Математические модели прогноза послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений у больных раком желудка

Типовые и комбинированные гастрэктомии, выполняемые по поводу РЖ, считаются хирургическим вмешательством с высоким уровнем сложности, которые приводят к различным по тяжести послеоперационным осложнениям, нередко являющимся причиной летального исхода оперированных больных. По данным некоторых авторов, различные по тяжести осложнения после гастрэктомии встречаются с частотой от 10% до 47% [2]. Общая частота осложнений и летальность в значительной степени зависят от хирургического опыта, распространенности и локализации опухолевого процесса, объема операции и ряда других факторов [3].

Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови оценивали с помощью метода проточной цитофлюори-метрии, используя проточный цитофлюориметр FACS Сanto II (Becton Dickinson, USA) и реагенты BD Pharmingen™ (Becton Dickinson, USA). Изучали содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+/56+-, CD19+- и CD3+HLA-DR+ клеток и иммунорегуля-торный индекс (ИРИ) как соотношение CD4+ / CD8+.

Люминол- и люцигенин-зависимую ХЛ нейтрофилов периферической крови оценивали методом De Sole et al. [4] на биохеми-люминесцентном анализаторе CL 3606 M (Россия). Определяли следующие параметры: время выхода на максимум (T_max), максимальное значение свечения (Imax) и площадь под ХЛ кривой (S). В качестве индуктора «дыхательного взрыва» использовали опсонизированный зимозан в концентрации 2 мг/мл («Sigma» США) и Staphylococcus epidermidis. Усиление ХЛ, индуцированной зимози-ном или Staphylococcus epidermidis , относительно спонтанной ХЛ оценивали при помощи индекса активации (ИА).

Для прогнозирования риска возникновения осложнений после оперативного лечения у больных РЖ использован метод множественного логистического регрессионного анализа. В качестве переменной отклика рассматривалась бинарная переменная, где 0 – отсутствие осложнений, 1 – развитие в послеоперационном периоде одного из следующих осложнений: несостоятельность анастомоза, анастомозит, пневмония, гнойно-септические осложнения. Математически модель логистической регрессии может быть представлена в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (осложнения) от линейной комбинации факторных переменных: иммунологических показателей до операции, а также на 1-е и 3-и сутки послеоперационного периода. Соответственно, вероятность наступления прогнозируемого события можно рассчитать при помощи следующего уравнения:

Р =---- т,—;----- ;—г,

1 + е ^{- (} b о + b i x i + -+ b n x n )

где р – вероятность прогнозируемого события, е – основание натурального логарифма 2,72, b0 –константа модели, b1 – коэффициент при предикторной переменной х1, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных, n – порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.

Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке значения коэффициента детерминации (R2), показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной.

Проверка статистической значимости модели осуществлялась при помощи критерия χ2. При значении р<0,05, нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. При р>0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.

Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины exp(b). При положительном коэффициенте b, значение exp(b) больше 1 и шансы наступления прогнозируемого события возрастают. Отрицательный коэффициент b и величина exp(b)<1 указывают на снижение шансов.

Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась при помощи построения ROC-кривых с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve – площадь под ROC-кривой).

Результаты и обсуждение

р 1 + е-(-0,571-1,055х1 +0,070х2 ) , где р – вероятность развития послеоперационного осложнения, х1 – абсолютное количество лимфоцитов крови до операции (b1= –1,055), х2 – площадь люминол-зависимой ХЛ, индуцированной зимозаном до операции (b2= 0,070), b0 –константа –0,571).

Модель является статистически значимой (χ2=42,972; р<0,001). На втором шаге построения модель характеризуют следующие данные (табл. 1).

Таблица 1

Сводные данные по регрессионной модели прогнозирования послеоперационных осложнений у больных РЖ на основании иммунологических параметров до операции

Предикторы	Коэфф. регрессии (b)	Стд. ошибка	Статистика Вальда χ2	Значимость (р)	Exp(b)	95% ДИ для Eхр(b)
						Нижняя	Верхняя
Абсолютное количество лимфоцитов	–1,055	0,392	7,225	0,007	0,348	0,161	0,752
Площадь люминол-зависимой ХЛ, индуцированной зимозаном	0,070	0,019	13,408	<0,001	1,072	1,033	1,113
Константа	–0,571	0,680	0,706	0,401	0,565

Показатель exp(b) указывает на повышение вероятности развития послеоперационных осложнений при снижении абсолютного количества лимфоцитов и повышении площади люминол-зависимой ХЛ нейтрофилов, индуцированной зимозаном.

Для данной модели коэффициент детерминации (R2) составил 0,447, что показывает статистически значимое объяснение данными предикторами дисперсии переменной отклика на 44,7%. При этом модель обладает 96,1% специфичностью в отношении предсказания отсутствия осложнений и 50,0% чувствительностью. Общий процент корректных предсказаний составил 86,8%.

По данным построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,838±0,041 (ДИ 95% 0,758-0,918; р<0,001), что соответствует хорошему качеству прогностической модели (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривая прогнозирования осложнений после хирургического лечения у больных РЖ на основании иммунологических параметров до операции

Модель, описывающая результаты прогнозирования послеоперационных осложнений на основании исследования показателей иммунного статуса и ХЛ активности нейтрофилов крови на 1-е сутки после оперативного лечения у больных РЖ, представлена следующим уравнением:

р = 1 + е-(20,785-0,370х1 -0,534х2 -0,096х3 ) , где р – вероятность развития послеоперационного осложнения, х1 – относительное количество CD3+ – лимфоцитов на 1-е сутки после операции (b1= -0,370), х2 –ИРИ на 1-е сутки после операции (b2= -0,534), х3 – интенсивность спонтанной люминол-зависимой ХЛ на 1-е сутки после операции (b3= –0,096), b0 – константа (20,785).

Модель является согласованной с исходными данными (по Хосмеру-Лемешеву р=0,645) и статистически значимой (χ2=111,972; р<0,001).

Сводные данные по регрессионной модели на 3-м шаге построения представлены в табл. 2. Снижение всех трех показателей, включенных в модель в качестве предикторов, на 1-е сутки послеоперационного периода повышают вероятность развития послеоперационных осложнений.

Для данной модели коэффициент детерминации (R2) составил 0,915, что указывает на статистически значимое объяснение изменений переменной отклика выбранными предикторами на 91,5%. При этом модель имеет высокую специфичность (предсказывает отсутствие осложнений в 99,0% случаев), и чувствительность (точность прогнозирования развития осложнения – 92,3%). Общий процент корректных предсказаний – 97,7%.

По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,984±0,011 (ДИ 95% 0,962–1,000; р<0,001), что указывает на очень высокое качество модели для прогнозирования послеоперационных осложнений (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая прогнозирования осложнений после хирургического лечения у больных РЖ на основании иммунологических параметров на 1-е сутки после операции

На основании данных обследования тех же пациентов на 3-и сутки послеоперационного периода была построена мо-

Таблица 2

Сводные данные по регрессионной модели прогнозирования осложнений у больных РЖ на основании исследования показателей на 1-е сутки послеоперационного периода

Предикторы Коэфф. регрессии (b) Стд. ошибка Статистика Вальда χ2 Значимость (р) Exp(b) 95% ДИ для Eхр(b) Нижняя Верхняя Количество CD3+ лимфоцитов (%) –0,370 0,160 5,327 0,021 0,691 0,504 0,946 ИРИ –0,534 0,431 1,534 0,022 0,586 0,252 1,365 Интенсивность спонтанной люминол-зависимой ХЛ –0,096 0,040 5,772 0,016 0,908 0,840 0,982 Константа 20,785 8,310 6,257 0,012 дель, описывающая результаты прогнозирования течения послеоперационного периода. Данная логистическая регрессионная модель, представлена следующим уравнением:

р =-------",----------------------------------------------7, г 1 + е-(-20,377+0,160х1 +0,248х2 +0,001х3 +0,160 х4 )

где р – вероятность развития послеоперационного осложнения, х1 – относительное количество CD3+ – лимфоцитов на 3-и сутки после операции (b1= 0,160), х2 – относительное количество CD16+ – лимфоцитов на 3-и сутки после операции (b2= 0,248), х3 – время выхода на максимум люминол-зависимой ХЛ, индуцированной зимозаном на 3-и сутки после операции (b3= 0,001), х4 – ИА люминол-зависимой ХЛ, индуцированной Staphylococcus epidermidis на 3-и сутки после операции (b4= 0,160), b0 – константа (20,377)

Модель является согласованной (по Хосмеру-Лемешеву р=0,142). Модель статистически значима (χ2=63,683; р<0,001).

Результаты построения регрессионной модели на 4-м шаге представлены в табл. 3. Для данной модели коэффициент детерминации R2=0,615, что показывает статистически значимое объяснение данными предикторами изменений переменной отклика на 61,5%. Модель с высокой специфичностью предсказывает отсутствие послеоперационных осложнений (в 98,1% случаев) при этом доля правильных предсказаний развития послеоперационных осложнений составила 57,7%. Общий процент корректных предсказаний – 89,9%.

По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,905±0,029 (ДИ 95% 0,848-0,963; р<0,001), что указывает на очень высокое качество прогностической модели (рис. 3).

Заключение

Наиболее точной прогностической моделью по достигнутому уровню чувствительности и специфичности – 92,3% и 99,0%, является регрессионная модель, основанная на исследовании показателей иммунного статуса и хемилюминесцентной активности нейтрофилов крови на 1-е сутки послеоперационного периода, использующая в качестве предикторов относительное

Рис. 3. ROC-кривая прогнозирования осложнений после хирургического лечения у больных РЖ на основании иммунологических параметров на 3-и сутки после операции количество CD3+ – лимфоцитов крови, иммунорегуляторный индекс и интенсивность спонтанной люминол-зависимой хемилюминесценции. Промежуточное положение (чувствительность – 57,7%, специфичность – 98,1%) занимает модель, прогнозирующая вероятность возникновения послеоперационных осложнений на основании иммунологических предикторов, определяемых на 3-и сутки после операции: относительное количество CD3+- и CD16+- лимфоцитов, время выхода на максимум люминол-зависимой ХЛ, индуцированной зимозаном, а также индекса активации люминол-зависимой ХЛ, индуцированной Staphylococcus epidermidis. Наименьшую диагностическую точность (96,1% специфичность и 50,0% чувствительность) продемонстрировала регрессионная модель, использующая в качестве предикторов абсолютное количество лимфоцитов и площадь люминол-зависимой ХЛ нейтрофилов, индуцированной зимозаном у больных РЖ в предоперационном периоде.

Таблица 3

Сводные данные по регрессионной модели прогнозирования осложнений у больных РЖ на основании изучаемых показателей на 3-и сутки послеоперационного период

Предикторы	Коэфф. регрессии (b)	Стд. ошибка	Статистика Вальда χ2	Значимость (р)	Exp(b)	95% ДИ для Eхр(b)
						Нижняя	Верхняя
Количество CD3+ лимфоцитов (%)	0,160	0,051	9,972	0,002	1,173	1,063	1,296
Количество CD16+ лимфоцитов (%)	0,248	0,060	17,305	<0,001	1,281	1,140	1,440
Время выхода на максимум люминол-зависимой ХЛ, индуцированной зимозаном	0,001	0,001	5,852	0,016	1,001	1,000	1,002
ИА люминол-зависимой ХЛ, индуцированной St. epidermidis	0,160	0,049	10,614	0,001	1,173	1,066	1,291
Константа	–20,377	4,576	19,830	<0,001