Математические модели ростового деформирования

В настоящее время биология и медицина становятся одними из самых привлекательных областей применения математики. Для решения некоторых задач, связанных с синтезом искусственных тканей и органов, разработки новых и совершенствования существующих методик лечения заболеваний, исследования в области нормальных физиологических и патологических ростовых процессов тканей принято рассматривать на междисциплинарном уровне. Междисциплинарный подход в науке при исследовании ростовых процессов, в частности, является требованием сегодняшнего дня.

Вообще рост является общебиологическим свойством живой материи и входит в число основных составляющих биологического развития, наряду с формообразованием (морфогенезом) и возникновением новых типов клеток (дифференцировкой). Именно рост является одной из основных физиологических особенностей процесса развития, отличающей организм ребенка от организма взрослого человека, т.е. речь идет о количественном процессе, характеризующемся непрерывным увеличением массы организма и сопровождающемся изменением числа клеток или их размеров. В процессе роста само растущее тело испытывает деформацию, что определяет принципиальное отличие механики растущих тел от классической механики тел постоянного состава [20]. Историю возникновения и развития механики растущих тел можно найти в ряде статей, среди которых отметим [1, 9, 15, 16, 22]. Точного биологического определения роста нет, но говорят о необратимом изменении массы и размеров [9, 23].

Явления, понимаемые как рост живой ткани, разнообразны и могут отличаться в зависимости от принятой модели роста и уровня ор- ганизации, на котором рассматривается предмет исследования. Из обзора существующих моделей можно выделить основополагающие направления, в рамках которых разработаны те или иные – модели объ-емно-растущей ткани:

• –    модели, основанные на гипотезе о влиянии на рост ткани внутриклеточного давления как стимулирующего фактора;

• –    модели многофазных сред, так называемые mixture theory ;

• –    модели, основанные на гипотезе о влиянии остаточных напряжений на рост ткани как стимулирующего фактора;

• –    модели, связывающие, зависимость скорости роста от механических напряжений, известную из наблюдений и экспериментов.

1.    Одномерные модели роста

Модель Локхарта (J.A. Lockhart) (1965) [12] является одной из первых моделей количественного описания роста ткани растений. В данной модели клетка ткани представлена цилиндром постоянного радиуса и за счет роста может увеличиваться только в длину. Рост связан с объемом воды, поступающей в клетку. Необратимое увеличение длины происходит за счет тургорного давления – давления протоплазмы на стенку клетки изнутри (на основания цилиндра). Упругая деформация клетки может быть записана в виде

8 =

1 -1 о l0 ,

где l – текущая длина клетки; l ₀ – длина клетки на предыдущем временном шаге.

Дифференцируя (1) по времени и предполагая постоянство напряжений в клетке, выражение для объемного роста клетки растений приведем к виду

= KA ( А П - Р ) , dt α

где K - водопроницаемость стенки клетки; A = 2 п rl - длина стенки клетки; а =п r ² - площадь поперечного сечения клетки; А П - градиент осмотического давления; P – тургорное давление.

Из предположения о постоянстве скорости деформации на текущем и предыдущем временных шагах выражение (2) запишем в виде

1 dl ₀

l ₀ dt

=Фо ,

где о=п r ² PГ2 П r 8 - напряжение в стенке клетки; Ф - характеризует необратимое удлинение клетки; левую часть выражения l ₀ / l можно понимать как начальную скорость деформации.

В настоящее время представление о том, что ростовое растяжение клеточной стенки растений происходит под воздействием внутриклеточного давления (достигающего нескольких атмосфер), общепринято. Однако модель не нашла применения в описании ростовых процессов в тканях человека, поскольку не учитывает зависимость скорости деформации от модуля упругости системы. Предположение о постоянстве упругой деформации не может являться удовлетворительным.

Далее Гудвин (1992) [60] преобразовал модель Локхарта [12], записав уравнение движения в виде

1 dV

Vdt

ф ( Р - Y ) +

1 dP Edt ^,

где Y - пороговое напряжение в стенке клетки; ф - коэффициент расширения стенки клетки; E – модуль упругости стенки. Слагаемое (1/ V ) dV / dt представляет собой скорость деформации; P – аналог механического напряжения или

„ d £ Ь z d о

E—=-(о- Y)+—.

dt t^{v     7} dt

Полагая второе слагаемое в (5) равным нулю, Гудвин отмечал, что при о> Y деформация £ клетки является суммой упругой деформации, пропорциональной напряжению в стенке и ростовой деформации, т.е.

d £ d Г 1 d о

—=--1---.

dt dt E dt

В дальнейшем такой подход применялся многими авторами в моделях роста, учитывающих влияние напряжений на скорость роста ткани.

2.    Модели многофазных сред

В зарубежных литературных источниках существует целое направление исследований, так называемое mixture theory , последователи которого предполагают, что рост ткани является результатом транспорта жидкости из окружающей жидкой среды и последующих химических реакций. Транспорт жидкости внутрь клетки обусловлен природой [1, 2, 3].

Математические модели для описания роста мягких тканей состоят из уравнений реакции-диффузии для минимального набора химических веществ, уравнений для твердой фазы ткани и кинетических уравнений для межклеточной жидкости. Данные параметры для многих веществ в воде известны. Предполагается, что твердая фаза не претерпевает транспорта и что в межклеточной жидкости отсутствуют источники и приемники [17].

Модель растущей среды включает в себя пористый деформируемый каркас (твердую фазу) с объемной концентрацией а и жидкую фазу с объемной концентрацией 0= 1 - а,, перемещающуюся по системе связанных между собой пор. Для рассмотрения материала фаз как условно однородного вводится понятие приведенной «размазанной» плотности р 1 =р 1 - а и р ₂ = р ₂ -в , где звездочкой отмечены истинные плотности фаз. В жидкой фазе распределен обобщенный химический компонент с концентрацией с . Предполагается, что твердая фаза представляет собой вязкоупругое тело максвелловского типа, а жидкая фаза -линейно-вязкая несжимаемая жидкость.

Постановка задачи ростового деформирования одно-, двух-, трехфазной среды изложена в работе [23]. В общем случае для модели двухфазной растущей среды реологические соотношения, описывающие внешнюю (макроскопическую) деформацию среды, имеют вид

Е=Еe +< =^(о,p,/), Еe = Еe (°,p,Х), (7) dt где Е, Еe, Е1 - тензоры полных, упругих и неупругих деформаций, соответственно (упругая составляющая тензора деформации зависит от напряжений); ^1 - тензор скоростей неупругих (ростовых деформаций); О - тензор напряжений в среде как целом; p - давление в жидкой фа- зе; χ – дополнительные физико-химические и структурные характеристики ткани. Вместо тензора напряжений для среды в целом могут использоваться характеристики напряженного состояния твердой фазы [23].

В рамках модели многофазной объемно-растущей среды возможно рассмотрение неупругого деформирования и массообразования фаз, составляющих рост. Деформирование определяется присутствием напряжений в твердой фазе из-за давлений, развиваемых в жидкости и из-за внешних сил. Давления в жидкости развиваются в результате осмоса из-за наличия компонента, распределенного в жидкой фазе. Однако решение задачи в рамках системы уравнений, представленной в работе [23], видится абстрактным ввиду сложностей практического вычисления констант, входящих в определяющие соотношения материала фаз даже для максимально простой модели (двухфазной) многофазной среды.

3.    Модели, учитывающие влияние остаточных напряжений на рост

С середины 70-х гг. ХХ в. проводилось большое количество исследований, посвященных формулированию интерпретации законов роста живой ткани как функции напряжений и деформаций. Исследователи отмечали, что поведение материала твердых тканей живых организмов под нагрузкой существенно отличается от аналогичного у мягких тканей [8, 4]. Так, для костной ткани ученые устанавливали существование некоторого равновесного состояния напряжений, не связанного с ростом. И рост полагался линейной функцией между напряжением, возникающим при нагрузке, и уравновешенным напряженным состоянием (Cowin, 1983). Темп роста костной ткани был выражен как показатель разности между энергией деформации в нагруженном состоянии и энергией деформации в равновесном состоянии (Harrigan, Hamilton, 1992). Для мягких тканей наблюдалась анизотропия свойств, вязкоупругое поведение материала и большие деформации и, напротив, практически упругое поведение и малые деформации – у твердых.

Что касается роста костной ткани, то, как считали ученые, «поле деформации роста твердых тканей предполагает совместность в любое время и поэтому свободно от напряжений». Для мягких тканей присутствие остаточных напряжений является обязательным условием роста ткани с сохранением сплошности ее материала [4]. Считалось, что рос- товые деформации мягких тканей не являются совместными, поскольку все клетки тела не могут расти одинаково, и поэтому, чтобы сохранить однородность тела, возникают напряжения.

Хэрриган (Harrigan) и Гамильтон (Hamilton) в своих экспериментах демонстрировали наличие существенных изменений в величине остаточных напряжений в стенке сердца в период морфогенеза. В развивающемся эмбрионе сердце формируется в виде несрастающегося цилиндра, который в конечном счете закрывается, формируя сердечную трубку (Manasek, 1983). Изначально сердце свободно от напряжения. По мере деления клеток, происходит их слияние и формирование мягких тканей; базовая ткань должна выдержать рост и деление клеток, что, в свою очередь, становится причиной остаточного напряжения (Taber, 1993). В то время как растущая ткань развивается, ее развитие будет сопровождаться нагрузкой и сжатиями, которые нужно выдержать. Сталсберг (Stalsberg) (1970) показал, что нормальное развитие сердечной трубки нарушается при изменении внешних механических факторов. В работе Родригеза (E.K. Rodriguez) [15] приведен пример, когда рост тела становится причиной возникновения остаточных напряжений и распространения их по всей толщине стенки, в результате чего изменяется форма тела.

Таким образом, для описания ростовых процессов в живых тканях человека с точки зрения возникающих напряжений сформировалось два подхода: совместность ростовых деформаций для твердых тканей [90, 13, 21] и остаточные напряжения для мягких тканей, являющиеся обязательным условием роста [50, 7, 8, 10, 16].

4.    Модели, учитывающие зависимость скорости роста от механических напряжений

Модели, о которых пойдет речь в данном разделе, являются чисто механическими в том смысле, что они имеют дело только с механическими (кинематическими и динамическими) переменными. Среда в этих моделях, по существу, трактуется как однофазная, причем ее перемещения связываются с твердым каркасом (жидкая фаза присутствует или неявно подразумевается только как субстанция, обеспечивающая доставку новой массы) [90].

Для описания свойств материала в данных моделях вводится понятие «растущего континуума» [21], т.е. материала, который допускает наряду с традиционными в механике типами деформаций (упругой или неупругой) еще ростовую деформацию. Под ростовой деформацией подразумевается неупругое изменение объема, формы и структуры частиц среды, обусловленное приращением и перераспределением ее массы.

По-видимому, первая континуальная динамическая модель растущего материала была предложена F.H. Hsu в его работе «Влияние механических сил на форму растущего упругого тела» В ходе экспериментов, провидимых Hsu на тканях растений и животных, была установлена зависимость скорости роста тела, т.е. скорости изменения его формы, от прилагаемых к телу объемных и поверхностных сил. Данная биолого-механическая зависимость в дальнейшем была выражена дифференциально определяющими соотношениями роста ткани.

В общем случае выражение, определяющее изменение формы тела при его росте, записано в виде d=f (t, p, p,5, .s), (7)

где t – время, поскольку ростовые свойства зависят от возраста материала; p , p - плотность материала и изменение плотности за время t ; . , . - напряжения и изменения напряжений в материале за время t.

Поскольку под ростом понимается достаточно медленный процесс, силами инерции пренебрегают, этим объясняется отсутствие инерционных параметров. Выражение (7) определяет поведение растущего материала. Выбор начального момента ( p , . ) t _ 0 произволен, поскольку рост тела определяется текущими механическими условиями и не зависит от истории нагружения. Случай, когда напряжения и изменение напряжений . , s равны нулю, означает нормальный рост.

Далее в работе приводятся некоторые рассуждения, касающиеся зависимости ростовых свойств материала от возраста. Иными словами, предполагается, что влияние напряжений на ростовые свойства материала зависит не только от механических свойств, но и от возраста материала. «Эффективные напряжения» в материале могут быть записаны как произведения механических напряжений и функции времени. С учетом предположения, что нормальный рост – это функция времени и постоянство плотности, выражение (7) может быть записано в виде d (t)=A1( t)+A 2( t) 5+A3( t) 5.                         (8)

В дальнейшем данная теория была развита А.А. Штейном [18] в его работах. Отправной точкой является декомпозиция тензора скорости полной деформации на упругую и ростовую (неупругую) компоненты:

^ = ^e + ^g .(9)

Выражение для тензора скорости ростовой деформации представимо в виде

^ g = A+Bo.(10)

При этом упругая компонента подчиняется закону Гука

£ e = Kо.(11)

В общем случае выражение для тензора скорости ростовой деформации может быть записано в виде

5Ы = Ak, + Bkl _mnmn + d (Bkl namn),(12)

kl kl klmn klmn dt где Akl - скорость собственного роста; Bklmn - тензор упругих коэффициентов, отвечающий за влияние напряжений на ростовую деформацию. Напряжения в выражении (12) удовлетворяют уравнениям равновесия.

Предполагается, что деформации настолько малы, что производной по времени можно пренебречь и принять параметры материала постоянными для рассматриваемого интервала времени. В случае изотропии материала и предположения о малости деформаций выражение (12) можно упростить и записать в виде

5 „ = A S „ + B a „ ,                      (13)

где S _kl - символ Кронекера; А - параметр собственного роста; В - параметр, отвечающий за влияние напряжений на ростовую деформацию.

Предположение об изотропии материала позволило вычислить параметры A , В экспериментально, что представлено в работе Ма-сич А.Г. [21].

5.    Новая формулировка механической модели роста

Следует отметить, что ростовая деформация £ g может быть рассмотрена как один из видов собственной деформации [14]. Из предположения малости деформаций полная деформация системы будет равна сумме упругой £ e и ростовой деформаций ( £ = £ e + £ g ). Появление ростовой деформации в системе, вообще говоря, может изменить напряжения в системе. Напряжения, создаваемые собственной деформацией при отсутствии внешних сил, называют собственными напряжениями. Если тело свободно от опор, то собственные напряжения будут самоуравновешены, и тогда их называют остаточными напряжениями.

В работе А.Г. Масич, исследование которой посвящено вычислению параметров определяющего соотношения (13), принято предположение об изотропии материала и роста, что позволило заменить тензоры на скалярные величины, которые в ее исследовании были определены. Однако данное определяющее соотношение не исключает возникновения собственных напряжений в ткани в процессе роста. Авторами данной статьи предложена новая формулировка определяющего соотношения (13), из которой следует, что собственная (ростовая) деформация не вызывает собственных напряжений в ткани. Условие отсутствия собственных напряжений является необходимым при разработке алгоритма управления ростовыми деформациями [19].

Поэтому, применяя гипотезу об изотропии материала и закон Гука, определяющее соотношение для § g можно записать в виде (14)

§ g = A I + M £ e ,                        (14)

M = BIE ,                        (15)

где A , M - константы; I - единичный тензор; Е - модуль упругости материала.

Далее показано, что ростовая деформация, соответствующая формуле (1), не вызывает собственных напряжений в ткани и может быть найдена как

§ ^gdt = A I dt + M £ e dt .                       (16)

Действительно, слагаемое AIdt аналогично равномерному температурному нагреву, который не вызовет напряжений в теле при оп- ределенных граничных условиях. Что касается слагаемого Mεedt , то в данном случае применима теорема о собственной деформации, вызванной механическими силами в линейно-упругом теле и потому свободной от напряжений. Тогда, если внешние силы не меняются, скорость ростовых деформаций не изменится. В таком случае интегрирование на каждом временном шаге можно заменить произведением на время и записать определяющее соотношение для ростовой деформации в виде

£ g = A I T + MT £ e . (17)

где Т – время.

Заключение

Изучение проблемы биомеханического моделирования ростовых процессов в тканях, анализ публикаций, в которых предложены различные модели механизма роста живых тканей и модели управления данным процессом, позволяют сделать вывод, что подходы к математической интерпретации процесса роста живой ткани различны, однако во всех случаях биологическое понятие роста включает в себя два основных макроскопических процесса – изменение объема и приток массы. Математическая формализация представлений о растущей среде представлена механическими и физико-химическими моделями роста живых тканей. В настоящее время физико-химические модели и модели, учитывающие влияние остаточных напряжений на скорость роста, сложны в реализации, поскольку параметры модели не представляется возможным определить с достаточной точностью.

Из анализа литературных данных можно выделить факторы, влияющие на рост: химический состав, концентрация, транспорт и напряжения в материале тела. Механические напряжения, возникающие в теле при приложении к нему внешних механических сил, являются существенным фактором, оказывающим влияние на рост. Из определяющего соотношения, сформулированного авторами, следует, что ростовая деформация не вызывает остаточных напряжений в ткани. Тогда с точки зрения механики становится возможным моделирование и управление ростом.