Лучевая терапия как возможный метод повышения эффективности таргетной радионуклидной терапии при раке предстательной железы с множественным метастатическим поражением

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в онкоурологии, занимая ведущие позиции в структуре заболе- ваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них у мужчин во всем мире [1]. Особую сложность представляет лечение метастатического кастрационно-рези- стентного РПЖ (мКРРПЖ), характеризующегося прогрессированием на фоне кастрацион-ного уровня тестостерона и ограниченным арсеналом эффективных терапевтических опций [2]. Внедрение таргетной радионуклидной терапии (тРНТ), направленной на простат-спе-цифический мембранный антиген (PSMA), стало настоящим прорывом последнего десятилетия. Крупные рандомизированные исследования, такие как VISION и TheraP, доказали приемлемый профиль безопасности препарата [177]Lu-PSMA-617, а также значимое улучшение выживаемости при его применении по сравнению со стандартной терапией у пациентов с прогрессирующим мКРРПЖ [3, 4]. PSMA представляет собой трансмембранный гликопротеин, значительно сверхэкспрессирован-ный в аденокарциноме предстательной железы, особенно при кастрационно-резистент-ных и метастатических формах, что делает его идеальной мишенью для тераностики [5, 6].

Однако несмотря на впечатляющие результаты у значительной части пациентов развивается первичная или вторичная резистентность к тРНТ [7]. В этой связи актуальным направлением современных исследований является поиск стратегий сенсибилизации опухоли и преодоления резистентности, в частности за счет комбинации тРНТ с другими методами лечения. Одной из наиболее патогенетически обоснованных и технически осуществимых стратегий представляется комбинация тРНТ с методами дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [8]. Теоретическое обоснование такого подхода многогранно и включает:

• 1)    принцип пространственного взаимодействия, при котором ДЛТ обеспечивает локальный контроль над доминирующими, в т.ч. симптоматическими, метастатическими очагами, а тРНТ воздействует на диссеминированные микрометастазы [9, 10];

• 2)    возможность радиационно-индуцированной модуляции экспрессии PSMA, потенциально увеличивающей захват лекарственного радиофармпрепарата (РФЛП) в облученной ткани [11];

• 3)    синергия на уровне повреждения ДНК и преодоления резистентности благодаря по-тенциирующим механизмам действия различных видов ионизирующего излучения [12].

Несмотря на рациональные предпосылки область комбинированного применения ДЛТ и PSMA-тРНТ при РПЖ остается слабо изученной. Отсутствуют стандартизированные протоколы, учитывающие суммарную лучевую нагрузку, оптимальную последовательность и интервалы между видами лечения, а также критерии отбора пациентов [13, 14].

Цель исследования. Критический анализ и синтез современных доклинических и клинических научных данных о комбинации ДЛТ и тРНТ при мКРРПЖ, оценка радиобиологических и дозиметрических основ, а также формулировка перспективных направлений дальнейших исследований.

Материалы и методы. Данный обзор был выполнен в соответствии с ключевыми принципами руководства PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) для обеспечения прозрачности и воспроизводимости процесса поиска и отбора литературы [15]. Поиск релевантных публикаций проводился в электронных базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus и eLibrary.ru и охватывал период с января 2000 г. по май 2024 г. Использовались следующие ключевые слова и их комбинации на русском и английском языках: «рак предстательной железы», «метастатический кастрационно-резистент-ный рак простаты», «таргетная радионуклидная терапия», «радиолигандная терапия», «PSMA», «[177Lu]Lu-PSMA-617», «дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)», «внешнее облучение», «протонная терапия», «стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT)», «комбинированная терапия», «синергизм», «радиобиология», «дозиметрия», «prostate cancer», «metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)», «targeted radionuclide therapy», «radioligand therapy», «PSMA», «[177Lu]Lu-PSMA-617», «external beam radiation therapy (EBRT)», «proton therapy», «stereotactic body radiotherapy (SBRT)», «combination therapy», «synergism», «radiobiology», «dosimetry».

Критерии включения: оригинальные экспериментальные (in vitro, in vivo) и клинические исследования (все фазы, серии случаев), систематические обзоры и метаанализы, посвященные комбинированному применению ДЛТ и тРНТ (в первую очередь PSMA-направленной) при РПЖ; фундаментальные работы по радиобиологии комбинированного облучения; исследования по дозиметрии и планированию комбинированного лечения; значимые публикации, описывающие опыт комбинаций ДЛТ и радионуклидной терапии при других солидных опухолях (например, при нейроэндокринных опухолях, лимфомах, гепатоцеллюлярной карциноме), релевантные для переноса концепций на РПЖ.

Критерии исключения: публикации, не имеющие прямого отношения к теме обзора; тезисы конференций без последующей полнотекстовой публикации; статьи на языках, отличных от русского и английского; дублирующие публикации.

Первоначальный поиск по комбинациям ключевых слов выявил 487 записей. После удаления 75 дубликатов осталось 412 записей для скрининга по заголовкам и аннотациям. На этом этапе было исключено 274 записи, не соответствующие критериям включения. Далее были оценены полные тексты оставшихся 138 статей. В результате 60 публикаций были исключены по причине нерелевантности содержания, недостаточного методологического качества или недоступности полного текста. Таким образом, для качественного синтеза было отобрано 78 публикаций. Дополнительный поиск по спискам литературы данных статей не выявил новых значимых источников, не обнаруженных при первичном поиске. Публикации были систематизированы по тематическим блокам: радиобиологические основы, доклинические исследования, клинический опыт при других нозологиях, данные по РПЖ, дозиметрия и безопасность. Весь процесс отбора отражен на рис. 1.

Этап 1: Идентификация / Stage 1: Identification

Рис. 1. Блок-схема отбора исследований (PRISMA 2020)

Fig. 1. Study selection flow chart (PRISMA 2020)

Результаты и обсуждение. Радиобиологические основы и гипотетические механизмы синергизма ДЛТ и тРНТ. Лечебный эффект как ДЛТ, так и тРНТ в конечном итоге опосредован индукцией ионизирующим излучением сложных ведущих к гибели клетки повреждений ДНК [16]. Однако фундаментальные различия в физических и временных параметрах облучения создают уникальный потенциал для комплементарного и синергического взаимодействия [8, 17].

• 1.    Пространственное взаимодействие. Эта классическая концепция, первоначально описанная для комбинации ДЛТ и химиотерапии, в полной мере применима и к комбинации с тРНТ [9]. ДЛТ, особенно в режимах гипофракционирования или стереотаксической техники (SBRT), позволяет подвести аблятивную дозу к ограниченному числу макроскопических, часто симптоматических или резистентных, метастатических очагов («олигопрогрессирование»), обеспечивая быстрый локальный контроль, уменьшение объема опухоли («дебал-кинг») и потенциальное устранение клонов, устойчивых к системной терапии [18, 19]. В то же время тРНТ действует как системная терапия, воздействуя на диссеминированные, в т.ч. субклинические и не визуализируемые стандартными методами, метастазы по всему телу, а также на остаточные опухолевые клетки в микроокружении облученного очага [10, 20]. Таким образом, два метода перекрывают различные «ниши» в гетерогенном опухолевом пуле, что теоретически должно повышать эффективность контроля над болезнью в целом.

• 2.    Модуляция экспрессии мишени (PSMA). Одним из наиболее интригующих аспектов является потенциальная способность ионизирующего излучения модулировать экспрессию PSMA на опухолевых клетках. Доклинические исследования in vitro демонстрируют, что облучение может влиять на уровень экспрессии PSMA. В работе, проведенной на клеточной линии LNCaP, через 4 ч после облучения дозой 2–8 Гр наблюдалось повышение уровня экспрессии PSMA примерно на 18 % и значительное увеличение уровня мРНК (до 2,6 раза) по сравнению с контролем с последующим снижением к 24 ч [11]. Это

• 3.    Воздействие на микросреду опухоли, ангиогенез и иммунный ответ. ДЛТ способна изменять перфузию и проницаемость сосудов опухоли, что может влиять на доставку и распределение системно вводимого РФЛП [22]. Кроме того, облучение в субаблятивных дозах может индуцировать экспрессию молекул адгезии и хемокинов, потенциально облегчая экстравазацию лимфоцитов и иммунных клеток, хотя применительно к тРНТ этот аспект изучен слабо [23]. Развивается гипотеза о способности ДЛТ, особенно SBRT, индуцировать abscopal-эффект (слово «abscopal» не имеет прямого устоявшегося перевода, но описывает явление «вне очага облучения» (вне зоны лечения), а сам «абскопальный эффект» – это уменьшение опухоли вдалеке от облученной области, вызванное иммунным ответом организма; по сути, это «находящийся на расстоянии» от облучаемого объема), который потенциально может синергировать с иммуномодулирующими эффектами радионуклидной терапии, однако это направление находится в зачаточном состоянии [24, 25].

• 4.    Синхронизация клеточного цикла и ингибирование репарации ДНК. Фракционированное облучение способно синхронизировать популяцию опухолевых клеток в наиболее радиочувствительные фазы клеточного цикла (G2/M) [26]. Если системно распределенный РФЛП, такой как [177]Lu-PSMA-617, доставляет низкомощное бета-излучение в течение нескольких дней, оно может «застать» большую долю клеток в сенсибилизированном состоянии, потенциально увеличивая летальный эффект. Кроме того, повреждения ДНК, индуцированные одним типом излучения, могут делать клетку более уязвимой к

временное «окно» повышенной экспрессии создает теоретическую возможность для синергизма: предварительное облучение очага ДЛТ может повысить плотность мишени и, следовательно, захват и поглощенную дозу от последующего введения [177]Lu-PSMA-617. Однако этот феномен требует дальнейшей валидации на различных моделях и изучения его клинической значимости, так как динамика экспрессии может быть нелинейной и зависеть от дозы, линии клеток и времени оценки [21].

воздействию другого, отягощая нагрузку на системы репарации [27].

Доклинические (экспериментальные) доказательства эффективности и безопасности комбинации. Доклинические исследования на животных моделях являются важнейшим этапом, демонстрирующим принципиальную возможность, оптимальные параметры и профиль безопасности комбинированного подхода до его перевода в клинику:

• 1.    Исследование на модели PSMA-экспрессирующих ксенотрансплантатов. Знаковое пилотное исследование было выполнено в Институте Пауля Шеррера, где интегрированы возможности центра протонной терапии и радиофармацевтических исследований [11]. С помощью мышиных моделей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих PSMA (линия PC-3 PIP) или фолатный рецептор (FR), сравнивали эффекты изолированной протонной терапии (ПТ), изолированной тРНТ ([177]Lu-PSMA-617 или [<177]Lu-фолат) и их комбинации. Ключевым результатом стал тот факт, что при подведении равных доз к опухоли комбинированное лечение приводило к аддитивному или проявляло тенденцию к синергетическому торможению роста опухоли по сравнению с монотерапией. Методологически важным было использование доклинической позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации активации ткани после протонного облучения, что подтвердило высокую точность подведения дозы и совпадение зоны облучения с областью последующего воздействия РФЛП [11]. Эта работа предоставила доказательство концепции комбинации высокоточной ДЛТ и системной тРНТ.

• 2.    Исследование модуляции PSMA и фармакокинетики in vivo . Müller C.В. et al. в эксперименте непосредственно оценивали влияние предварительного облучения на биораспределение и эффективность [177]Lu-PSMA-617 [11]. На мышиной модели с ксенотрансплантатом LNCaP однократное облучение дозой 2 Гр с введением через 4 ч РФЛП привело к увеличению поглощенной опухолью дозы на 14 %. Группа мышей, получавшая такую комбинированную терапию, продемонстрировала

  значительное улучшение контроля над ростом опухоли и увеличение медианы выживаемости по сравнению с группами монотерапии (p<0,0001). Эти данные служат прямым экспериментальным подтверждением гипотезы о модуляции экспрессии PSMA и ее терапевтической пользе.

• 3.    Исследования с другими радионуклидами и векторами. Доклиническая разработка новых PSMA-лигандов с улучшенными фармакокинетическими свойствами (например, с аль-буминсвязывающим доменом для продления времени циркуляции) также включает оценку их комбинации с ДЛТ [27, 28]. Кроме того, изучаются комбинации ДЛТ с альфа-эмиттерами, направленными на PSMA (например, [225]Ac), что представляет отдельный интерес ввиду высокой линейной передачи энергии и иного радиобиологического профиля [29, 30].

Клинический опыт комбинированного применения ДЛТ и радионуклидной терапии при других онкологических заболеваниях. Опыт успешного и безопасного комбинирования ДЛТ с различными формами радионуклидной терапии при других нозологиях служит важным концептуальным и практическим фундаментом для разработки подобных подходов при РПЖ:

• 1.    Нейроэндокринные опухоли (НЭО). Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с [177] Lu-DOTA-TATE стала стандартом лечения прогрессирующих сома-тостатин-рецептор-позитивных НЭО после демонстрации ее эффективности в исследовании NETTER-1 [31]. Накоплен значительный опыт сочетания ПРРТ с ДЛТ (чаще всего SBRT) для локального контроля симптоматических или резистентных метастатических очагов (например, в костях или печени), что позволяет достичь хорошего паллиативного эффекта при управляемой токсичности [32, 33]. Европейские рекомендации признают обоснованность такого комбинированного подхода в отдельных клинических ситуациях [34, 35].

• 2.    Лимфомы. Радиоиммунотерапия [90]Y-ибритумомабом тиуксетаном исторически использовалась при В-клеточных лимфомах. Исследование, в котором пациентам с рецидивиру-ющей/рефрактерной фолликулярной лимфомой

• 3.    Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Комбинация селективной внутренней лучевой терапии (SIRT, радиоэмболизация) микросферами с [90]Y и ДЛТ (внешней или SBRT) активно изучается у пациентов с нерезектабель-ным первичным или метастатическим раком печени [37, 38]. Эти исследования имеют особое значение для дозиметрии, так как в них были предложены и апробированы методы суммарного планирования дозы с использованием концепции биологически эффективной дозы (BED), интегрирующей вклад от SIRT и ДЛТ [39, 40]. Это доказывает техническую возможность создания унифицированных дозиметрических моделей для разнородных видов облучения.

• 4.    Остеосаркома и костные метастазы. В серии случаев у пациентов с метастатической остеосаркомой была показана безопасность и потенциальная эффективность сочетания альфа-эмиттера [223]Ra с SBRT на остеобласти-ческие метастазы [40]. Это особенно релевантно для РПЖ из-за высокой частоты костных метастазов, вследствие чего [223]Ra широко используется для лечения симптоматических костных метастазов при мКРРПЖ [41].

проводили ДЛТ на объемные («bulky») очаги с последующей радиоиммунотерапией, показало медиану выживаемости без прогрессирования 17,5 мес., что было более благоприятным по сравнению с историческим контролем [36]. Этот подход является классической иллюстрацией принципа «дебалкинга» ДЛТ для повышения эффективности последующей системной радионуклидной терапии.

Накопленный опыт свидетельствует о том, что комбинированные режимы ДЛТ и радионуклидной терапии технически выполнимы, могут быть безопасными при тщательном планировании и демонстрируют признаки повышенной эффективности в рамках концепции пространственного взаимодействия.

Комбинация ДЛТ и PSMA-тРНТ непосредственно при раке предстательной железы. Прямые клинические данные о комбинации ДЛТ и PSMA-тРНТ при РПЖ ограничены, однако эта область быстро развивается.

• 1.    Аналитические и концептуальные работы. В недавнем подробном обзоре Arbuzni-kova et al. был проведен комплексный анализ доклинических моделей и первых клинических наработок, сформулированы основные задачи (дозиметрия, токсичность, последовательность) и перспективы комбинации ДЛТ и [177]Lu-PSMA-617 [42], а также ранние клинические данные исследований других центров [43–45]. Авторы подчеркивают необходимость междисциплинарного подхода и проведения пилотных исследований.

• 2.    Роль ДЛТ в эру тРНТ: лечение олигопрогрессии. Все более распространенной клинической практикой становится применение метастаз-направленной терапии (metastasis-directed therapy, MDT), в частности SBRT, у пациентов с мКРРПЖ, получающих тРНТ, но имеющих ограниченное число прогрессирующих очагов (олигопрогрессирование) [46]. Некоторые рандомизированные исследования доказали пользу SBRT при олигометастатиче-ском РПЖ, что может отсрочить необходимость смены системной терапии [18, 19]. Хотя эти исследования специфично не фокусировались на комбинации с тРНТ, такая тактика де факто представляет ее клиническую реализацию и отражает принцип пространственного взаимодействия: системная тРНТ контролирует множественные метастазы, а ДЛТ (SBRT) санирует резистентные клоны в отдельных очагах.

• 3.    Терапия первичной опухоли и комбинированные режимы. Активно обсуждается роль облучения первичной опухоли (первичного очага в простате) у пациентов с олигометаста-тическим заболеванием на фоне системной терапии, а также новые гормональные агенты [47]. Логичным продолжением этой концепции является изучение комбинации радикальной ДЛТ на первичную опухоль (и/или тазовые лимфоузлы) с последующей или сопутствующей тРНТ для воздействия на отдаленные микрометастазы. Пока такие протоколы носят экспериментальный характер [48–50].

• 4.    Комбинация с другими системными агентами. Современное лечение мКРРПЖ ча-

• сто включает последовательное или комбинированное применение тРНТ, новых гормональных препаратов (абиратерон, энзалута-мид, апалутамид) и химиотерапии [51, 52]. Определение оптимального места ДЛТ в этих сложных схемах лечения представляет собой отдельную исследовательскую задачу. Предварительные данные свидетельствуют о безопасности комбинации тРНТ с некоторыми из этих агентов [53, 54].

Критические аспекты дозиметрии, планирования и радиационной безопасности.

• 1.    Проблема суммарной дозиметрии. Главным методологическим барьером является отсутствие стандартизированной системы, способной корректно суммировать биологический эффект от высокомощного кратковременного внешнего облучения (ДЛТ) и низкомощного пролонгированного внутреннего (тРНТ) [13, 55]. Физическая доза сама по себе не является адекватным дескриптором. Для решения этой проблемы применяются радиобиологические модели, основанные на линейно-квадратичной модели и концепции биологически эффективной дозы (BED), которые учитывают мощность дозы и способность к репарации [26, 40]. Разрабатываются методы гибридного планирования, интегрирующие полученную в ходе ДЛТ и тРНТ дозу, чтобы создать суммарную карту распределения дозы в органах-мишенях и органах риска [13, 39].

• 2.    Токсичность и органы риска. Критически важным является контроль кумулятивной дозы облучения критических органов, толерантность которых может быть превышена. Для [177]Lu-PSMA-617 основными органами риска являются слюнные железы, почки и красный костный мозг [56, 57]. ДЛТ, особенно при облучении таза или костей позвоночника, вносит дополнительный вклад в дозу облучения же структур, а также мочевого пузыря и прямой кишки [58]. Поэтому этап планирования должен быть направлен на минимизацию перекрытия зон высокодозного облучения от обеих модальностей. Опыт комбинаций при других нозологиях показывает, что при тщательном планировании серьезная токсичность (гематологическая, нефротоксичность, ксеростомия) может быть предотвращена [40, 59].

• 3.    Оптимизация последовательности и интервалов. Неизвестным остается оптимальный временной интервал между процедурами. Доклинические данные о временном «окне» повышенной экспрессии PSMA [11] предполагают потенциальную пользу короткого интервала (часы-дни) между ДЛТ и введением РФЛП. Однако с практической и логистической точки зрения, а также для минимизации риска острой токсичности предпочтительнее может быть более длинный интервал или даже проведение тРНТ первым циклом. Этот вопрос требует изучения в клинических исследованиях.

Современные тенденции и будущие направления.

• 1.    Проведение пилотных клинических исследований I/II фазы. Насущной необходимостью является инициация контролируемых исследований, направленных на первичную оценку безопасности (определение DLT – dose limiting toxicity, MTD – maximum tolerated dose) комбинированных режимов. Такие исследования должны включать тщательную проспективную дозиметрию как ДЛТ, так и тРНТ с суммарной оценкой нагрузки на органы риска [14, 42].

• 2.    Разработка и валидация интегральных дозиметрических платформ. Необходима стандартизация методологии суммарного дозиметрического планирования. Это требует сотрудничества медицинских физиков, специалистов по ядерной медицине и радиоонкологов для создания общепринятых протоколов и программного обеспечения [13, 60, 61].

• 3.    Поиск предикторов ответа и биомаркеров. Важным направлением является идентификация факторов, позволяющих прогнозировать, какие пациенты получат максимальную пользу от комбинации. Потенциальными биомаркерами могут служить уровень экспрессии PSMA на ПЭТ/КТ (SUV), наличие специфических мутаций (например, в генах репарации ДНК – BRCA, ATM), характер распределения метастазов (олиго- vs полиметастатическое) и динамика ПСА/циркулирующей опухолевой ДНК [62, 63].

• 4.    Изучение новых форм ДЛТ и тРНТ. Многообещающим представляется исследование комбинаций с перспективными видами

• 5.    Интеграция с иммунотерапией. С учетом растущего интереса к иммунотерапии РПЖ и иммуногенным эффектам облучения отдельного внимания заслуживает трехкомпонентная комбинация ДЛТ + тРНТ + иммунный контрольный ингибитор, хотя такая стратегия будет сопряжена с повышенным риском токсичности и требует крайне осторожного изучения [23, 67].

ДЛТ: протонной терапией (как в работе Müller et al. [11]), FLASH-терапией, а также с новыми РФЛП, включая альфа-эмиттеры ([225]Ac-PSMA) [31, 64–66].

Заключение. Комбинация дистанционной лучевой и таргетной PSMA-радионуклидной терапии представляет собой научно обоснованный и многообещающий терапевтический подход для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Ее потенциал базируется на прочном фундаменте радиобиологических принципов (пространственное взаимодействие, модуляция мишени), положительных результатах доклинических исследований и успешном опыте применения аналогичных комбинаций при других онкологических заболеваниях.

Накопленные доклинические данные ( in vitro, in vivo ) демонстрируют не только техническую осуществимость комбинации, но и признаки аддитивного или синергетического противоопухолевого эффекта, что является веским основанием для перевода этого подхода в плоскость клинических исследований.

В отличие от доклинического этапа, прямой клинический опыт применения комбина- ции ДЛТ и [177]Lu-PSMA-617 при РПЖ остается крайне ограниченным. Имеющиеся данные в основном представлены концептуальными работами, обзорами и отдельными клиническими наблюдениями в рамках лечения олигопрогрессии, что не позволяет в настоящее время делать окончательные выводы об эффективности подобного лечения, оптимальных режимах дозирования и последовательности воздействия.

Ключевыми проблемами, требующими решения до широкого внедрения, являются:

• а)    разработка и валидация методов интегрального дозиметрического планирования, позволяющих оценить суммарную биологически эффективную дозу от двух разнородных видов облучения;

• б)    определение профиля безопасности и максимально переносимых доз в рамках пилотных исследований;

• в)    оптимизация временных интервалов и последовательности применения модальностей;

• г)    идентификация клинических, молекулярных и визуализационных предикторов ответа для селекции пациентов-кандидатов.

Таким образом, область комбинированного применения ДЛТ и тРНТ при мКРРПЖ находится на активной стадии концептуального и раннего клинического развития. Для полного раскрытия терапевтического потенциала необходимы скоординированные, междисциплинарные (физика, урология) исследовательские усилия, направленные на проведение хорошо спланированных пилотных и последующих рандомизированных исследований.