Локальная гипертермия в лечении местнораспространённого рака шейки матки: современное состояние проблемы

Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распространенным злокачественным опухолям среди женского населения в мире [1]. В России у женщин данная патология занимает 5-е место в структуре онкологических заболеваний (5,2 %) и 2-е место среди всех новообразований половых органов [2], местнораспространенный РШМ выявляется в 37,7 % случаев [3].

Единственным стандартизованным методом лечения местнораспространенного рака шейки матки (МРРШМ) в течение многих десятилетий является сочетанная лучевая терапия (СЛТ) в комбинации с химиотерапией, но 5-летняя выживаемость больных продолжает оставаться низкой (17–62 %), что свидетельствует о резистентности опухоли к проводимому лечению [4–6]. Неудовлетворенность результатами лучевой терапии (ЛТ) у больных МРРШМ является причиной более широкого применения комбинированного метода лечения. В последние годы активно ведется поиск способов повышения эффективности противоопухолевого лечения больных МРРШМ. Для усиления повреждающего эффекта ЛТ и ускорения темпов регрессии опухоли применяются различные методы радиомодификации, которые подразделяются на физические (гипербарическая оксигенация, общая и локальная гипертермия, искусственная гипоксия) и химические (электроноакцепторные соединения метронидазол, противоопухолевые лекарственные препараты, гипергликемия и др.). Одним из перспективных направлений при лечении МРРШМ считается применение локальной гипертермии (ЛГ) [7–9].

Биологические механизмы действия локальной гипертермии

Эффективность использования ЛГ основана на ряде особенностей, присущих опухолевой ткани. Прежде всего, она обладает патологической сосудистой сетью с пониженной функцией вазорегуляторных механизмов. Вследствие неэффективного кровотока и нарушения транспорта кислорода опухоль находится в состоянии хронической ишемии и гипоксии, что является одним из механизмов развития радиорезистентности. Так, опухолевые гипоксические клетки в 3 раза более устойчивы к ионизирующему излучению, чем обычные клетки. Вместе с тем опухоль является более термочувствительной, чем здоровые нормальные ткани. В процессе ЛГ из-за ослабленного внутриопухолевого кровотока, что способствует медленному отведению тепла, происходит более быстрое достижение необходимой температуры в опухолевом узле [10–12].

Следует отметить, что биологические эффекты ЛГ во многом зависят от выбранного температурного режима и степени нарушения микроциркуляции в тканях. Так, при умеренных температурах (≤42 °С) усиливаются кровоток и оксигенация опухоли, активизируются основные обменные процессы [11]. За счет улучшения перфузии ЛГ позволяет повысить доставку клеток иммунной системы (натуральных киллеров) непосредственно в опухолевую ткань. При более высоких температурах (42–43 °С) в сосудах опухоли наблюдается снижение кровотока вплоть до развития стаза, что способствует аккумуляции тепла по сравнению с нормальными тканями, имеющими высокий кровоток. В результате сокращения кровотока в опухоли снижается содержание в ней кислорода, происходит сдвиг рН в кислую сторону и возникают выраженные изменения различных клеточных структур, нарушается процесс регенерации клеток, находящихся в сублетальном состоянии, за счет ингибирования процессов репарации поврежденных цепочек ДНК [12]. Кроме того, под воздействием температур в диапазоне 40–43 °C происходит истощение запасов АТФ и энергопотенциала опухолевых клеток, возникает изменение S-фазы клеточного цикла, приводящее к блокированию митозов в опухоли. Вышеперечисленные факторы вызывают повреждение опухолевой ткани и изменяют её устойчивость к другим внешним факторам, таким как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты.

Влияние локальной гипертермии на эффективность химиотерапии

При совместном использовании ЛГ и лекарственных противоопухолевых препаратов отмечается более выраженный цитостатический эффект за счет улучшения доставки химиопрепаратов в ткань опухоли, так как в результате гипертермии происходит усиление внутриопухолевого кровотока. Помимо адресного поступления химиопрепаратов при воздействии ЛГ происходит термозависимая активизация специфического и неспецифического трансмембранного транспорта лекарственных препаратов, что обусловлено дестабилизацией мембран и повышением мембранной проницаемости [13–15].

Эффективность химиотерапии при ЛГ определяется рядом факторов. Существуют общие для всех химиопрепаратов закономерности модификации, основанные на изменении уровня доставки препарата в ткани, и специфические – индивидуальные для каждого лекарственного агента, основанные на его физико-химических свойствах. В частности, взаимодействие ЛГ с цисплатином характеризуется синергизмом, т.е. увеличением цитостатического эффекта химиопрепарата. Вместе с тем для некоторых химиопрепаратов, таких как таксаны, 5-ФУ и метотрексат, специфичным является диссинер-гизм – снижение цитостатических эффектов на фоне применения ЛГ [16]. В целом ЛГ позволяет повысить эффективность химиотерапии в 1,5–2,5 раза, благодаря чему в ряде случаев возможно снижение дозировки цитостатика без потери контроля над заболеванием. Необходимо отметить, что для обеспечения максимального клинического эффекта сеансы ЛГ следует проводить одновременно с введением химиопрепаратов или сразу после инфузии цитостатиков, когда достигается максимальная концентрация лекарственных препаратов [17]. Таким образом, с учетом физико-химических свойств отдельных цитостатиков ЛГ позволяет повысить противоопухолевую эффективность химиотерапии.

Преимущества сочетания локальной гипертермии и лучевой терапии

Проведение ЛТ в условиях ЛГ является обоснованной альтернативой химиолучевому лечению у больных МРРШМ, которые имеют противопоказания к химиотерапии, так как термолучевая терапия (ТЛТ) обеспечивает аналогичные показатели выживаемости [7–9, 18]. Одним из важных эффектов ЛГ является снижение радиорезистентности опухоли за счет увеличения её перфузии и оксигенации, что усиливает повреждающее действие ионизирующего излучения [19, 20]. Повышение радиочувствительности опухоли также обусловлено ингибированием процессов репарации ДНК, изменением ядерной агрегации белков и порядковой организации хроматина. Доказано, что ЛТ и ЛГ дополняют друг друга: в результате проведения ЛТ образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК опухолевых клеток, а локальная ГТ ингибирует её репарацию. В связи с этим при ТЛТ сначала проводится сеанс ЛГ, чтобы к началу ЛТ из-за теплового воздействия ферменты репарации (система репликаз) уже были повреждены [19–21].

В клинической практике интервал между сеансами ЛГ и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) варьирует от 30 мин до 4 ч. В то же время по результатам рандомизированного исследования RADCHOK [18] было показано, что более длительный промежуток между сеансом ЛГ и ДЛТ приводит к снижению радиочувствительности опухоли. Это первое клиническое исследование, которое продемонстрировало влияние временного интервала на исход лечения у больных с запущенным РШМ. Кроме того, результаты как однофакторного, так и многофакторного анализа показывают, что короткий промежуток времени между сеансом локальной ГТ и ЛТ приводит к снижению частоты местных рецидивов и повышению общей выживаемости (ОВ) больных [22].

Локальная гипертермия в лечении местнораспространенного рака шейки матки

В мировой литературе имеется ряд работ, посвященных использованию ЛГ в лечении больных МРРШМ. В рандомизированном исследовании S. Sharma et al. [23] были представлены результаты лечения 50 больных РШМ (FIGO, IIА–IIIВ стадия). Больные были распределены на 2 группы: в I группе (n=25) проводилась ЛТ, во II группе (n=25) применялись ЛТ и ЛГ. Сочетанная ЛТ включала ДЛТ до суммарной очаговой дозы 45 Гр (20 фракций в течение 4 нед) и внутриполостное облучение в дозе 20–35 Гр. Одновременно с курсом ЛТ проводилась емкостная гипертермия (27 МГц) с использованием активного вагинального и пассивного наружного электрода. Гипертермическое воздействие осуществлялось 3 раза в нед (всего 12 сеансов) непосредственно перед ДЛТ. Температура поддерживалась в пределах 42–43 °С, а продолжительность нагрева составляла 30 мин. Период наблюдения за больными после завершения лечения – 18 мес. Было показано, что локальный контроль при ТЛТ был лучше и составил 70 %, чем при ЛТ, – 50 %, однако статистически значимых отличий достигнуто не было. Вместе с тем количество отдаленных метастазов при ТЛТ было больше относительно ЛТ – 17,4 и 4,3 % соответственно.

В исследование N.R. Datta et al. [24] вошло 53 больных РШМ IIIB стадии, которые получали ЛТ (n=26) или ЛТ в сочетании с ЛГ (n=27). Лучевая терапия проводилась в разовой очаговой дозе 2 Гр до СОД 60–70 Гр. Перед ЛТ применялась емкостная ЛГ (27 МГц) с использованием наружных электродов, 2 раза в неделю (всего 10 сеансов), в течение 45 мин, температура в цервикальном канале находилась на уровне 42,5 °С. При проведении ЛТ за счет дополнительного использования ЛГ авторам удалось повысить частоту полных ответов опухоли с 58 до 74 %, а также значимо увеличить 2-летнюю безрецидивную выживаемость – с 27 до 59 %.

В рандомизированном исследовании H.W. Chen et al. [25] были представлены результаты лечения 60 больных РШМ IIB–IIIB стадии. В I группе (n=30) применялась ЛТ, во II группе (n=30) в дополнение к ЛТ проводилась ЛГ. Сочетанная ЛТ включала ДЛТ в разовой дозе 2 Гр до СОД 40 Гр и высоко-дозное внутриполостное облучение в разовой дозе 5–10 Гр до СОД 25–60 Гр. ЛГ осуществлялась через 1 час после ДЛТ, 2 раза в нед (всего 6 сеансов), продолжительность нагрева 45 мин, температура – 42°С. Показано, что полный ответ опухоли был выше при ТЛТ – 60 %, чем при ЛТ, – 46,7 %, но значимых различий не получено (р=0,302).

В исследование Y. Harima et al. [26] включены 40 больных РШМ IIIB стадии (по FIGO), которые были распределены на 2 группы: в I группе (n=20) применялась ЛТ, во II группе (n=20) – ТЛТ. Во всех случаях выполнялась СЛТ на область малого таза: ДЛТ в разовой дозе 1,8 Гр до СОД 52,2 Гр и высокодозная внутриполостная ЛТ в разовой дозе 7,5 Гр до СОД 30 Гр. Во II группе больных после дистанционного облучения проводилась емкостная гипертермия (8 MГц, Thermotron) с использованием наружных электродов: 1 раз в нед (всего 3 сеанса) в течение 60 мин при температуре 40,6 °С. Полный ответ опухоли в группе ТЛТ был значимо выше, чем в группе ЛТ, – 80 против 50 % соответственно (p=0,048). Общая и безрецидивная 3-летняя выживаемость больных также была лучше после ТЛТ – 58,2 и 63,6 %, чем после ЛТ, – 48,1 и 45 % соответственно, но эти различия не были значимыми. Вместе с тем результаты 3-летнего локального контроля значимо лучше были после ТЛТ относительно ЛТ – 79,7 % против 48,5 % (p=0,048).

J. Van der Zee et al. опубликовали 2 статьи [27, 28], в которых были представлены результаты многоцентрового рандомизированного исследования (The Dutch Deep Hyperthermia Trial), включавшего 114 больных РШМ IIB–IVA стадии (по FIGO). Сочетанная ЛТ включала ДЛТ в разовой дозе 1,8–2 Гр до СОД 46–50,4 Гр и внутриполост-ное облучение – высокодозное (17 Гр, n=38) или низкодозное (20–30 Гр, n=53). Электромагнитная ЛГ (70–120 МГц) проводилась после дистанционного облучения, 1 раз в нед (всего 5 сеансов), в течение 60–90 мин, температура – 42 °С. Показано, что полный ответ опухоли значимо выше после ТЛТ относительно ЛТ – 83 против 57 % (р=0,003). Кроме того, в результате ТЛТ 3-летний локальный контроль и общая выживаемость составили 61 и 51 %, что значимо выше, чем при ЛТ, – 41 и 27 % соответственно (р=0,009). В последующем по результатам 12-летнего наблюдения подтверждено, что эта тенденция сохранялась, результаты локального контроля оставились лучше после ТЛТ относительно ЛТ – 56 против 37 % (p=0,01), выживаемость – 37 против 20 % (p=0,03) [29]. При этом не было зафиксировано различий в частоте острых лучевых реакций и поздних лучевых осложнений. Таким образом, за счет дополнительного использования ЛГ удалось значимо повысить не только непосредственную эффективность ЛТ, но и общую выживаемость больных. В связи с этим в настоящее время в Нидерландах сочетание ЛТ с ЛГ является стандартным методом лечения распространенного РШМ [30].

• A. Vasanthan et al. [31] представили результаты многоцентрового рандомизированного исследования, спонсируемого МАГАТЭ, которое не выявило различий в локальном контроле и показателях выживаемости при использовании ТЛТ и ЛТ. В исследование включено 110 больных РШМ IIB–IVA стадии (по FIGO). ЛГ осуществлялась при помощи радиочастотных (8 MГц) емкостных нагревательных аппаратов, 1 раз в нед (от 5 до 7 сеансов), примерно в 50 % случаев применялся интраваги-нальный электрод, средняя температура – 41,6 °С

(38,1–42 °С), продолжительность нагрева – 60 мин. Следует отметить, что СЛТ и ЛГ проводились на разных аппаратах с использованием различных протоколов лечения, ДЛТ применялась в разовой дозе 1,8–2 Гр до СОД 50 Гр (0–70), доза внутрипо-лостного облучения отличалась в разных центрах, а локальная ГТ могла проводиться как до, так и после ДЛТ. В связи с этим данное исследование было подвергнуто критике на международном уровне из-за сомнений относительно адекватности нагрева опухоли и сопоставимости групп больных.

Аналогичные результаты получены A. Zolciak-Siwinska et al. [32]. В исследование было включено 205 больных РШМ II–III стадии (по FIGO), составивших 2 группы: в I группе (n=109) проводилась интерстициальная брахитерапия; во II группе (n=96 больных) – интерстициальная брахитерапия и электромагнитная емкостная (0,5 МГц) гипертермия, которая осуществлялась 1 раз в нед при температуре 42,5 °С и продолжительности нагрева 45 мин. Для ЛГ использовались наружный пассивный электрод и несколько активных электродов (1 – в полость шейки матки и 2–6 игольчатых электрода в опухоль). При анализе результатов в сравниваемых группах не выявлено различий в показателях локального контроля и безрецидивной выживаемости.

Основываясь на данных голландских [27–29] и азиатских [24, 26] исследователей, можно сделать вывод о том, что ЛГ в сочетании с ЛТ позволяет значимо повысить объективный ответ опухоли, показатели локального контроля и улучшить выживаемость больных МРРШМ относительно ЛТ. В метаанализе Cochrane [7] также продемонстрировано значимое улучшение эффекта от ЛТ за счет использования ЛГ, особенно при РШМ IIIB стадии. Положительные результаты применения ТХЛ получены в работах и других авторов [23, 25], однако из-за небольшого объема выборки достоверности отличий достигнуто не было. Отсутствие эффекта от ЛГ, зафиксированное только в 2 исследованиях [31, 32], было обусловлено неоднородностью групп больных, отличиями в аппаратуре и протоколах гипертермического воздействия (вид источника излучения, рабочая частота, тип электродов, диапазон температур, экспозиция и кратность процедур).

Дальнейшие исследования были посвящены оценке эффективности ЛГ при совместном использовании с химиолучевой терапией (ХЛТ). В рандомизированном исследовании H.W. Chen et al. [25] проводилось сравнение термохимиолучевой терапии (ТХЛТ) с ХЛТ, ТЛТ и только ЛТ. Каждая группа состояла из 39 больных. Химиотерапия включала цисплатин 30 мг в 1–3-й дни, 5-фто-рурацил 500 мг в 1–3-й дни и винкристин 1 мг в 8 и 15-й дни цикла. Полный ответ опухоли был максимальным при использовании ТХЛТ – 83,3 % и минимальным при проведении ЛТ – 46,7 % (р=0,001). В многоцентровом исследовании по изучению ТХЛТ [33], включающем 68 больных

РШМ, полный ответ опухоли достиг 89,7 %, локальный контроль – 58,8 %, при этом 69,1 % больных пережили запланированный период наблюдения (медиана – 81 мес). По данным метаанализа [34], в который вошло 9 исследований по сравнению ТХЛТ и ХЛТ, показано значимое увеличение 1- и 2-летней выживаемости (р=0,01) при использовании ТХЛТ. Следует отметить, что достоверных отличий по уровню нежелательных явлений при ТХЛТ и ХЛТ не отмечено.

В многоцентровом рандомизированном исследовании Y. Harima et al. [35] представлены результаты лечения 101 больной РШМ IB–IVA стадии (по FIGO). В I группе больные получали ХЛТ, во II группе – ТХЛТ. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при ТХЛТ составили 77,8 и 70,8 % соответственно, что было выше, чем при ХЛТ, – 64,8 и 60,6 % соответственно. Полный ответ опухоли значимо чаще наблюдался при ТХЛТ, чем при ХЛТ, – 88 и 77,6 % соответственно (р=0,047). При этом ТХЛТ удовлетворительно переносилась и не повышала частоту ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений по сравнению с ХЛТ.

В 2019 г. были опубликованы результаты III фазы рандомизированного исследования C.A. Min-naar et al. [36], в которое вошли 210 больных РШМ IIB–IIIB стадии (по FIGO). Больные распределялись на две группы: в I группе (n=104) получали ХЛТ и ЛГ; во II группе (n=106) – ХЛТ. Сочетанная ЛТ включала ДЛТ в разовой дозе 2 Гр до СОД 50 Гр и высокодозную брахитерапию в разовой дозе 8 Гр до СОД 24 Гр. Химиотерапия проводилась цисплатином в дозе 80 мг/м², 2 цикла с интервалом в 21 день. Гипертермия осуществлялась с помощью емкостного нагревательного прибора Oncotherm (13,56 МГц) 2 раза в нед (10 сеансов) за 30 мин до дистанционного облучения, на протяжении 55 мин при температуре 42,5 °С. Период наблюдения после завершения лечения составил 6 мес. Показано, что полный ответ опухоли в группе ТХЛТ был достоверно выше – 45,5 %, чем при ХЛТ, – 24,1 % (p=0 , 003). Безрецидивная выживаемость в группе ТХЛТ была также значимо выше, чем в группе ХЛТ, – 38,6 против 19,8 % соответственно (p=0,003). Вместе с тем достоверных различий по количеству лучевых осложнений и уровню качества жизни между группами не выявлено.

В 2020 г. Y. Wang et al. [37] представили данные по оценке эффективности и переносимости ТХЛТ. В исследование включено 373 больных РШМ IB–IV стадии (по FIGO), разделенных на 2 группы: в I группе проводилась ХЛТ, во II группе – ХЛТ в сочетании с ЛГ. Показано значимое увеличение общей 5-летней выживаемости в группе ТХЛТ – до 81,9 % по сравнению с группой ХЛТ – 72,3 % (р=0,04). Между группами не отмечено существенной разницы по количеству ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений.

Результаты проведенных исследований демонстрируют, что эффективность ЛГ напрямую зависит от физико-технических параметров используемых нагревательных аппаратов (частота и вид излучения, мощность дозы, тип электродов) и протоколов гипертермического воздействия (уровень температуры, длительность и количество сеансов). В частности, в многоцентровом рандомизированном исследовании T. Ohguri et al. [38], в котором проводилось сравнение ТХЛТ и ХЛТ, показано, что если в процессе ЛГ достигалась необходимая температурная доза (CEM43T90≥1), то полный ответ опухоли и 5-летняя безрецидивная выживаемость были значимо выше, чем при ХЛТ (p=0,036), и наоборот, если температурная доза при гипертермии была низкая (CEM43T90<1), то разницы в ответе опухоли и в показателях выживаемости между группами не наблюдалось.

В отделении гинекологии НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2014 г. проводится исследование по оценке эффективности и переносимости ТХЛТ у 40 больных РШМ IIB–IIIB стадии (по FIGO). Сочетанная ЛТ включает ДЛТ в разовой дозе 2 Гр до СОД 46 Гр и внутриполостную ЛТ в разовой дозе 5 Гр до СОД 50 Гр. Одновременно с ЛТ проводится введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 1 раз в нед (суммарная доза не менее 300 мг). ЛГ осуществляется на аппарате Сelsius TCS (Германия) 2 раза в нед (всего 10 сеансов) при температуре ≥42 ºС и продолжительности нагрева 40–60 мин. Объективный ответ опухоли на ТХЛТ был достаточно высоким и составил 95 %, включая полную и частичную регрессию, равную 27,5 и 67,5 % соответственно. При этом частота лучевых реакций после ТХЛТ достоверно не отличалась от таковой после ХЛТ. Оценка влияния ТХЛТ на выживаемость больных будет представлена позднее по завершении анализа отдаленных результатов.