Лучевая терапия рака молочной железы с учетом факторов прогноза

В лечении больных раком молочной железы (РМЖ) применяется комплексный подход, неотъемлемым компонентом которого является лучевая терапия. Эффективность адъювантной лучевой терапии (АЛТ) после радикальной мастэктомии подтверждена результатами многих исследований [4, 29, 37, 41]. Представлены данные, свидетельствующие о том, что максимальный локальный контроль имеет большое значение в достижении высоких показателей не только безрецидивной, но и общей выживаемости [5, 14]. В настоящее время среди радиационных онкологов существует единая точка зрения, согласно которой адъювантную лучевую терапию следует проводить больным РМЖ с исходно большими размерами первичной опухоли (Т3–4) вне зависимости от поражения лимфоузлов, а также с наличием 4 и более метастатических ак-силлярных лимфатических узлов [15, 41, 43, 48]. Спорным остается вопрос, касающийся целесо- образности назначения АЛТ больным при опухолях меньшего размера и наличии 1–3 пораженных лимфоузлов (N1) [18, 25, 34]. Опрос, проведенный среди европейских онкологов, показал значительное расхождение взглядов. Так, за проведение облучения у этого контингента пациенток в Италии высказалось 19 %, в Испании и Португалии – до 74 % исследователей [12].

Очевидно, что стандартный подход к лучевой терапии, основанный только на учете распространенности первичной опухоли, является не всегда оправданным, нередко это приводит к избыточной лучевой нагрузке на организм больной, появлению местных острых лучевых реакций кожи, а в отдельных случаях – к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно при левосторонних локализациях РМЖ. В этой связи вопрос о дифференцированном назначении лучевой терапии приобретает особое значение, в первую очередь у больных с небольшой первичной распространенностью процесса (Т1–2N1) [6].

Для подтверждения целесообразности такого подхода в крупных радиологических центрах США и Европы проводится исследование SUPREMO (Selective Use of Post-Operative Radiotherapy After Mastectomy), которое направлено на изучение эффективности облучения области передней грудной стенки у больных РМЖ при наличии первичного опухолевого очага размерами менее 5 см в сочетании с 1–3 метастатическими аксиллярными лимфоузлами (N1), а также у пациенток без поражения лимфоузлов (N0), но с такими неблагоприятными факторами прогноза, как сосудистая инвазия или III степень злокачественности [26].

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что клинические и морфологические факторы риска местного рецидива оказывают влияние на течение и прогноз опухолевого процесса и, следовательно, требуют учета при планировании лечения больных раком молочной железы [3, 33, 34, 40]. Единой точки зрения в оценке значимости данных параметров до настоящего времени нет. Так, в качестве одного из важных прогностических критериев рассматривается возраст пациенток. В работах ряда авторов отмечено, что молодой возраст связан со значительно более высоким риском развития местного рецидива [2, 30]. В соответствии с данными, представленными экспертами Санкт-Галлена (2009), возраст менее 35 лет является независимым фактором риска в отношении развития местного рецидива опухоли и отдаленного метастазирования безотносительно к другим признакам [21]. Согласно исследованию P. Anderson et al., у больных моложе 35 лет, имеющих от одного до трех метастатических лимфоузлов, риск местного рецидива на 20 % выше, чем у пациенток старшего возраста [9].

Особого интереса заслуживают данные, представленные A. Nixon et al., которые, проанализировав результаты лечения 1398 больных РМЖ Т1–2, показали, что у женщин моложе 35 лет опухоль часто ассоциируется с такими неблагоприятными факторами прогноза, как III степень злокачественности, инвазия сосудов, отрицательный рецепторный статус опухоли [36]. В работе R. Miles et al. выявлено, что возраст менее 40 лет наряду с наличием таких факторов прогноза, как метастатическое поражение лимфоузлов и отрицательный статус рецепторов эстрогена (ER-), являлся значимым фактором риска развития местного рецидива [32]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что в большей степени именно морфологические характеристики опухоли, а не возраст как таковой определяют прогноз заболевания.

Считается, что возникновение рецидивов РМЖ сопряжено также и с состоянием менструальноовариальной функции. В исследовании Ю.В. Ефимкиной и др. [1] выявлено, что в группе пациенток с сохраненной менструальной функцией прогрессирование заболевания возникало достоверно чаще (в 15,3 % случаев), чем в группе больных, находившихся в постменопаузальном периоде – в 6,1 %. Аналогичные данные представлены в работе И.Б. Щепотина и др. [7].

Среди факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, одним из наиболее значимых параметров, связанных с риском развития рецидива РМЖ, является размер первичного узла. Диаметр новообразования более 2 см ассоциируется с увеличением частоты местных рецидивов до 11 % за 10-летний период наблюдения, в то время как при опухолевом очаге меньших размеров этот показатель составляет всего 3,1 % за аналогичный отрезок времени [24]. Вместе с тем в литературе есть мнение, что наиболее существенное значение в отношении увеличения риска развития местного рецидива опухоли имеет не столько наличие какого-либо одного прогностически неблагоприятного фактора, сколько сочетание нескольких параметров [17, 22, 35]. Так, в исследовании A. Wallgren et al. показано, что размер опухоли более 2 см в диаметре является прогностически значимым параметром для больных с сохраненной менструальной функцией, в отличие от пациенток, находящихся в менопаузе [53]. J.C. Lee et al. [28] указывают, что размеры новообразования более 5 см в диаметре часто ассоциированы с наличием клеток опухоли по краю кожных лоскутов, что значительно увеличивает риск локо-регионарных рецидивов.

При прогнозировании риска развития локо-регионарных рецидивов и определении дальнейшей тактики лечения значимая роль отводится такому фактору, как количество пораженных лимфатических узлов. Известно, что риск появления рецидива возрастает с числом лимфоузлов, вовлеченных в опухолевый процесс. В работе A. Recht et al. было показано, что у больных РМЖ при наличии 1–3 метастатических лимфоузлов риск регионарного рецидива составил 8 %, при наличии 4–7 метастатических лимфоузлов аналогичный показатель достигал 15 %, при метастазах в 8 и более лимфоузлов – 20 %. Согласно исследованию этих же авторов, у больных РМЖ с метастатическим поражением 1–3 лимфоузлов частота локо-регионарных рецидивов за 10 лет наблюдения составила 12,9 % и более чем в 2 раза (28,7 %) возрастала при наличии 4 и более метастатических лимфоузлов [43].

При отсутствии метастазов в лимфоузлах (N0) значительную роль играют другие параметры. Так, специалистами из Массачусетса был проведен ретроспективный анализ 877 больных РМЖ Т1–2N0. Авторы определили ряд факторов, ассоциированных с повышенным риском локо-регионарного рецидива: сохраненная менструальная функция, лимфоваскулярная инвазия, размер опухоли более 2 см в диаметре и наличие атипичных клеток по краю кожных лоскутов [24]. При этом частота местных рецидивов при наличии одного из перечисленных параметров составила 10 %, при двух – 18 % и 41 % – при трех неблагоприятных факторах прогноза. Интересно отметить, что в последнем случае частота развития местного рецидива аналогична той, которая наблюдается при наличии метастатически пораженных лимфоузлов. В ряде работ показано, что у пациенток с РМЖ даже при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N0) имеется высокий риск местного рецидива [3, 9, 17]. Факторами повышенного риска локо-регионарного рецидива у больных РМЖ Т1-2N0 являются лимфоваскулярная инвазия, размер опухолевого очага от 2 см и более, наличие атипичных клеток по краю кожного лоскута, возраст менее 50 лет и отсутствие системной терапии [8]. Авторы заключили, что при наличии данных факторов проведение АЛТ является оправданным. В другом исследовании выявлено, что III степень злокачественности и наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов являются факторами, сопряженными с высоким риском развития локо-регионарного рецидива. Частота местных рецидивов при отсутствии или наличии лишь одного из указанных факторов составила 2,7 %, при наличии обоих – 25 %. В этом случае, по мнению авторов, следует рекомендовать проведение курса лучевой терапии у больных РМЖ Т1–2N0 [23].

Немаловажное значение имеет и соотношение числа пораженных метастазами лимфатических узлов с общим количеством исследованных лимфоузлов (nodal ration). Данный параметр может быть более точным предсказательным фактором для развития рецидивов в надключичной области, особенно у пациенток с поражением 3 аксиллярных лимфоузлов. Кроме того, по мере его увеличения возрастает и частота локо-регионарных рецидивов [35, 44]. А. Fortin et al. [19] показали, что при данном соотношении менее 40 % частота регионарных рецидивов в аксиллярной зоне составляет 7 %, при nodal ration более 40 % – 12 %. В исследовании, проведенном P. Truong [51], было показано, что частота локо-регионарного рецидива за 10-летний период наблюдения у больных РМЖ с nodal ration менее 20 % составила 17,7 %, у пациенток же с данным параметром, превышающим 20 %, рецидивы возникли в 28,7 %. Схожие данные получены в исследовании, выполненном в M.D. Anderson Cancer Center (США). Показано, что проведение АЛТ значительно снижает риск возникновения местного рецидива у больных РМЖ T1N1 с соотношением метастатических лимфоузлов к удаленным более 25 %, а также у больных со стадией T2N1, но при соотношении nodal ration более 8 % [16].

В качестве прогностически значимых критериев рассматриваются такие морфологические параметры, как лимфоваскулярная инвазия, включение в опухолевый процесс капсулы лимфоузла [10, 31, 47, 50]. Существуют данные о значительном увеличении частоты местного рецидива у больных с положительным краем резекции [13, 45]. В работе R. Jagsi et al. продемонстрировано, что частота местных рецидивов за 10-летний период наблюдения у больных с наличием атипичных клеток по краю кожного лоскута была в 4 раза выше, чем у пациенток с отрицательным краем резекции [24]. Наличие даже одного такого признака, как выход опухолевой ткани за пределы капсулы лимфоузла, ассоциируется с трехкратным повышением частоты локо-регионарного рецидива [20].

В отношении степени злокачественности опухоли было отмечено, что при I степени рецидивы практически отсутствуют, тогда как при II и III степени злокачественности они выявляются в 5,3 и 10 % случаев соответственно [24]. При низкой степени дифференцировки опухоли (III) частота местных рецидивов составляет 12,1 %, а в сочетании III степени злокачественности с наличием лимфоваскулярной инвазии частота рецидивов возрастает до 21,2 %. При этом наличие лимфососудистой инвазии в опухолевой ткани в сочетании с III степенью злокачественности сопряжено со значительным повышением частоты рецидивов [50].

Традиционно считалось, что мультицентрич-ный рост опухоли значительно влияет на частоту возникновения местных рецидивов. Наличие множественных фокусов опухоли в ткани молочной железы повышает частоту развития рецидивов. Однако в литературе встречаются результаты исследований, в которых продемонстрировано, что мультицентрический/мультифокусный рост не имеет самостоятельного прогностического влияния на частоту возникновения локальных рецидивов, большее значение в возникновении рецидивов отводится состоянию регионарных лимфатических узлов, рецепторному статусу опухоли и экспрессии онкобелка Her2/neu [11, 39, 46, 52].

В последнее время активно изучается роль рецепторного статуса в развитии местных рецидивов у больных, получавших не только системную терапию, но и АЛТ после радикальной мастэктомии. Несомненно, что отрицательный рецепторный статус первичной опухоли (отсутствие рецепторов к эстрогену и прогестерону) сопряжен со значительно большей частотой не только регионарных метастазов, но и локальных рецидивов. Частота местных рецидивов была в 2 раза больше у больных с отрицательным рецепторным статусом [38]. Частота рецидивов у больных с отсутствием рецепторов к прогестерону составила 8,5 %, в то время как у пациенток с позитивным статусом – 3,4 %. При этом наихудшие результаты были отмечены у больных с трипл-негативным РМЖ, у которых местные рецидивы определялись в 3 раза чаще. В ряде работ показано увеличение частоты местного прогрессирования РМЖ у больных с отрицательным рецепторным статусом в сочетании с другими неблагоприятными факторами прогноза [27, 42, 54]. Продемонстрировано, что статистически значимыми параметрами, сопряженными с риском развития локо-регионарного рецидива, помимо отрицательного статуса рецепторов эстрогена, явились состояние сохраненной менструальной функции (р=0,004), III степень злокачественности опухоли (р=0,02), а также лимфоваскулярная инвазия (р=0,001). Частота появления локо-регионарных рецидивов за 5 лет наблюдения при отсутствии вышеприведенных параметров составила не более 1 %, при наличии двух параметров частота местного прогрессирования достигала 10,3 %, при трех-четырех – 75 % [49].

Таким образом, приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что планирование адъювантной лучевой терапии для больных РМЖ, равно как и проведение системных методов лечения, необходимо осуществлять с учетом клинико-морфологических факторов, сопряженных с прогнозом заболевания. Выполнение данного условия может способствовать как увеличению продолжительности безрецидивного периода, повышению выживаемости, так и снижению избыточной нагрузки терапевтического излучения. Вместе с тем в силу различного технического оснащения и существующих методик облучения как в России, так и за рубежом единого и общепринятого стандарта в подходах к проведению лучевой терапии до настоящего времени не выработано.