Лимфогенное метастазирование сарком мягких тканей: частота метастазирования, факторы риска, механизмы возникновения

Метастазирование является наиболее грозным и, по выражению В.Ф. Чехуна, «клинически важным, последним шагом прогрессирования опухоли» [6]. Около 80 % солидных опухолей формируют метастазы, преимущественно путем проникновения опухолевых клеток в лимфатическую систему, 20 % – через кровеносную систему [6, 14]. Саркомы мягких тканей в 20–100 % случаев проявляются метастазами, из них 2–10 % приходится на саркомы низкого значения критерия G (G1) [51, 52]. Для сарком характерно преимущественно гематогенное метастазирование – 90 % [1, 22], при этом не менее чем у 2/3 пациентов поражаются легкие, реже кости, головной мозг, поджелудочная железа, печень, почки [38, 51]. По мнению А.А. Ковалева, одно из наиболее распространенных заблуждений клинической медицины заключается в том, что «бластомы мягких тканей не дают метастазов в регионарные лимфатические узлы» [1]. Одно из первых систематических исследований, посвященных лимфогенному метастазированию сарком, было опубликовано в 1938 г. S. Warren и R.W. Meyr [49]. Затем эту линию продолжили G.W. Taylor, I.T. Nathanson (1942), R.A. Willis (1952), G.T. Pack, I.M. Ariel (1958) (цит. по [30]). Изучение процессов метастазирования в дальнейшем позволило установить ошибочность этого положения, прочно вошедшего в сознание врачей общей лечебной сети [1]. На самом деле сравнительно небольшой части злокачественных мезенхимальных опухолей свойственно лимфогенное метастазирование – среднее значение показателя лимфогенного метастазирования сарком колеблется около 10 % [11, 12, 53]. Вероятно, по этой причине тенденцию сарком к лимфогенному метастазированию назвали «атипической» [43].

Между тем проблема лимфогенного метастазирования сарком достаточно насущна и диктует необходимость решения принципиальных вопросов, касающихся определения стадии, оценки клинического течения, прогноза заболевания, формирования адекватной лечебной тактики.

Факт метастатического поражения саркомой лимфатического аппарата – это не просто проявление регионарного прогрессирования опухоли, но клиническое выражение ранней биологической агрессивности саркомы, появления отдаленных микрометастазов, диссеминации опухолевого процесса [45]. Наличие лимфогенного метастаза при саркомах мягких тканей является общим неблагоприятным прогностическим фактором [10, 11, 16, 26, 33, 48]. Американский объединенный комитет рака и Международный союз борьбы против рака (AJCC/UICC) в 2002 г. стратифицировали саркомы мягких тканей с метастазами в лимфатические узлы как IV стадию заболевания [23]. В 2004 г. K.A. Beh-ranwala et al. предложили пересмотреть текущую схему стадирования для сарком мягких тканей. Они рекомендовали разделить пациентов с IV стадией на 2 субкатегории – IVa (с метастазами в лимфоузлы) и IVb (с отдаленными метастазами) [11].

Пятилетняя выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей при наличии регионарных лимфогенных метастазов, по данным разных исследователей, варьирует от 6,6 до 10–23 % [4, 11], тогда как без метастатического поражения лимфатических узлов она составляет 42,6–43,6 % [4]. Общая выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей при наличии и отсутствии регионарных лимфогенных метастазов равна 29,9 мес и 46,3 мес соответственно [32].

Проблеме лимфогенного метастазирования сарком посвящено свыше 30 крупных исследований, включающих от нескольких десятков до 8 тыс клинических наблюдений. В абсолютном большинстве в них анализировалась частота лимфогенного метастазирования в рамках той или иной нозологической формы. Эти показатели варьируют в широких пределах, и крайние значения равны 1,6–45 %, однако в среднем частота лимфогенных метастазов при саркомах не превышает 10 % [1, 11, 12, 29, 33, 42, 45, 47, 53]. Традиционно к саркомам с высокой частотой лимфогенного метастазирования относят рабдомиосаркому (10–36 %), эпителиоидную

саркому (16,7–80 %), светлоклеточную саркому (25–50 %) [8, 12, 13, 22, 35, 48, 53]. Эти три нозологические формы G.K. Zagars et al. (2003) образно именовали «лимфогенными» гистотипами [58]. Частота лимфогенного метастазирования указанных «лимфогенных» гистотипов (рабдомиосаркома, эпителиоидная саркома, светлоклеточная саркома) составляет от 17 до 50 % [16]. К часто метастазирующим саркомам также относят ангиосаркому и синовиальную саркому [9, 29, 35, 43, 50].

Факторы риска возникновения лимфогенных метастазов

Высокой прогностической ценностью обладают «лимфогенные» гистотипы – рабдомиосаркома, эпителиоидная саркома, светлоклеточная саркома [26, 53]. Данные нозологические формы являются независимыми факторами риска развития лимфогенных метастазов сарком мягких тканей [53, 58]. Помимо нозологической формы саркомы, в качестве факторов высокого риска возникновения лимфогенных метастазов сарком мягких тканей рассматривают инвазию опухоли в окружающие ткани [53], гистологический критерий G (G2, G3) [12, 26, 27, 42, 58], размер первичной опухоли >5 см [42, 53], рецидивную опухоль [53], локализацию опухоли выше поверхностной фасции, поскольку в дерме и подкожной ткани значительно развита лимфатическая сеть [5, 53].

Важное прогностическое значение имеет анатомическое расположение опухоли – чаще лим-фогенно метастазируют саркомы проксимальной локализации (туловище, область головы и шеи, проксимальные сегменты конечностей [5, 42, 53, 56]) и поражающие нижнюю конечность. В последнем случае метастазы в регионарные лимфоузлы возникают чаще, чем при новообразованиях, поражающих верхнюю конечность. По данным A.E.P. Rosciano et al. [42], частота метастазов при саркомах с локализацией в нижних и верхних конечностях составляет 53 и 35,25 %, по данным C. Atalay et al. [9], – 41 % и 15 % соответственно.

Высоким прогностическим значением обладают оценочные параметры состояния лимфатической сосудистой сети в ткани опухоли: наличие лимфатических сосудов в ткани саркомы, наличие ангиолимфатической инвазии и лимфоангиогенез [6, 24, 29, 53]. Важна оценка регионарной топографии лимфатической сосудистой сети, поскольку процесс лимфоангиогенеза чаще исходит из пери-туморальной ткани и распространяется на периферические отделы опухоли. К прогностическим факторам относят VEGF-C и VEGF-D – факторы роста специфических лимфатических эндотелиальных клеток [53]. В частности, фактор VEGF-D усиливает трансэндотелиальную миграцию саркоматозных клеток через однослойную эндотелиальную выстилку лимфатических сосудов [53].

Гипотезы лимфогенного метастазирования

Единого представления о механизмах лимфогенного метастазирования злокачественных опухолей пока не существует. Имеющиеся концепции достаточно разноречивы, однако, обобщая данные литературы, следует отметить, что в основном интерес исследователей сконцентрирован на двух явлениях: развитии лимфатического сосудистого компонента в интра- и перитуморальной ткани и мезенхимально-эпителиальном переходе, развивающемся в ткани саркомы.

В работах, посвященных механизму метастазирования в регионарные и отдаленные лимфатические узлы, делается акцент на лимфатический сосудистый компонент как непременное структурное звено, обеспечивающее транспортировку (перенос) опухолевых клеток из первичной опухоли в лимфатический узел. При изучении функционального состояния лимфатического сосудистого компонента авторы по-разному его оценивают в зависимости от анатомической зоны: лимфатическая сосудистая сеть в ткани опухоли (интратумо-ральной ткани) и лимфатическая сосудистая сеть в ткани, окружающей опухоль (перитуморальной ткани). Кроме того, во многих исследованиях немаловажное значение придается другому аспекту, связанному с лимфатической системой, – процессам лимфоангиогенеза.

По данным G. Mahendra et al. [33], лимфатические сосуды отсутствуют в опухолевой ткани большинства сарком (фибросаркома, низкозлокачественная фибромиксоидная саркома, миксофибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома и злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов) и лишь в 12,7 % мягкотканных сарком присутствуют лимфатические сосуды, к них относятся эпителиоидная саркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, синовиальная саркома. Низкую тенденцию большинства сарком к лимфогенному распространению A.J. Leu et al. [31] объясняли скудостью или отсутствием интра-туморальной лимфатической сети.

Лимфатические сосуды, как правило капилляры, присутствуют в окружающей опухоль ткани всех мягкотканных сарком [33]. Cущественным для метастазирования является наличие лимфатической сети именно в перитуморальной ткани. Однако само по себе наличие лимфатической сети в перитуморальной ткани не является существенным предрасполагающим фактором для лимфогенного метастазирования сарком. Важен показатель плотности лимфатических сосудов в перитуморальной ткани (количество сосудов на единицу площади). Саркомы с высокими значениями коэффициента плотности лимфатических сосудов в перитуморальной ткани более предрасположены к возникновению метастазов в лимфатических узлах, и, наоборот, при отсутствии или скудости лимфатических сосудов потенциал лимфогенного метастазирования опухоли минимален. Ряд исследований также свидетельствует о том, что единственным условием для лимфогенного метастазирования является наличие лимфатических сосудов в окружающей опухоль ткани [31, 39, 40]. По утверждению C. Jasmin et al. [25], лимфоангиогенные цитокины стимулируют пролиферацию перитуморальных сосудов и, как следствие, потенцируют лимфатическую диссеми-нацию опухолевых клеток. Поскольку базальная мембрана в стенке лимфатических сосудов развита слабее, чем в кровеносных капиллярах, опухолевые клетки легче проникают в лимфатические сосуды. Кроме того, факторы роста специфических лимфатических эндотелиальных клеток коррелируют с появлением метастазов в лимфатических узлах.

Среди базовых факторов, потенциально способствующих лимфогенному метастазированию, широко обсуждается в литературе следующий феномен – вторичный лимфоангиогенез в саркоматозной ткани [22, 33]. Исследуя лимфатическую сеть в злокачественных эпителиальных и мезенхимальных опухолях, N. Friedrichs et al. [22] пришли к заключению, что плотность лимфатических сосудов в ткани сарком и карцином примерно одинакова, в то же время лимфоангиогенез часто обнаруживался в карциномах, но крайне редко – в саркомах. По мнению авторов, данный фактор критически необходим для лимфогенного метастазирования опухоли и объясняет кардинальное различие частоты лимфогенного поражения при карциномах и саркомах. Как считают D. Massi et al. [34], лимфоангиогенез в ткани злокачественной опухоли является важным фактором прогрессирования опухоли и метастазирования. Именно лимфоангиогенезом объясняется формирование новых лимфатических сосудов в ткани опухоли. Злокачественная опухоль ассоциирована с повышенной лимфатической сосудистой плотностью, особенно перитуморальной, и меньше – с интра-туморальной. Пери- и интратуморальный лимфан-гиогенез повышает площадь лимфатической сети. Количественная оценка структурных элементов лимфоангиогенеза является многообещающим фактором прогноза лимфогенного метастазирования опухоли и выживаемости пациентов [34].

Факторами, влияющими на метастазирование, являются плотность пери- и интратуморальных лимфатических сосудов, функциональное состояние интратуморальных лимфатических сосудов, лимфоангиогенез. Плотность лимфатических сосудов как показатель коррелирует с метастазами в лимфоузлы [14].

Обобщая результаты подобных исследований, можно сделать вывод: метастазы в лимфатических узлах возникают чаще в опухолях с хорошо развитой лимфатической сетью. Важное практическое значение имеют два параметра: лимфоангиогенез и коэффициент плотности лимфатических сосудов как в интратуморальной, так и в перитуморальной лимфатической сети. Следует признать, что существующие гипотезы не полностью раскрывают механизм лимфогенного метастазирования, а данные о вероятности связи его возникновения с клинико-морфологическими параметрами сарком не достаточны для индивидуального прогноза. Между тем феномен лимфогенного метастазирования мягкотканных сарком гораздо сложнее и обусловлен фундаментальными молекулярными и генетическими особенностями этой группы опухолей [7].

Мезенхимально-эпителиальный переход в саркомах

В исследованиях В.М. Перельмутера и В.Н. Манских [2, 3] было обращено внимание на то, что нозологические формы сарком, предрасположенных к лимфогенному метастазированию, являются либо эпителиоидными опухолями, либо саркомами с относительно высокой частотой экспрессии маркеров эпителиальной дифференцировки. Данные признаки свидетельствуют о возникновении мезенхимально-эпителиального перехода (МЭП) в ткани сарком. В сравнении с эпителиально-мезенхимальным переходом, играющим существенную роль в прогрессировании злокачественных эпителиальных опухолей, его обратный процесс – МЭП – в развитии сарком мало изучен [55]. Была высказана гипотеза, что МЭП является ключевым звеном в реализации лимфогенного пути метастазирования сарком [2]. Согласно предлагаемой гипотезе, почти облигатная лимфотропность эпителиальных злокачественных опухолей может быть объяснена с позиции гипотезы коллатеральной презентации антигенов. Инфицирование эпителия внутриклеточными патогенами в определенных ситуациях может приводить к отделению эпителиоцитов от соседних клеток и доставке их в регионарные лимфоузлы, где они могут выполнять роль «непрофессиональных» антиген-презентирующих клеток или «контейнеров», доставляющих внутриклеточный патоген (вирусы или бактерии) в лимфоузел, где последние разрушаются. Подобные изменения в опухолевых эпителиальных клетках могут быть одной из существенных причин возникновения лимфогенных метастазов. Предполагается, что мезенхимально-эпителиальный переход в саркомах позволяет приобрести биологические свойства, реализующие механизмы лимфогенного метастазирования, свойственного эпителиальным опухолям. На сегодняшний день МЭП описан при синовиальной саркоме, лейомиосаркоме, хордоме, саркоме Юинга, хондросаркоме, остеосаркоме, эпителиоидной саркоме [37, 44, 55]. Мезенхимально-эпителиальный переход в саркомах, являясь важным биологическим и клиническим процессом, проявляется экспрессией молекулярных маркеров эпителиальной архитектуры: Е-Cadherin, Cytokeratin, EMA, Catenin и зачастую – эпителиоидо-клеточной морфологией [55]. Известно, что имеются не только иммуно-фенотипические признаки «эпителиальности» в некоторых саркомах, но и прямые доказательства наличия МЭП в них, что установлено посредством идентификации соответствующих генов. Показано, что экспрессия клетками лейомиосаркомы E-cad-herin (белка межклеточной адгезии эпителиальных клеток), обусловленная снижением или утратой регуляторной функции транскрипционного фактора Slug, являющегося репрессором E-cadherin, свидетельствует о мезенхимально-эпителиальном переходе [4, 54]. Ингибиция транскрипционного фактора Slug, существенно повышающая уровень экспрессии E-cadherin клетками лейомиосаркомы, может способствовать возникновению мезенхимально-эпителиального перехода в опухоли и являться важной потенциальной мишенью для химиотерапии [54]. Отмечается, что нарушение регуляторной способности транскрипционного фактора Snail объясняет экспрессию клетками хондросаркомы маркера E-cadherin, отражающего процесс МЭП и прогрессирование опухоли [19]. Об экспрессии опухолевыми клетками маркера E-cadherin в синовиальной саркоме и возникновении мезенхимально-эпителиального перехода сообщает работа H. Hugo [24].

Таким образом, нет общепринятых гипотез, объясняющих механизм лимфогенного метастазирования сарком. В имеющихся работах о МЭП в саркомах исследователи не связывают данный феномен с механизмом метастазирования. В связи с этим изучение данного аспекта может быть перспективным как для понимания механизмов лимфогенного метастазирования, так и для поиска новых мишеней для лечения сарком. В свете теории мезенхимально-эпителиального перехода в саркомах как возможного механизма, определяющего условия для развития лимфогенных метастазов, целесообразно охарактеризовать эпителиоидные опухоли, биологические и фенотипические характеристики которых, вероятно, обусловлены реализацией мезенхимально-эпителиального перехода.

Эпителиоидные опухоли

Эпителиоидные опухоли или мезенхимальные опухоли с эпителиоидной морфологией – это гетерогенная группа новообразований, охватывающая представителей практически всех линий клеточной дифференцировки: костные, нейроэктодермальные, миксоидные, мышечные, сосудистые, фибробластические-миофибробластические, жировые и опухоли неясного происхождения [14]. Цитотипические характеристики, гистоархитектоника и иммунопрофиль эпителиоидных опухолей напоминают эпителиальные опухоли, их объединяет схожая морфология, но отличает широко варь- ирующаяся экспрессия маркеров эпителиальной дифференцировки [15, 27, 52]. Эпителиоидные опухоли характеризуются отчетливыми клиническими, морфологическими, иммунофенотипиче-скими и генетическими чертами [13]. До широкого внедрения в практику иммуногистохимического метода большинство этих процессов описывалось как «симулирующие карциному» или часто ошибочно диагностировалось как «карцинома» [17, 18]. В 1998 г. S.E. Kilpatrick, K.R. Geisinger предложили разделять мягкотканные саркомы на основе преобладания клеток в опухоли с определенными цитоморфологическими характеристиками на 4 диагностические категории: веретеноклеточные, мелкокруглоклеточные, плеоморфные и эпите-лиоидные/полигональные [27]. Данный принцип позволил рационально формировать подход в определении гистотипа саркомы, клеточный фенотип является принципиальным условием для определения принадлежности опухоли к той или иной категории. При преобладании в общей клеточной массе опухоли клеток эпителиоидного клеточного типа (не менее 2/3) опухоль классифицируется как эпителиоидная [27, 51]. Детальное описание обобщенного «портрета» опухоли эпителиоидного клеточного типа выглядит так: клетка средней или крупной величины с полигональной, реже овальной формой, с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением, с широкой или обильной, бледной или эозинофильной цитоплазмой, как правило, с отчетливой или различимой цитолеммой, с центрально расположенным ядром округлой, реже овальной формы [13, 17, 18, 20, 27, 57]. Взаиморасположение клеток непосредственное, контактное, с отсутствием или скудным опухолевым матриксом. Опухолевые клетки, как правило, образуют альвеолярные, дольковые, реже пучковые структуры [13, 17, 18, 20, 27, 51].

В целях систематизации эпителиоидных опухолей, уточнения их прогноза и метастатического лимфогенного потенциала нам представляется полезным разделение сарком на три группы в зависимости от доли эпителиоидо-клеточной популяции в структуре опухоли: 1) «классические» эпителиоидо-клеточные саркомы; 2) эпителиоидные варианты опухолей; 3) опухоли с эпителиоидо-клеточным компонентом. К категории «классических» эпителиоидо-клеточных сарком относятся опухоли, которые в каждом из своих вариантов представлены преобладающей эпителиоидо-клеточной популяцией (не менее 2/3): альвеолярная саркома, светлоклеточная саркома, эпителиоидная саркома, склерозирующая эпителиоидная фибросаркома, недифференцированная саркома с эпителиоидной морфологией [13, 17, 18, 20, 52]. Эпителиоидные варианты (субтипы) также с преобладающей эпителиоидо-клеточной популяцией встречаются при следующих опухолях: злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов, лейомиосаркома, миксофибросаркома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, псевдо-миогенная гемангиоэндотелиома, ангиосаркома, остеосаркома, GIST, синовиальная саркома, плеоморфная липосаркома, рабдомиосаркома, воспалительная миофибробластическая опухоль [13, 17, 18, 20, 52]. Наконец, группа опухолей с эпителиоидо-клеточным компонентом объединяет экстраске-летную миксоидную хондросаркому, внепочечную злокачественную рабдоидную опухоль, ПЭКому, злокачественную ПЭКому, хордому, адамантиному [13, 17, 18, 20, 52, 59]. Эпителиоидо-клеточный компонент в этих опухолях обычно составляет менее половины объема опухоли. Логика подобного группирования в какой-то мере подтверждается исследованиями, посвященными лимфогенному метастазированию сарком.

Их результаты показывают, что последовательность сарком, выстроенная в зависимости от значения количественного показателя частоты метастазирования, приблизительно соответствует вышеизложенной «иерархии» групп эпителиоидных опухолей. Высокая частота метастазирования отмечена в 1-й группе («классические» эпителиоидо-клеточные саркомы): 25–50 % при светлоклеточной саркоме, 17–80 % при эпителиоидной саркоме [12]. Меньшие значения показателя лимфогенного метастазирования соответствуют опухолям 2-й группы (эпителиоидные варианты сарком): синовиальная саркома (40 %) [22], рабдомиосаркома (11–36 %) [12], ангиосаркома (25 %) [12], эпителиоидная гемангиоэндотелиома (20 %) [12], лейомиосаркома (14 %) [30], остеосаркома (5 %) [30]. Статистические данные относительно частоты метастазирования сарком 3-й группы (саркомы с эпителиоидо-клеточным компонентом) в мировой литературе отсутствуют. Следовательно, с определенной долей вероятности можно говорить о зависимости частоты лимфогенного метастазирования от объема эпителиоидо-клеточной популяции в ткани саркомы. Таким образом, можно предположить, что эпителиоидная морфология саркомы определяет ее прометастатический лимфогенный потенциал.

Здесь также необходимо отметить следующее обстоятельство. Причастностью к «эпителиально-сти» обладают не только эпителиоидные опухоли, характеризующиеся соответствующей морфологией. Эпителиальные черты в мезенхимальных опухолях проявляются по-разному, не только морфологически, но иммунофенотипически и ультраструктурно. Большую группу мезенхимальных опухолей с эпителиальной дифференцировкой, но зачастую без эпителиоидо-клеточной морфологии, составляют опухоли, как правило, мелкоклеточного, веретеноклеточного или плеоморфного типа, с отсутствием эпителиоидной морфологии, но с вариабельной экспрессией цитокератинов и эпителиального мембранного антигена, и в некоторых случаях – с ультраструктурными признаками, свойственными эпителиальной ткани. К опухолям с эпителиальной дифференцировкой относятся полифенотипические мезенхимальные опухоли: варианты саркомы Юинга, меланотическая нейроэктодермальная опухоль новорожденного, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль [41, 57]. Цитокератины регулярно экспрессируются в синовиальной саркоме, парахордоме, эпителиоидной саркоме. Реже экспрессируются цитокератины в лейомиосаркоме, злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов, эпителиоидной ангиосаркоме. Эпителиальный мембранный антиген регулярно экспрессируется в синовиальной саркоме, эпителиоидной саркоме, периневриоме, нейротекеоме, парахордоме. Изредка экспрессия EMA обнаруживается в опухоли из оболочек периферических нервов. Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль часто экспрессирует цитокератины (86 %) и эпителиальный мембранный антиген (93 %). Эпителиоидная гемангиоэндотелиома кожи и мягких тканей экспрессирует цитокератины в 26 %. В 50 % случаев склерозирующей эпителиоидной фибросаркомы наблюдается слабая и фокальная экспрессия эпителиального мембранного антигена. Внепочечная злокачественная рабдоидная опухоль чаще всего экспрессирует эпителиальный мембранный антиген и цитокератины [15].

Завершая характеристику эпителиоидных опухолей и мезенхимальных опухолей (сарком) с эпителиальной дифференцировкой, следует рассмотреть особенности их лимфогенного метастазирования. Саркомы эпителиоидо-клеточного типа имеют относительно высокую частоту метастазов в регионарные лимфатические узлы, что необычно для большинства сарком и позволяет градировать их как высокозлокачественные [27]. Частота метастазов в лимфатические узлы при саркомах эпителиоидного типа составляет 80 % [29]. Ткань сарком мягких тканей эпителиоидного типа, включая лейомиосаркому, отличается высокой предрасположенностью к лимфогенному метастазированию [33]. Типично и часто метастазирующими в лимфатические узлы считаются следующие эпителиоидные опухоли и опухоли с эпителиальной дифференцировкой: эпителиоидная миксофибросаркома, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, экстраскелетная миксоидная хондросаркома [21, 28, 46].

Решение вопросов, связанных с проблемой лимфогенного метастазирования сарком мягких тканей, позволит адекватно оценивать клинический статус пациента, прогноз заболевания и определять адекватную тактику лечения. Важным представляется следующий диагностический аспект – предсказательная оценка риска возникновения лимфогенных метастазов сарком, которая диктует необходимость поиска и валидизации высокоинформативных про- гностических факторов. Приоритетными являются морфологические и молекулярно-генетические исследования, направленные на изучение механизмов лимфогенного метастазирования саркомы