмотря на наличие большого количества высокотехнологичных средств инструментальной диагностики, по-прежнему, огромное значение при постановке диагноза имеет тщательный сбор анамнеза и физикальное исследование.

При дифференциальной диагностике первым этапом необходимо исключение первичной ЛЭ, далее поочерёдное исключение причин вторичной ЛЭ, далее – исключение патологии венозного русла.