Лучевая терапия после радикальной простатэктомии. Нерешенные вопросы – на примере клинических случаев

По данным мировой статистики, рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин и составляет около 14,2 % от числа всех выявленных случаев [1]. В Российской Федерации данный показатель составляет 19,1 %, что соответствует первому месту в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) [2, 3]. Наиболее подвержены данной патологии мужчины в возрасте старше 60 лет (средний возраст – 69,9 года), вполне трудоспособные и социально активные люди. Несмотря на развитие и совершенствование технологий ранней диагностики РПЖ, частота первичных больных с III и IV стадией остается весьма высокой, составляя 15 и 3,7 % соответственно. Смертность от РПЖ ежегодно неуклонно растет (прирост 11,33 % на 100 тыс. населения) и продолжает занимать третье место среди всех ЗНО [2, 3]. В связи с этим необходимость улучшения результатов лечения РПЖ остается актуальной и социально значимой проблемой.

Основными методами лечения пациентов с локализованными и местнораспространенными формами опухоли являются радикальная простатэктомия (РПЭ) или лучевое (гормонолучевое) лечение. Несмотря на постоянное совершенствование и высокую эффективность хирургического лечения, важной проблемой остается оценка стадии заболевания на этапе диагностики. Согласно проведенным исследованиям, повышение стадии заболевания у больных исходно низкого и очень низкого риска до pT3a может достигать от 2,5 до 8 % случаев, сумма Глисона ≥7 – от 8 до 18 %, а положительный хирургический край (R1) – около 20 % случаев [4, 5]. Частота R1-резекций коррелирует со стадией заболевания, по данным J.L. Hoepffner et al. [6], при pT2 и рТ3 положительный хирургический край выявлен в 17,4 и 36,9 % случаев соответственно; при этом частота биохимического рецидива спустя 7 лет может достигать 21,3 % [6]. К факторам риска, определяющим исход РПЭ, относятся pT3a-b, R1, Глисон 8–10 [7, 8].

Необходим тщательный мониторинг уровня простатспецифического антигена (ПСА) после хирургического вмешательства. Как правило, уровень ПСА должен стать неопределяемым в течение 4–6 нед после операции, поскольку период его полувыведения из сыворотки крови составляет ~2–3 дня. Определяемый уровень ПСА может указывать на наличие как остаточной ткани, так и опухоли предстательной железы. Повышение уровня ПСА выше 0,2 нг/мл является признаком рецидива или прогрессирования заболевания [9]. Частота биохимического рецидива коррелирует не только со стадией заболевания, но и с количеством дополнительных факторов неблагоприятного прогноза. В работе N. Yamaguchi et al. [10] уровень безрецидив-ной выживаемости был значимо выше у больных с наличием 2 и более неблагоприятных факторов, составляя 94,8 vs 69,6 % соответственно.

На прогноз безрецидивной выживаемости оказывают влияние локализация и протяженность положительного хирургического края [11]. Наиболее часто R1 обнаруживают в области верхушки предстательной железы. По данным ряда авторов, в подобных случаях безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет около 50 % [12, 13]. Влияние протяженности R1 оценено A. Martini et al. [14], которые показали значимое увеличение частоты рецидива заболевания при мультифокальном или протяженном (более или равного 3 мм) положительном хирургическом крае.

С целью снижения риска рецидива заболевания после РПЭ может быть применена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), эффективность которой доказана в большом количестве исследований. Но на протяжении многих лет продолжается активная дискуссия о том, когда, кому и с какой целью необходимо проводить ДЛТ после операции: в адъювантном режиме, при отсутствии признаков рецидива, но при наличии неблагоприятных факторов прогноза (т.е. с профилактической целью), или так называемую «спасительную» лучевую терапию – при наличии биохимического рецидива («ранняя спасительная»), или уже при наличии макроскопически определяемой опухоли («отсроченная спасительная» лучевая терапия).

При послеоперационной ДЛТ необходимо уделять особое внимание выбору суммарной очаговой дозы, влияющей на частоту развития рецидива заболевания, что доказано в ряде современных исследований. A. Hervás-Morón et al. [15] установлена значимая зависимость между величиной СОД (≥66 Гр) и частотой биохимического прогрессирования. В другом рандомизированном исследовании, опубликованном в 2024 г., 144 больных с наличием неблагоприятных факторов прогноза (pT3–4, R1, ПСА более 0,2 нг/мл) разделили на 2 группы – 73 vs 71 человека соответственно. Всем пациентам проведен послеоперационный курс ДЛТ: в 1-й группе – до СОД 72 Гр, во 2-й группе – до СОД

66 Гр. Медиана наблюдения составила 89,5 мес. При анализе подгрупп эскалация СОД значимо увеличивала 7-летнюю безрецидивную выживаемость только у пациентов с мультифокальным положительным хирургическим краем – 82,5 vs 57,5 % (p=0,037) и суммой баллов по шкале Глисона 8–10 баллов – 66,5 vs 30,2 % (p=0,012) [16]. Поэтому при определении показаний к проведению послеоперационного курса ДЛТ необходим выбор оптимальной тактики лечения в каждом конкретном клиническом случае, с учетом множества факторов, определяющих результат лечения и качество жизни пациента.

Клинический случай № 1

В июле 2023 г. в Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба (МРНЦ им. А.Ф. Цы-ба) – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения РФ обратился на консультацию пациент Б., 50 лет. Из анамнеза известно, что по месту жительства был установлен диагноз: Рак предстательной железы сT2сN0M0, II ст. В июле 2021 г. проведено хирургическое лечение в объеме радикальной робот-ассистированной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией. Гистологическое заключение: «… ацинарная аденокарцинома с поражением обеих долей предстательной железы, периневральным, периваскулярным ростом, инвазией за пределы капсулы железы. Сумма баллов по Глисону 7 (3 + 4). Положительный хирургический край. В 1 из 25 исследованных лимфатических узлах опухолевый рост (pT3N1, R1)». При контрольном обследовании через 1 мес после операции уровень ПСА – менее 0,2 нг/мл. Учитывая наличие факторов высокого риска рецидива заболевания, с сентября по октябрь 2021 г. по месту жительства проведен курс ДЛТ на гамма-терапевтической установке «Терабалт» на область ложа предстательной железы, семенных пузырьков в СОД 70 Гр, регионарных лимфо-коллекторов в СОД 46 Гр. После окончания лечения проводилось динамическое наблюдение. Через 11 мес после завершения ДЛТ отмечен постепенный рост ПСА, в ноябре 2023 г. его уровень составил 4,2 нг/мл. В связи с этим проведено комплексное обследование. При МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием «… в области цистоуретроанастомоза определяется участок накопления контрастного вещества, размерами 0,9×0,5 см». По данным ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА: «…очаг патологического накопления РФП в ложе удаленной железы, SUVmax 7».

При анализе данной клинической ситуации и обсуждении тактики дальнейшего лечения молодого пациента возникает вопрос относительно необходимости и целесообразности проведения адъювантного курса ДЛТ сразу после операции при неопределяемом уровне ПСА крови или следо- вало выполнить «спасительную» лучевую терапию при возникновении рецидива?

Обсуждение

На протяжении многих лет ориентиром для проведения лучевой терапии после простатэктомии являлись результаты довольно крупных рандомизированных исследований, проведенных более 15 лет назад, в которых наблюдали улучшение без-рецидивной выживаемости после адъювантного курса ДЛТ. Вместе с тем, в тех же исследованиях продемонстрировано значимое повышение поздних осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В известном клиническом исследовании EORTC trial 22911, результаты которого опубликованы в 2005 г., оценивали частоту биохимического рецидива у 1 005 пациентов после РПЭ с послеоперационной стадией pT2-T3 и наличием не менее одного фактора неблагоприятного прогноза (экстрапроста-тическое распространение опухоли, R1, инвазия опухоли в семенные пузырьки). Все больные были разделены на 2 группы: 503 в группе наблюдения и 502 в группе с адъювантной ДЛТ (АДЛТ). АДЛТ в СОД 60 Гр за 30 фракций проводили на область ложа предстательной железы. Медиана наблюдения составила 5 лет. По результатам исследования выживаемость без биохимического рецидива в группе с АДЛТ составила 74 %, а в группе наблюдения – 52,6 % (p<0,0001); значимой разницы в общей 5-летней выживаемости не получено – 93,1 vs 92,3 % соответственно (p=0,6796). При этом проведение АДЛТ увеличивало частоту клинически значимых осложнений, в группе наблюдения осложнения III степени выявлены в 2,6 %, в группе АДЛТ – в 4,2 % случаев (p=0,0726) [17].

В 2007 г. авторы на основании того же исследования оценили влияние положительного хирургического края и его локализации на частоту локальных рецидивов. При анализе результатов в группе пациентов с отрицательными хирургическими краями не получено статистической значимости по 5-летней выживаемости без биохимического рецидива: в группе наблюдения она составила 67,4 %, по сравнению с 76,2 % для группы с АДЛТ (p>0,1), при этом для группы с R1 она составила 77,6 % (p=0,07). Локализация R1 не влияла на частоту биохимического рецидива (p>0,1) [18]. Авторы сделали вывод, что проведение АДЛТ после РПЭ улучшает выживаемость без биохимического рецидива, а также локальный контроль у пациентов с положительным хирургическим краем или наличием факторов высокого риска прогрессирования.

В 2009 г. опубликованы результаты другого крупного исследования (SWOG 8794), в котором проанализировано лечение 473 пациентов после РПЭ. Все больные были разделены на 2 группы: в группе наблюдения – 211, в группе с АДЛТ – 214

пациентов. Лучевую терапию проводили через 16 нед после операции (вне зависимости от уровня послеоперационного ПСА) на область ложа предстательной железы, в режиме традиционного фракционирования, до СОД 60–64 Гр. Результаты свидетельствовали о том, что проведение послеоперационной ДЛТ в 3 раза увеличивало показатели безрецидивной выживаемости (p<0,01). При этом разницы в показателях общей выживаемости не получено (р=0,16). Однако частота клинически значимой токсичности была существенно выше в группе с АДЛТ – 23,8 vs 11,95 % [19].

В пользу проведения АДЛТ свидетельствовали и результаты рандомизированного исследования (ARO 96-02), опубликованного в 2014 г. В исследование было включено 388 больных, которым выполнена РПЭ с тазовой лимфаденэктомией. Все пациенты имели факторы неблагоприятного прогноза (pT3–4) и неопределяемый уровень ПСА (менее 0,2 нг/мл) и были разделены на 2 группы: в группе АДЛТ – 148, в группе наблюдения – 113 больных. Медиана наблюдения – 111 мес. Показано, что лучевая терапия значимо увеличивала 10-летнюю выживаемость без прогрессирования, которая составила 59 и 35 % соответственно (p<0,0001). При дополнительном анализе выявлено, что наличие факторов неблагоприятного прогноза не влияло на частоту прогрессирования РПЖ. Авторы сообщают о значимом увеличении частоты побочных эффектов у пациентов с АДЛТ, которая составила 21,9 % против 3,7 % в группе наблюдения (p=0,0001). Клинически значимые осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в 1,4 % случаев после АДЛТ и отсутствовали в группе наблюдения [20].

Стоит отметить, что при детальном анализе данных исследований в некоторые из них были включены пациенты с определяемым уровнем ПСА: в работе EORTC trial 22911 данные больные составили 10,7 %, в исследовании SWOG – 32 % в группе наблюдения, 35 % – в группе лучевой терапии. Также необходимо учитывать и тот факт, что СОД, подведенная на область ложа предстательной железы, составляла 60–64 Гр, что не соответствует современным представлениям об ее оптимальной величине при АДЛТ.

Вместе с тем, относительно недавно опубликованы результаты современных крупных рандомизированных, контролируемых исследований, включающих большое количество больных, в которых при адекватном наборе больных не получено улучшения безрецидивной выживаемости при проведении АДЛТ, но в то же время, как и в предыдущих исследованиях, наблюдалось увеличение частоты клинически значимых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

Отсутствие преимуществ немедленного курса лучевой терапии продемонстрировано в ис- следовании RADICALS-RT (2020), в которое были включены пациенты после хирургического лечения с наличием, как минимум, одного фактора неблагоприятного прогноза (pT3–4, индекс Глисона 7–10, R1 или предоперационный уровень ПСА≥10 нг/мл). Случайным образом 1 396 больных были распределены в 2 группы: в группе АДЛТ – 697, в группе отсроченной («спасительной») лучевой терапии – 699. Дистанционную лучевую терапию проводили в СОД 52,5 Гр (20 фракций) или 66 Гр (33 фракции). Медиана наблюдения – 4,9 года. При анализе результатов не получено значимых преимуществ в 5-летней безрецидивной выживаемости при проведении АДЛТ – 85 vs 88 % соответственно (p=0,56), при этом клинически значимая токсичность со стороны мочевыводящей системы была значимо ниже в группе с отсроченной ДЛТ – 4 vs 6 % (p=0,020) [21].

Схожие результаты получены в рандомизированном многоцентровом исследовании GETUG-AFU 17, в котором проанализированы результаты лечения 424 больных, которым проведена РПЭ с тазовой лимфаденэктомией или без нее. Все больные имели факторы неблагоприятного прогноза (pT3a–4, pNх-0, R1) и были разделены в 2 группы: в группе АДЛТ – 212, в группе «спасительной» лучевой терапии – 212 больных. Лучевую терапию проводили на область ложа удаленной предстательной железы и семенных пузырьков до СОД 66 Гр, при этом у части больных в объем облучения включали регионарные лимфоколлекторы до СОД 46 Гр (с профилактической целью). Пятилетняя выживаемость без рецидивов составила 92 и 90 % соответственно (p=0,42). Клинически значимые осложнения лучевой терапии со стороны мочеполовой системы наблюдались у 27 % пациентов в группе АДЛТ и у 7 % в группе отсроченной лучевой терапии (p<0,0001). Эректильную дисфункцию также наблюдали чаще у пациентов группы АДЛТ – в 28 vs 8 % соответственно (p<0,0001) [22]

Отсутствие значимых результатов по безреци-дивной выживаемости при АДЛТ продемонстрировано в исследовании TROG 08.03/ANZUP RAVES, в которое включено 333 больных РПЖ после РПЭ с наличием факторов неблагоприятного прогноза (pT3a-b, R1). Пациенты были распределены в 2 группы: в группе АДЛТ – 166, в группе «спасительной» лучевой терапии – 167. Дистанционную лучевую терапию проводили на область удаленной предстательной железы до СОД 64 Гр. Медиана наблюдения – 6,1 года. Пятилетняя выживаемость без биохимического прогрессирования составила 86 и 87 % соответственно (p=0,15). При этом частота клинически значимых побочных эффектов со стороны мочеполовой системы была ниже в группе «спасительной» ДЛТ – 54 % по сравнению с 70 % при АДЛТ. Клинически значимые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были одинаково частыми в обеих группах (10 vs

14 % соответственно). При этом важно отметить, что 42 % больных вообще не нуждались в проведении отсроченного курса лучевой терапии ввиду отсутствия биохимического прогрессирования заболевания [23].

Таким образом, отсутствие убедительных данных о преимуществах выполнения АДЛТ для улучшения выживаемости больных после РПЭ, даже при наличии неблагоприятных факторов, потенцирует обсуждение вопроса о ее целесообразности при заведомом увеличении риска развития осложнений лечения и ухудшении качества жизни пациентов.

Клинический случай № 2

В январе 2022 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ на консультацию обратился пациент Т., 71 год. Из анамнеза известно, что по месту жительства при комплексном обследовании установлен диагноз: Рак предстательной железы сT3aN0M0, III ст. 29 июня 2016 г. выполнена радикальная робот-ассистированная простатэктомия. Гистологическое заключение: на фоне железисто-стромальной гиперплазии предстательной железы в части фрагментов имеется рост ацинарной аденокарциномы 7 (4 + 3) баллов по Глисону, с выходом в парапростатическую клетчатку. Несмотря на наличие неблагоприятных факторов, пациент оставлен под динамическое наблюдение. С сентября 2017 г. отмечен рост ПСА крови до 1,2 нг/мл. В связи с чем выполнена ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА: «… по ходу общих, наружных и внутренних подвздошных сосудов справа и слева ПСМА-позитивные лимфоузлы, максимального размера 13×13мм, с SUVmax от 8,81 до 41,31».

09.10.17 г. выполнена сальважная расширенная тазовая и забрюшинная лимфаденэктомия. Гистологическое заключение: в 7 из 50 удаленных лимфатических узлов выявлены метастазы аденокарциномы предстательной железы с субтотальным замещением лимфоидной ткани, инвазией капсулы и окружающей жировой клетчатки и наличием опухолевых эмболов в подкапсульных синусах. С ноября 2017 г. начата гормональная терапия аналогами ЛГ–РГ (интермитирующий режим). Несмотря на проведение гормотера-пии, в январе 2022 г. вновь отмечено повышение ПСА крови до 0,58 нг/мл. Проведено повторное ПЭТ-КТ с 18F-ПСМА: «… в области цистуретера-настомоза справа – образование 13×9 мм, SUVmax 18,82; Структурно измененный подвздошный лимфатический узел, размерами 14×12 мм, SUVmax 28,74».

В МРНЦ им. А.Ф. Цыба тактика лечения обсуждена на междисциплинарном консилиуме с участием онколога, уролога, радиотерапевта и химиотерапевта. Принято решение о проведении «спасительной» лучевой терапии. Учитывая возраст пациента, ранее выполненное лечение (принимая во внимание объем лимфодиссекции), а также результаты обследования (в т.ч. ПЭТ-КТ с 18F-ПСМА), принято решение о проведении курса лучевой терапии с включением в объем облучения ложа предстательной железы с локальным рецидивом, семенных пузырьков и пораженного лимфатического узла.

На этапе подготовки к лечению проведена рентген-топометрическая подготовка на спиральном компьютерном томографе General Electric Discovery RT, с применением фиксирующих приспособлений (подголовник, фиксатор стоп) для снижения возможности изменения положения пациента во время лечебной процедуры. Перед созданием дозиметрического плана лечения выполнено поэтапное оконтуривание необходимых объемов облучения: видимого объема мишени (GTV: пораженный лимфатический узел, локальный рецидив заболевания), клинического объема мишени (CTV: ложе предстательной железы, GTV + 1 см), планируемого объема облучения (CTV + 0,7 см) и критических структур. Выполнено совмещение изображения (Fusion), полученного при рентген-топометрической подготовке и ПЭТ-КТ. При планировании дозных ограничений на критические структуры использованы рекомендации Quantec.

Дозиметрическое планирование проводили на системе планирования Varian Eclipse 16. 1. Оптимизация дозового распределения проводилась для каждого поля отдельно с целью достижения однородности дозы. Планирование проводилось на суммарную очаговую дозу 66 Гр на область ложа предстательной железы и пораженного лимфатического узла, на область локального рецидива на дозу 72 Гр. Критерии оценки плана 95–107 % от предписанной дозы.

В период с февраля по март 2022 г. проведен курс конформной ДЛТ на линейном ускорителе электронов Varian Halcyon, в режиме традици- онного фракционирования, в РОД 2 Гр, до СОД 72 Гр на область локального рецидива заболевания, до СОД 66 Гр на область ложа предстательной железы, семенных пузырьков, метастатически пораженного лимфатического узла. Лечение проведено на фоне сопроводительной терапии. Запланированный курс лучевой терапии был реализован в полном объеме, без перерывов в лечении. Лучевых реакций не отмечено. После его завершения пациент выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога и уролога по месту жительства с рекомендациями завершить гормональную терапию аналогами ЛГ–РГ, оставаясь под динамическим наблюдением специалистов МРНЦ им. А.Ф. Цыба. Через 35 мес после лечения уровень ПСА – 0,025 нг/мл. До настоящего времени осложнений лучевой терапии не наблюдали.