Липопротеиды высокой плотности как показатель сосудистой дисфункции у детей с сахарным диабетом 1 типа

Адрес: 410069 г. Саратов, ул. Ипподромная, 15, кв. 17.

Тел.: 8 (8452) 481–480.

основное неблагоприятное воздействие отводится липидам низкой плотности [1]. Фракции липопротеидов высокой плотности, напротив, относятся к защитным, препятствующим накоплению холестерина в стенке сосудов и способствующим снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний вне зависимости показателей ЛПНП [2]. Исследованием UKPDS доказано, что снижение ЛПВП всего на 0,1 ммоль / л у больных с сахарным диабетом 2 типа увеличивает риск развития коронарной патологии в 1,15 раза [3]. Наряду с тем, имеются исследования, указывающие на участие ЛПВП в развитии атеросклероза путем взаимодействия с гормональными и ростовыми сосудистыми факторами [4]. Доказано, что антиатероген-ный эффект ЛПВП может снижаться под влиянием инсулина и ИФР-1 [5], кроме того, имеются сведения о стимуляции липопротеидами высокой плотности продукции мощного вазоконстриктора — эндотели-на-1 (Э-1) [6]. Мы сочли важным изучить показатели ЛПВП у пациентов детского возраста с сахарным диабетом во взаимосвязи с состоянием метаболического контроля и обсудить возможные взаимодействия указанной фракции липидов с плазменным эн-дотелином-1.

Целью настоящего исследования была оценка показателей липопротеидов высокой плотности в группах у детей с разным стажем сахарного диабета 1 типа для уточнения их взаимосвязи с особенностями течения и осложнениями диабета.

Методы. Изучены липидные фракции плазмы крови в течение 9- летнего наблюдения у детей с СД1 (n=356). Пациенты распределены на 4 группы: 1 группу (n=106) составили дети, болеющие СД1 не более 3 лет; 2 группа (n=85) — пациенты с продолжительностью заболевания 3–5 лет; 3 группа (n=124) — больные со стажем 5–10 лет; и 4 группа (n=41) — стаж СД1 более 10 лет. Контрольные группы составили здоровые дети с нормальной массой тела (группа К-1) и дети без соматических заболеваний с ожирением 1–2 степени (группа К-2). Группы сопоставимы по полу и возрасту. Помимо обязательного общеклинического обследования исследовались липидные фракции и плазменный маркер вазоконстрикции — эндотелин-1. Исследования липидов проводились на биохимическом анализаторе «HITACHI 902» ( F. Hoffman-la-Roche Ltd, Switzerland), показатели жирового обмена оценивались в соответствии с рекомендациями ADA 2002 г. и ISPAD 2009 г.. Эндотелин-1 исследован в ЭДТА-плазме венозной крови иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелин 1–21» («Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co», кат № BI-20052, Австрия), медиана нормальных значений — 0,34 фмоль / мл.

При статистической обработке результатов характер распределения количественных показателей оценивался при помощи гистографических данных. Если показатель имел нормальное распределение, то использовались методы параметрической статистики (средняя арифметическая, стандартное отклонение). Для показателей, не имеющих нормального распределения, вычислялась медиана. Выбор метода статистического анализа проводился после проверки нормальности (р<0,01, критерий Шапиро — Уилка), преимущественно использовались непараметрические критерии (хи-квадрат, Краскела — Уоллиса, Колмогорова — Смирнова, Спирмена), различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05.

Результаты. Дислипидемия регистрировалась во всех группах больных сахарным диабетом 1 типа, при этом стойкие нарушения липидного обмена, сохранявшиеся более 2 лет, отмечены у 17-40% детей со стажем заболевания менее 5 лет, и более чем у половины больных при продолжительности СД1 свыше 5 лет. Патологические отклонения касались преимущественно атерогенных фракций липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов), в особенности у больных со стажем более 10 лет, тогда как значения ЛПВП были сопоставимыми как в группах больных СД1, так и в контрольных группах. С общепринятой точки зрения этот факт может свидетельствовать о стабильности защитных механизмов у детей, препятствующей ранней манифестации кардиоваскулярных расстройств.

Нами проведена оценка липидных фракций в зависимости от ряда клинико-анамнестических факторов (возраст, пол, уровень физического и полового развития, а также показатели метаболического контроля сахарного диабета).

В разных возрастных категориях детей (до 3 лет, 3–7 лет, 7–12 лет и старше 12 лет) показатели обмена липидов различались только по уровню триглицеридов, существенно сниженным у дошкольников в сравнении с подростками. Липопротеиды высокой плотности оказались менее зависимыми от возраста — значимо меньшие уровни ЛПВП отмечены только у больных препубертатного возраста. Продолжительное течение СД1 (более 5–10 лет) сопровождалось нарастанием концентраций всех атерогенных фракций липидов у детей старше 7 лет и снижением ЛПВП у пациентов старше 12 лет (рис. 1). Следовательно, в развитии дислипидемии у детей с СД1 более значим не столько возраст больных, сколько продолжительность заболевания. Из всех липидных фракций липопротеиды высокой плотности являются наиболее стабильными.

Рис. 1. Показатели липидов крови в зависимости от продолжительности СД1 у подростков

Изучение гендерных особенностей липидного обмена позволило установить более выраженную атерогенную направленность липидных фракций (холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности) у лиц женского пола, особенно при продолжительности сахарного диабета свыше 10 лет. Вместе с тем, уровень липопротеидов высокой плотности у девочек с аналогичным стажем СД1 оказался значимо выше (медиана 1,29 ммоль / л, против 1,05 ммоль / л у мальчиков, р=0,0247).

Качество гликемического контроля в нашем исследовании незначительно влияло на уровень изучаемых липопротеидов высокой плотности, значимые изменения выявлены преимущественно по показателю триглицеридов, с увеличением нарастанием ТГ при плохой компенсации углеводного обмена, начиная с ранних сроков заболевания.

Из осложнений сахарного диабета в наибольшей степени взаимосвязана с дислипидемией нефропатия, наш анализ подтвердил повышенные уровни холестерина и триглицеридов при указанном осложнении, и особенно в его более поздней стадии — про-теинурической. Наряду с повышением атерогенных липидов у больных с протеинурией, ЛПВП показали более высокие значения в сравнении с пациентами, имеющими непостоянную альбуминурию (рис. 2), что, с нашей точки зрения, может отражать участие исследуемой липидной фракции в патогенезе диабетической нефропатии, и прежде всего в развитии эндотелиальной дисфункции, имеющей место при прогрессировании поражения почек.

Рис. 2. Концентрации липидов крови, ммоль / л (Ме), в зависимости от уровня экскреции альбумина с мочой (р<0,001)

При сопоставлении показателей липидограммы и эндотелина-1 (рис. 3) липопротеиды высокой плотности показали более высокие значения при нарастании уровней Э-1 у пациентов 1 группы и в общей выборке больных, что дополнительно подтверждает высказанное нами предположение о роли ЛПВП в генезе дизрегуляции секреторной активности эндотелия и стартовом этапе эндотелиальной дисфункции при СД1.

Рис. 3. Распределение показателей ЛПВП, ммоль / л, (Ме), в зависимости от процентильных интервалов эндотелина-1

Отмеченная нами тесная взаимосвязь показателей ЛПВП и Э-1 и предполагаемая роль в развитии дисфункции эндотелия может быть поводом для более пристального внимания к значениям липопротеидов высокой плотности при регулярном метаболическом контроле детей с диабетом.

Обсуждение. При зарегистрированной значимой атерогенной направленности липидемии у лиц женского пола, повышенные уровни ЛПВП выглядят противоречиво. Учитывая известное протекторное антиатеросклеротическое действие липопротеидов высокой плотности и увеличение их выработки эстрогенами, можно было бы объяснить их нарастание у девушек-подростков именно этими фактами. Однако отмеченное повышение показателей изучаемых липопротеидов у девушек с нарушенным пубертатом в сравнении с пациентками, имеющими достаточный уровень эстрогенов для обеспечения адекватного течения полового развития, не согласуется с высказанным предположением. Иным объяснением выявленной особенности липидного обмена может быть причастность ЛПВП к патоморфозу эндотелиальной дисфункции, имеющей место при сахарном диабете. В литературе имеются сведения о способности ЛПВП подавлять активность синтазы оксида азота, тем самым участвуя в начальных процессах дизрегуляции функции сосудистого эндотелия [7]. Мы полагаем, что выявленное увеличение уровня ЛПВП после 3 лет заболевания может отражать его патологическое воздействие на эндотелий у детей с диабетом.

Эндотелин является наиболее сильным вазоконстриктором, способным повышать артериальное давление даже в количестве 10–9 мг. Доказано, что эндотелин-1 стимулирует секрецию альдостерона, снижает почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации, а также является маркером и предиктором сосудистых патологий — ишемии миокарда, атеросклероза, гипертензии, гломерулонефрита, диабета [8]. В эксперименте выявлена взаимосвязь между уровнем инсулина и экспрессией гена эндоте-лина-1, что неблагоприятно влияет на функцию сосудов у больных диабетом [9].

Известны данные экспериментальных исследований о стимулирующем влиянии ЛПВП на продукцию эндотелина-1 клетками эндотелия [6].

Взаимосвязь между уровнями липидов и эндо-телина-1 отмечена в исследованиях по изучению дисфункции эндотелия при СД 2 типа у взрослых больных [10], но у детей с СД1 подобный анализ не проводился. Вместе с тем, изучение влияния дислипидемии на функцию эндотелия поможет своевременно решить вопрос терапевтической коррекции для предупреждения поражения сосудов.

Заключение. Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что показатели липопротеидов высокой плотности снижаются по мере увеличения продолжительности сахарного диабета у пациентов препубертатного возраста, без существенных изменений у младших детей, в отличие от атерогенных фракций липидов.

Отмеченные гендерные различия с более высокими уровнями высокоплотных липопротеидов у лиц женского пола, и особенно при нарушенном течении полового развития, рассмотрены с позиции дизрегу-ляции указанной фракции липидного спектра функции сосудистого эндотелия.

Наиболее выраженные признаки дислипидемии выявлены при протеинурической стадии диабетической нефропатии, что сопровождалось, наряду с увеличением атерогенных фракций, нарастанием показателей липопротеидов высокой плотности, и по нашему мнению, может свидетельствовать о дизре-гуляции секреторной активности клеток эндотелия и начале развития эндотелиальной дисфункции.

Дополнительным подтверждением неблагоприятного влияния липопротеидов высокой плотности на сосудистый эндотелий являются зарегистрированные однонаправленные изменения мощного вазоконстриктора — эндотелина-1 и анализируемых липидов у детей с сахарным диабетом 1 типа.