Лучевая терапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (обзор литературы)

Злокачественные новообразования прямой и ободочной кишки по своей распространенности и смертности относятся к группе лидирующих онкологических заболеваний, занимая, по данным ВОЗ, в структуре онкологической заболеваемости 4-е место [6]. Всего в мире ежегодно регистрируют около 1 млн больных колоректальным раком, причем не менее половины пациентов погибают в первый год наблюдения [8, 9]

Исходя из анализа литературных источников, посвященных лечению рака прямой кишки (РПК), становится очевидным, что хирургическое лечение данной патологии приводит к неудовлетворительным результатам [2, 43, 44], что, в первую очередь, обусловлено большим количеством местных рецидивов [3, 4, 15, 32]. Одним из наиболее эффективных методов, позволяющих решить эту проблему, является лучевая терапия РПК.

Первое упоминание о лучевой терапии у больных раком прямой кишки относится к

1914 г. (Symonds C.J., 1914). В настоящее время данный метод получил широкое распространение за счет разработки нового оборудования, развития клинической дозиметрии, внедрения новых технологий проведения лучевой терапии. В зависимости от времени проведения лучевой терапии относительно оперативного вмешательства выделяют три основных режима проведения лучевой терапии: предоперационную, интраоперационную, послеоперационную [5]. Наиболее широкое распространение получили предоперационная (неоадъювантная) и послеоперационная (адъювантная) методики лучевой терапии. В литературе не прекращается дискуссия об эффективности и целесообразности данных методов [14, 28, 36, 39–42, 46, 49].

Адъювантная терапия рака прямой кишки

Методика адъювантной лучевой терапии РПК была разработана в 1970-х – начале 1980-х гг. Толчком к широкому распространению послеоперационной лучевой терапии послужили проведенные в начале 1970-х гг. исследования, в которых характер развития рецидивов рака прямой кишки изучался в ходе повторных операций. Сотрудниками Университета штата Миннесота [22] было установлено, что большинство локорегионарных рецидивов возникало в пресакральном пространстве, за которым по частоте рецидивов следовали зона анастомоза и задние отделы органов мочеполового тракта. Эти данные позволили разработать оптимальные поля облучения, которые стали стандартом для адъювантного лечения рака прямой кишки. Ретроспективные обзорные исследования H.R. Withers et al. [23], R.B. Hoskins et al. [52], посвященные результатам послеоперационной лучевой терапии, показали уменьшение частоты местных рецидивов по сравнению с группами чисто хирургического лечения.

В последующие годы в ходе ряда проспективных рандомизированных исследований была определена роль системной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Эти многоцентровые исследования утвердили применение методик с использованием 5-фторурацила (5FU) и прояснили вопрос о дозировках, особенно при параллельном применении облучения и 5FU. Первая из них была проведена группой изучения гастроинтестинальных опухолей (GTSG), ее результаты были опубликованы в 1985 г. [19]. Больных РПК II и III стадии по рандомизации распределяли в одну из групп лечения: с применением хирургического метода, с послеоперационным облучением (40 Гр или 48 Гр), с послеоперационной химиотерапией (болюс 5FU и метил-ломустин), с сочетанием химиотерапии и лучевой терапии. В этом исследовании было обнаружено статистически существенное повышение показателей 5-летней безрецидивной выживаемости при сочетании операции с хи-миолучевой терапией по сравнению с хирургическим методом лечения. При оценке остальных показателей между 4 группами не выявлено статистически достоверных отличий.

В исследовании, проведенном в 1990 г. Северо-центральной группой противораковой терапии (NCCTG), больные со II или III стадиями заболевания по рандомизации получали либо послеоперационную лучевую терапию (45–50,4 Гр), либо сочетание химиотерапии (бо- люс 5FU и метил-ломустин) с лучевой терапией [29]. При сравнении результатов сочетанной химиолучевой терапии и послеоперационной лучевой терапии местные рецидивы отсутствовали у 86,5 % против 75 % (р=0,036), произошло увеличение безрецидивной выживаемости до 58 % против 38 % (р=0,0016) и увеличение 5-летней общей выживаемости до 58 % против 48 % (р=0,025) соответственно. В результате этих рандомизированных многоцентровых исследований конференция Национального ракового института (National Cancer Institute – NCI) по консенсусу в заявлении, опубликованном в 1990 г., рекомендовала рассматривать методику сочетанной химиолучевой терапии как стандарт послеоперационного адъювантного лечения больных II и III стадий рака прямой кишки [35].

В последующем исследовании с кооперацией нескольких групп попытались определить оптимальные химиотерапевтические препараты и наилучшие способы введения этих препаратов. NCCTG провела рандомизированное исследование 4 групп, поставив задачу оценить полезность лейкозогенного препарата метил-ломустина и сравнить применение длительных инфузий низких доз 5FU с болюсным введением 5FU [13]. Прибавление метил-ломустина к 5FU не улучшало выживаемость и не уменьшало частоту местного рецидива. Кроме того, статистически достоверно отмечалось снижение частоты рецидивов опухоли и увеличение выживаемости, когда 5FU вводился в виде длительных инфузий на протяжении курса лучевой терапии, по сравнению с болюсной инфузией, проводимой в три конкретных дня 1-й и 5-й нед лучевой терапии.

Вопрос о полезности метил-ломустина ставился и в рандомизированном исследовании GTSG [51]. Как и в исследовании NCCTG, прибавление метил-ломустина к схеме послеоперационного лечения рака прямой кишки не принесло какой-либо пользы.

Указанные два кооперативных исследования стимулировали проведение 2 последовательных межгрупповых работ, в ходе которых решался вопрос об оптимальной схеме химиотерапии, применяемой вместе с послеоперационным облучением. Первой из этих 2 работ было меж- групповое исследование INT-0114, в котором сравнивались схемы лечения с применением 5FU как монохимиотерапии, 5FU вместе с лейковорином, 5FU вместе с левамизолом и 5FU вместе с лейковорином и левамизолом [48]. Медианное значение срока динамического наблюдения составило 48 мес, и по сравнению с применением 5FU как монотерапии не обнаружено преимуществ ни у одной из других схем лечения. Второй работой было исследование INT-0144, в ходе которого сравнивались, с одной стороны, длительные инфузии 5FU в фазы до и после лучевой терапии в сочетании с дозой, вводимой одновременно с лучевой терапией, и, с другой стороны, болюсное введение 5FU в периоды без облучения.

Национальный проект хирургического лечения рака молочной железы с адъювантной терапией (NSABP) генерировал несколько другой подход к адъювантному лечению II и III стадий рака прямой кишки. В первом рандомизированном исследовании, проведенном соавторами этого проекта (NSABP R-01), изучались 3 группы больных, получавших в послеоперационном периоде метил-ломустина вместе с онковином и 5FU (схема MOF) в сравнении с чисто лучевой терапией и отсутствием послеоперационного лечения [16]. При этом обнаружено, что послеоперационная химиотерапия MOF существенно улучшает 5-летние показатели – как безрецидивную, так и общую выживаемость. Однако при анализе в подгруппах преимущество в выживаемости сохранялось за химиотерапией только в подгруппе мужчин моложе 65 лет (44 % против 26%). Наоборот, у женщин отмечалось снижение выживаемости, если им применялась адъювантная химиотерапия (37 % против 54 %). При проведении рандомизированного исследования NSABP R-01 было обнаружено, что лучевая терапия в послеоперационном периоде в сочетании с химиотерапией или без нее существенно не влияла на выживаемость, хотя частота местного рецидива заболевания была существенно сокращена (с 13 % до 8 %, р=0,02) [53].

Таким образом, радикальное оперативное вмешательство в сочетании с послеоперационной химиолучевой терапией позволяет получить лучшие отдаленные результаты лечения РПК по сравнению с хирургическим методом лечения. Однако, анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что послеоперационное лучевая терапия не решает полностью проблему лечения осложненного и местнораспространенного рака прямой кишки.

Неоадъювантная терапия рака прямой кишки

В идею использования лучевой терапии на предоперационном этапе заложены достаточно веские аргументы [1]:

• 1.    Снижение жизнеспособности и гибель опухолевых клеток, тем самым снижение вероятности диссеминации жизнеспособных клеток во время операции;

• 2.    До операции клетки опухоли более оксигенированы и, значит, более чувствительны к облучению, чем после операции;

• 3.    Достижение регрессии опухолей дистальных отделов прямой кишки, что увеличивает частоту сфинктеросохраняющих операций;

• 4.    Предоперационная лучевая терапия проводится до операции на брюшной полости, тем самым уменьшается тяжесть лучевого повреждения органов малого таза.

Если послеоперационная лучевая терапия более интенсивно внедрялась и изучалась в США, то в странах Европы исследования фокусировались на применении предоперационной лучевой терапии, обычно без применения системной терапии. Европейские схемы лучевой терапии отличаются меньшей длительностью и большей интенсивностью облучения.

В серии европейских рандомизированных исследований сравнивалось предоперационное применение лучевой терапии с хирургическим лечением. Так, европейская организация по изучению и терапии рака (EORTC) сравнила эффективность предоперационной лучевой терапии РПК в СОД 34,5 Гр облучения за 15 фракций с хирургическим лечением. Хотя при этом не отмечено влияния на выживаемость, но отсутствие местного рецидива чаще проявлялось в группе больных, получавших неоадъювантную терапию (86 % против 72%, р=0,003) [20].

В 2 шведских рандомизированных исследованиях оценивались интенсивные короткие курсы предоперационного облучения [43, 46].

При этом также выявлено статистически достоверное снижение процента местного рецидива опухоли и к тому же наблюдалось повышение безрецидивной выживаемости, а в одном из этих шведских исследований зафиксировано и повышение общей выживаемости.

Наиболее показательные результаты представлены в рандомизированном исследовании, проводившемся в Великобритании в период с 1982 по 1986 г. и контролируемом Northwest Rectal Cancer Group. Исследование включало в себя 284 пациента с местно-распространенными формами рака прямой кишки, которым проводилась предоперационная лучевая терапия среднеочаговой дозой 20 Гр за 4 фракции. В течение 1 нед после лучевой терапии осуществлялось оперативное лечение. Радикальная операция была выполнена в 50 % случаев. Период наблюдения составил 96 мес. Результаты исследования показали достоверное снижение частоты местных рецидивов при комбинированном лечении до 12,8 %, при хирургическом лечении – до 36,5 % [25, 34].

Суммирующим сообщением по данной тематике является работа С. Camma et al. [10]), где дан обзор опыта рандомизированных исследований по раку прямой кишки, в которых сравнивалось предоперационное облучение и хирургический метод. Всего в мета-анализ было включено 14 исследований. Авторы показали, что предоперационное облучение существенно сокращало 5-летнюю смертность от всех причин, связанных со злокачественным новообразованием, смертность от рака и снижение частоты местного рецидива болезни. Не отмечено сокращения частоты отдаленного метастазирования. Также улучшение показателей локального контроля при раке прямой кишки в послеоперационном периоде и увеличение количества сфинктеросохраняющих операций за счет снижения распространенности опухолевого процесса (снижение стадии заболевания в послелучевом периоде) при использовании предоперационной лучевой терапии демонстрируется в ряде зарубежных исследований [11, 12, 18, 26, 27, 31–33, 37, 38, 45, 47].

Преимущества сочетанного химиолучевого лечения перед лучевой терапией в монорежиме в контексте послеоперационной терапии явились предпосылками проведения нескольких исследований фаз I и II, в которых сравнивалась предоперационная лучевая терапия с предоперационной химиолучевой терапией, включавшей 5FU и облучение [30, 31, 37, 45]. Ретроспективный анализ показывает, что сочетанная предоперационная терапия, во-первых, в большей степени увеличивает степень лечебного патоморфоза опухоли, чем чисто лучевой метод, примененный до операции [31], а во-вторых, имеет меньшую частоту острых побочных эффектов по сравнению с сочетанной послеперационной терапией [18, 30].

До настоящего времени не представлено достоверных доводов в пользу предоперационной или послеоперационной лучевой терапии. Однако опубликованные результаты исследований по ряду позиций могут свидетельствовать в пользу предоперационной лучевой терапии. Шведское раковое общество сравнило предоперационную терапию в виде короткого курса (25,5 Гр за 5 фракций) с более традиционным курсом послеоперационной лучевой терапии (60 Гр за 30 фракций). В исследование не включались больные, получавшие химиотерапию. После применения предоперационной терапии частота рецидива опухоли снижалась примерно в два раза – 21 % при послеоперационной лучевой терапии, а в группе с предоперационной лучевой терапией – 12 % (р=0,02). Между группами не отмечено разницы в показателях общей выживаемости, без-рецидивной выживаемости и в частоте летальных осложнений лечения [17, 35].

Несмотря на многочисленность проведенных рандомизированных исследований по тематике предоперационной и послеоперационной лучевой терапии, однозначных рекомендаций по режиму применения этого метода (до или после оперативного вмешательства) нет. Так, конференция Национального ракового института по консенсусу в заявлении, опубликованном в 1990 г., рекомендует рассматривать методику сочетанной химиолучевой терапии как стандарт послеоперационного адъювантного лечения больных II и III стадий рака прямой кишки [35], тогда как Парижская конференция Национального агентства развития медицины рекомендует проведение лучевой терапии на предоперационном этапе [7].

Одним из важных преимуществ предопера- ционной лучевой терапии является повышение частоты выполнения сфинктеросохранящих оперативных вмешательств, безусловно влияющих на качество жизни пациента. По данной тематике опубликовано несколько одноцентровых проспективных исследований. Медицинский онкологический центр Sloan Kettering (Нью-Йорк, США) опубликовал данные исследования, в котором 36 больным проводилась лучевая предоперационная терапия, эти больные проспективно обследовались лечащим хирургом, и им требовалась брюшно-анальная резекция прямой кишки [50]. В итоге 35 больных данной группы прошли полный курс лечения, из них 27 (77 %) удалось провести переднюю резекцию прямой кишки с колоанальным анастомозом. Функция сфинктера оценивалась как хорошая или отличная у 23 (85%) из этих 27 больных. Во второй работе из больницы Sloan Kettering изучалась сочетанная (химиолучевая) терапия, частота сохранения сфинктера составила 85 % [21]. В исследовании P. Rouanet et al. [38] применялась предоперационная лучевая терапия, сфинктерсохраняющие операции выполнены у 78 % больных [38].

Для сравнения сочетанной предоперационной химиолучевой терапии с сочетанной послеоперационной терапией были спланированы многоцентровые, проспективные, рандомизированные исследования. Хотя исследования NSABP и R-03 завершились досрочно из-за плохих клинических результатов, оценка сохранения сфинктера была возможна у первых 59 больных, которые по рандомизации отнесены в группу предоперационного сочетанного (химио-лучевого) лечения [24]. Из этих 59 больных 22 нуждались в брюшно-анальной резекции прямой кишки, согласно проспективной оценке хирурга. Из этих 22 больных брюшно-анальная резекция фактически потребовалась 16 больным. Таким образом, в этом многоцентровом исследовании у 27 % больных, благодаря применению предоперационной терапии, был сохранен сфинктер. Таким образом, результаты проведенных рандомизированных исследований свидетельствуют в пользу комбинированного метода лечения, сочетающего предоперационную лучевую терапию с радикальным оперативным вмешательством.