Липидкоррегирующая фармакотерапия у пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения

Введение. Как отмечают эксперты ВОЗ (2012) в экономически развитых странах мира и в Российской Федерации, основной причиной смертности населения остается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Одной из наиболее распространенных и часто диагностируемых форм ИБС является стабильная стенокардия. Подавляющее большинство больных со стабильной стенокардией на фоне оптимальной фармакотерапии имеют относительно неплохой прогноз. В тоже время индивидуальный прогноз конкретного больного со стабильной стенокардией может варьировать в широком диапазоне в зависимости от его основных клинических, функциональных и анатомических характеристик, коморбидных заболеваний и факторов риска. При стабильной стенокардии летальность составляет 2 - 3 % в год и у 2 - 3 % пациентов в течение года развивается нефатальный инфаркт миокарда.

В методических рекомендациях экспертов Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 г. по лечению стабильной КБС [2] особое внимание уделено стенокардии, отмечено, что если у этих пациентов предполагаемая годовая смертность более 3%, то они относятся к группе высокого риска событий. В тоже время, по мнению комитета экспертов РКО и НОА (2012) [3], больные с ИБС и/или симптомным атеросклерозом периферических артерий и ишемическим инсультом, документированные диагностическими методами (коронарной ангиографией, радионуклидными методами, стресс-эхокардиографией и дуплексным сканированием артерий) относятся к категории очень высокого риска.

Данные доказательной медицины свидетельствуют, что комплекс интим-медиа (КИМ) определяемый триплексным сканированием артерий брахиоцефального соединения (БЦС) является маркером атеросклеротического поражения сосудов, и предиктором сердечно-сосудистых событий [4-6]. Влияние комбинации статинов с эзетимибом на прогрессирование атеросклеротического процесса в артериях брахиоцефального соединения (БЦС) у лиц пожилого возраста со стенокардией напряжения изучено недостаточно [7-10].

Цель исследования - оценить эффективность липидкоррегирующей фармакотерапии высокой и умеренной интенсивности по влиянию на процесс ремоделирования артерий БЦС у больных со стабильной стенокардией напряжения

I и II ФК.

Материал и методы исследования. Под наблюдением были 197 пациентов со стабильной стенокардией напряжения I и II ФК в возрасте от 60 до 75 лет, 164 мужчин (83,2%) и 33 женщины (16,8%).

Критерии включения. Пациенты со стабильной стенокардией напряжения I и II ФК в возрасте от 60 до 75 лет с IIa типом дислипидемии (ДЛП) по D. Fredrickson et al., (1965); HI и HIIA, NYHA I и II ФК. Информированное согласие пациента на исследование. Наличие признаков гемодинамически и клинически незначимого атеросклероза артерий брахиоцефального соединения.

Критерии исключения. Вторичный характер дислипидемий, ХСН HIIБ, HIII, NYHA III и IV ФК, наличие I, IIb, III, IV и V типов ДЛП по D. Fredrickson et al., (1965), заболевания печени с увеличением активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛАТ, ACАT) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, заболевания почек, повышенная чувствительность к группе используемых препаратов в анамнезе, применение любых лекарственных средств, снижающих ХС ЛНП в течение последних двух месяцев до включения в исследование.

У всех пациентов изучались жалобы, анамнестические данные. Всем пациентам проводилось полное физикальное, лабораторное и инструментальное обследование. При физикальном обследовании обращалось внимание на наличие или отсутствие шума в проекции сонных, подключичных и бедренных артерий. Артериальное давление измеряли на обеих верхних конечностях.

В основе диагностики ИБС использовались общепризнанные клинические и инструментальные критерии ВКНЦ СССР, (1984), ВНОК (2001, 2004, 2007). Для оценки наличия и выраженности хронической сердечной недостаточности (ХСН) использовалась классификация ХСН Н.Д. Страже-ско и В.Х. Василенко (1934), NYHA и ОССН (2002) утвержденная Российским съездом кардиологов, в 2003 г. с применением шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС), модифицированная В.Ю. Мареевым (2000). Клинический диагноз ИБС ставился методом идентификации и per exclusionem (исключения) с учетом анамнестических, клинических, физикальных, лабораторных и инструментальных (электрокардиографических, эхокардиографических и др.) данных и нагрузочных тестов. При этом руководствовались методикой дифференциальной диагностики, разработанной и внедренной в клиническую практику профессором Г.П. Кузнецовым и доцентом В.С. Тюмкиным (1990).

Исходя из данных доказательной медицины, современных международных и отечественных рекомендаций (ВНОК, 2004) разработан базовый алгоритм дифференциальной диагностики больных с ИБС методом идентификации и исключения (per exclusionem) с соблюдением презумпции наивысшей безопасности пациента. После предварительного сбора анамнеза, полного физикального, лабораторного и инструментального клинического обследования, оценки ФР, идентификации нозологической единицы заболевания, верификации диагноза проводилась риск-стратификация больных и их ранжирование на однородные группы риска для определения стратегии медицинских вмешательств.

Лабораторное исследование включало: общий анализ крови, мочи с определением глюкозы крови, гликированного гемоглобина, креатинина, билирубина, С-реактивного белка, активности АЛАТ и ACАT. Концентрацию ОХС, ХС ЛВП и триглицеридов сыворотки крови определяли ферментативным методом с помощью наборов Labsystems (Finland) на биохимическом анализаторе Solar - PF 1251. Взятие венозной крови для исследования липидного спектра проводили после 12-14-часового голодания (Position statement, 1989). Определение всех биохимических показателей проводилось под внутренним лабораторным контролем качества при помощи контрольных сывороток фирмы «Human» (Германия). У пациентов определяли содержание ОХС, ТГ и ХС ЛВП, а концентрацию ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда (Friedwald W.T. et al., 1972): ХС ЛНП, ммоль/л = ОХС - ХС ЛВП - (ТГ: 2,2). ХС ЛНП, мг/дл = ОХС - ХС ЛВП - (ТГ: 5,0) Расчет ХС ЛНП по формуле Фридвальда приемлем в случаях, когда концентрация ТГ < 4,5 ммоль/л (400 мг/дл), в противном случае проводили прямое определение концентрации ЛНП. Коэффициент перевода ХС ммоль/л в мг/дл: 1 ммоль/л = 38,7 мг/дл. Коэффициент перевода ТГ ммоль/л в мг/ дл: 1 ммоль/л = 88,7 мг/дл.

Инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях по общепринятой методике и суточное мониторирование ЭКГ по Holter. Для выявления динамики характера и степени выраженности поражения атеросклерозом экстракраниальных отделов БЦС (общие (ОСА), внутренние (ВСА), наружные сонные артерии, позвоночные, подключичные артерии (ПКА)) использовали ультразвуковое триплексное сканирование. Исследование проводилось на ультразвуковых сканерах Logiq – 5;7 (США) мультичастотным линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц. Степень стеноза рассчитывали по формуле European Carotid Surgery Trial (ECST, 1991). Распределение пациентов в зависимости от выявленной степени стеноза проводилось по классификации, принятой на конференции Американской ассоциации кардиологов в 1993 году в Парк Лейк Сити (США, штат Юта). Согласно этой классификации были описаны следующие степени стеноза артерий: малые (0-29%), умеренные гемодинамически незначимые (30-50%), выраженные гемодинамически значимые (50-69%), критические (70-99%), окклюзия (100%). Ультразвуковая характеристика структуры атеросклеротических бляшек проводилась по классификации НЦССХ им. Бакулева РАМН (2001), согласно которой: 0 – эхонегативная бляшка; I – гипоэхогенная гомогенная; II – гетерогенная с преобладанием гипоэхогенного компонента; III - гетерогенная с преобладанием гиперэхогенного компонента; IV – гиперэхогенная гомогенная (Лищук, В.А., 2001).

Все пациенты с учетом исходных значений ОХС и ХС ЛПНП (ВНОК, 2007) [6] распределены на три группы. В 1-ю группу включены пациенты с высоким уровнем ОХС >6,0 ммоль/л и ХС ЛНП >4,0 ммоль/л; во 2-ю группу - с умеренно повышенными значениями ОХС 5,0-5,9 ммоль/л и ХС ЛНП 3,0-3,9 ммоль/л и в 3-ю группу - с оптимальными значениями липидов: ОХС <5,0 ммоль/л и ХС ЛНП <3,0 ммоль/л.

1-я группа - 61 пациент (31,0%) с высоким уровнем ХС ЛНП - 5,23±0,41 ммоль/л (>4,0 ммоль/л. ВНОК, 2007) [6]. Целевой уровень ХС ЛНП для этих больных должен быть <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012). Для достижения целевого уровня ХС ЛНП необходимо было снизить его уровень с 5,23 ммоль/л до <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012) [3], т.е. на 3,53 ммоль/л (67,5%), или ≥50% (Комитет экспертов РКО и НОА, 2012; АСС/АНА, 2013) [3, 11]. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012) [3] или его снижения на ≥50% (АСС/АНА, 2013) [11] была назначена фармакотерапия статином высокой интенсивности (АСС/АНА, 2013) [11] с дозовым режимом розувастатина 20 мг/сут АСС/АНА, (2013) и его эскалацией до 40 мг/сут и при необходимости добавлением эзетимиба 10 мг/сут.

2-я группа - 72 больных (36,5%) с умеренно повышенным уровнем ХС ЛНП - 3,52+0,23 ммоль/л (3,0-3,9 ммоль/л. ВНОК, 2007) [6]. Целевой уровень ХС ЛНП для этих больных должен быть <1,7 ммоль/л (РКО и НОА 2012) [3]. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП необходимо было его снизить с 3,52 ммоль/л до <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012) [3], т.е. на 1,82 ммоль/л (51,7%), или ≥50% (Комитет экспертов РКО и НОА, 2012; АСС/ АНА, 2013) [3, 11].. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012) или его снижения на ≥50% (АСС/АНА, 2013) [11] была назначена фармакотерапия статином высокой интенсивности (АСС/АНА, 2013) [11]с дозовым режимом аторвастатина 40 мг/сут АСС/АНА, (2013). При необходимости доза аторвастатина увеличивалась до 60 мг или добавлялся эзетимиб 10 мг/сут.

3-я группа - 64 пациентов (32,5%) с оптимальным уровнем ХС ЛНП - 2,59+0,23 ммоль/л (<3,0 ммоль/л. ВНОК, 2007) [6]. Целевой уровень ХС ЛНП для этих больных должен быть <1,7 ммоль/л (РКО и НОА 2012) [3]. Для достижения целевого уровня необходимо было снизить ХС ЛНП с 2,59 ммоль/л до <1,7 ммоль/л, т.е. на 0,89 ммоль/л (34,4%) (Комитет экспертов РКО и НОА, 2012; АСС/АНА, 2013) [3, 11]. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП <1,7 ммоль/л (РКО и НОА, 2012) или его снижения на ≥50% (АСС/АНА, 2013) [11] была назначена фармакотерапия статином умеренной интенсивности (АСС/АНА, 2013) [11] с дозовым режимом симвастатина 40 мг/сут (АСС/ АНА, 2013) [11]. При необходимости доза симвастатина увеличивалась до 60 мг или добавлялся эзетимиб 10 мг/сут.

Результаты исследований и их обсуждение. Из 61 больного 1-й группы при проведении липидкоррегирующей фармакотерапии высокой интенсивности розувастатином 20 мг/сут с эскалацией его дозового режима и при необходимости добавлением эзетимиба 10 мг/сут у 51 пациента 83,6%, при снижении ХС ЛНП на 67,5%, достигнут его целевой уровень. Из 72 больных 2-й группы при проведении липидкоррегирующей фармакотерапии высокой интенсивности аторвастатином 40 мг/сут с эскалацией его дозового режима и при необходимости добавлением эзетимиба 10 мг/ сут у 52 пациентов 72,2% при снижении ХС ЛНП на 51,7% достигнут его целевой уровень. Из 64 больного 3-й группы при проведении липидкор-регирующей фармакотерапии умеренной интенсивности симвастатином 40 мг/сут у 39 пациентов 60,9% при снижении ХС ЛНП на 34,4% достигнут его целевой уровень.

У наблюдаемых пациентов, для оценки эффективности лечения наряду с клиническими данными, показателями липидемического профиля использовалась динамика показателей структурно-функциональных нарушений в артериях БЦС исходно и через 1 год. Результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы на фоне липидкор-регирующей фармакотерапии высоко интенсивности с применением розувастатина 20 мг/сут и атровастатина 40 мг/сут с эскалацией их дозового режима и добавлением эзетимиба 10 мг/сут у пациентов 1-й и 2-й групп отмечена достоверная положительная динамика характеризующаяся уменьшением степени стеноза ОСА и ВСА. В тоже время липидкоррегирующей фармакотерапии умеренной интенсивности с применением сим-

Таблица 1.

Сравнительная характеристика степени стеноза ОСА и ВСА у 197 пациентов пожилого возраста, стенокардией напряжения в трех группах, исходно и через 1 год

Степень стеноза ОСА
Пациенты	Исходно	Через 1 год	Динамика за год		%
1-я группа	54,63±2,42	45,72±2,38***	8,91	1,0	16,3%
2-я группа	45,87+2,39	38,85+2,32*	7,02	0,8	15,3%
3-я группа	36,49+2,57	34,93+2,48	1,56	0,2	4,3%
Степень стеноза ВСА
Пациенты	Исходно	Через 1 год	Динамика за год		%
1-я группа	49,59+1,74	43,47+1,51***	6,12	1,0	12,3%
2-я группа	44,57+1,57	40,26+1,38*	4,31	0,7	9,7%
3-я группа	38,69+1,73	36,97+1,53	1,72	0,3	4,4%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика КИМ ОСА и ВСА у 181 пациента пожилого возраста, стенокардией напряжения в трех группах, исходно и через 1 год

Характеристика КИМ ОСА
Пациенты	Исходно мм	Через 1 год мм	Динамика мм/год		%/год
1-я группа	1,69+0,057	1,45+0,075**	0,24	1,0	14,2%
2-я группа	1,42+0,052	1,23+0,061**	0,19	0,8	13,4%
3-я группа	1,36+0,049	1,34+0,048	0,02	0,1	0,01%
Характеристика КИМ ВСА
Пациенты	Исходно мм	Через 1 год мм	Динамика мм/год		%/год
1-я группа	1,75±0,049	1,49+0,047***	0,26	1,0	14,9%
2-я группа	1,57±0,043	1,42+0,054*	0,15	0,6	9,5%
3-я группа	1,32+0,048	1,30+0,049	0,02	0,1	1,5%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными.

вастатина 40 мг/сут способствовала стабилизации атеросклеротического процесса. Если за единицу (1,0) эффективности принять снижение степени стеноза ОСА у пациентов 1-й группы, то эти значения у пациентов 2-й группы составят 0,8 и в 3-й группе 0,2. В то же время, если за единицу (1,0) эффективности принять снижение степени стеноза ВСА у пациентов 1-й группы, то эти значения у пациентов 2-й группы составят 0,7 и в 3-й группе 0,3.

Данные о динамике сравнительной характеристики значений КИМ ОСА и ВСА у наблюдаемых пациентов пожилого возраста со стенокардией напряжения в трех группах, исходно и через 1 год представлены в таблице 2.

Результаты исследования показали, что: у больных 1-й группы с высоким уровнем ХС ЛНП, под влиянием розувастатина 20 мг/сут с эскалацией его дозового режима и добавлением эзети-миба 10 мг/сут; у больных 2-й группы с умеренным уровнем ХС ЛНП, при назначении аторвастатина 40 мг/сут с эскалацией его дозового режима и добавлением эзетимиба 10 мг/сут и; и у лиц 3-й группы с оптимальным уровнем ХС ЛНП при назначении симвастатина 40 мг/сут, несмотря на однонаправленные изменения показателей липидемического профиля отмечены различные эффекты влияния на морфофункциональные нарушения в артериях БЦС.

У пациентов 1-й и 2-й групп при значительном снижении ОХС и ХС ЛНП отмечены статистически достоверное уменьшение степени стеноза ОСА и ВСА и значений КИМ ОСА и ВСА, что является свидетельством не только стабилизация, но и регресса атеросклеротического процесса в артериях БЦС. В то же время у пациентов 3-й группы отмечена лишь стабилизация атеросклеротического процесса.

Если за единицу (1,0) эффективности принять снижение значений КИМ ОСА у пациентов 1-й группы, то эти значения у пациентов 2-й группы составят 0,8 и в 3-й группе 0,1. Если за единицу (1,0) эффективности принять значения снижения КИМ ВСА у пациентов 1-й группы, то эти значения у пациентов 2-й группы составят 0,6 и в 3-й группе 0,1.

У больных пожилого возраста страдающих стабильной стенокардией напряжения, 3-х групп шансы на стабилизацию и регресс атеросклероза артерий БЦС, по данным их триплексного сканирования различны. У лиц 3-й подгруппы с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевого уровня ХС ЛНП не было прогрессирования атеросклеротического процесса и документирована его стабилизация. Однако, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП у больных не выявлено регресса атеросклероза, как по КИМ, так и по степени выраженности стеноза артерий БЦС.

В то же время у пациентов 1-й и 2-й подгрупп с высоким и умеренным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевых значений показателей липидемического профиля отмечена не только стабилизация, но и статистически достоверный регресс атеросклероза по критериям: КИМ и степень стеноза. Чаще всего обратное развитие атеросклероза наблюдалось у пациентов, у которых удавалось добиться уровня ХС ЛНП менее 2,1 ммоль/л. Результаты нашего исследования показали, что имеет значение не только сам факт достижения целевого уровня липидов, но и величина относительного снижения показателей липи-демического профиля по сравнению с их исходными значениями. Так у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с исходными значениями отмечено снижение: ХС ЛНП на 67,5% и на 51,7%. В то же время у пациентов 3-й группы также достигших целевых значений показателей липидемического профиля отмечена их менее значительная динамика снижение: ХС ЛНП на 34,4%.

Выводы.

Риск-стратификация 197 пациентов пожилого возраста со стенокардией напряжения I и II ФК по уровню ХС ЛНП позволила их разграничить на однородные группы для соответствующих мероприятий. Исходя из презумпции наивысшей безопасности пациентов, это необходимый элемент разработки тактики липидкорригирующей фармакотерапии, определения потребности в статинах, их выбора и расчета дозового режима, его эскалации и перехода на комбинированную фармакотерапию для достижения целевых значений уровня ХС ЛНП.

У 61 больного 1-й группы с высоким исходным уровнем ХС ЛНП, при фармакотерапии высокой интенсивности розувастатином 20 мг/сут, с эскалацией его дозового режима и добавлением эзетимиба 10 мг/сут, у 51 пациента 83,6%, при снижении уровня ХС ЛНП на 67,5%, достигнут его целевой уровень. При этом у пациентов отмечен регресс атеросклеротического процесса в артериях БЦС и повысилась толерантность к физической нагрузке.

У 72 больных 2-й группы с умеренно повышенным исходным уровнем ХС ЛНП при фармакотерапии высокой интенсивности аторвастатином 40 мг/сут с эскалацией его дозового режима и добавлением эзетимиба 10 мг/сут у 52 пациентов 72,2% при снижении уровня ХС ЛНП на 51,7%, достигнут его целевой уровень. При этом у пациентов отмечен регресс атеросклеротического процесса в артериях БЦС и увеличилась толерантность к физической нагрузке.

У 64 пациентов 3-й группы с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП фармакотерапия умеренной интенсивности симвастатином 40 мг/ сут у 39 пациентов 60,9% при снижении уровня ХС ЛНП на 34,4%, достигнут его целевой уровень. При этом отмечена стабилизация атеросклероза в артериях БЦС и увеличилась толерантность к физической нагрузке.