Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе

В значительной степени прогноз результата лечения онкологических больных зависит от оценки вероятности развития метастазов. Около одной трети пациентов со злокачественными опухолями имеют до начала лечения метастатические поражения. Значительная часть пациентов могут быть полностью вылечены с помощью хирургической операции и адъювантной терапии, поскольку у них никогда не было метастазов или потому, что они успешно вылечили клинически не определяемые микрометастазы. Остальные больные через какое-то время после лечения вновь попадают в клинику с обнаруженными метастазами и рецидивами [26]. При обширных метастатических поражениях традиционные формы лечения: цитотоксическая терапия и облучение – часто не приносят пользы, поэтому изучение основных механизмов процессов метастазирования является весьма актуальным, так как подает надежду на создание новых антиметастатических средств и новых терапевтических подходов для лечения рака. Однако до настоящего времени исследователи не располагают достаточно четкими критериями, позволяющими распознать новообразования с высоким метастатическим потенциалом.

Степень инвазивного роста и метастазирование опухолевых клеток определяются их способностью расщеплять компоненты экстракле-точного матрикса (ЭКМ) – базальные мембраны и межтканевую строму, состоящую из различных структурных белков: коллагенов, эластинов, ламининов и т.д. Преодоление базальной мембраны и продвижение по внеклеточному матриксу обеспечиваются секрецией протеаз. Многие протеолитические ферменты, такие как катепсины [27], сериновые протеазы [43], способны лизировать отдельные компоненты ЭКМ in vitro, однако разлагать все структуры ЭКМ могут только матриксные металлопротеиназы (ММП) [41, 42].

Характеристика ММП

Свое название матриксные металлопротеиназы получили за способность специфически гидролизовать основные белки экстраклеточного матрикса. ММП относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, так как содержат в активном центре Zn2+. Известно около 20 представителей этого семейства (таблица).

Большинство ММП секретируется клетками в виде неактивных ферментов, в обычных условиях в тканях обнаруживаются незначительные количества ММП, при этом их активация приводит к протеолитическому разложению окружающих клетку белков [4, 25, 61]. Активацию большинства ММП осуществляют протеазы типа плазмина и активатора плазминогена урокиназного типа [4, 25]. Некоторые ММП могут активизировать друг друга. В норме существует биологический механизм ограничения протеолиза тканей, вызванного активными ММП, в виде секреции клетками стромы тканевых ингибиторов металлопротеаз. Это белки небольшого размера, способные формировать нековалентные комплексы со многими членами семейства матриксных металлопротеаз [4].

В таблице приведена классификация ММП на основе субстратной специфичности в пять подгрупп, которая является несколько произвольной, так как истинные физиологические субстраты для некоторых ММП в настоящее время до конца не определены. Тем не менее можно выделить группу коллагеназ , гидролизирующих интерстициальные коллагены I, II и III типов и группу желатиназ , гидролизующих коллаген IV типа. Представители этих подсемейств инициируют инвазивные процессы, так как базальные мембраны состоят из коллагена IV типа, а экстраклеточный матрикс представлен в основном фибриллярными коллагенами I - III типов. Стромелизины гидролизуют протеогликаны и целый ряд адгезив-

Семейство матриксных металлопротеаз [3]

Группа	Номер ММП	Полное название	Субстрат
	1	Интерстициальная	Коллаген I, II, III, VII, X типов
Коллагеназы	8	Нейтрофильная кол-	Коллаген I, II, III, VII, X типов
		лагеназа
	13	Коллагеназа 3	Коллаген I, II, III, VII, X типов
	2	Желатиназа А	Коллаген I, IV, V, X типов, желатин, ламинин V
Желатиназы		Коллагеназа IV типа
	9	Желатиназа В	Коллаген I, IV, V, X типов, желатин
	3	Стромелизин 1	Желатин, ламинин, проММП-1, протеогликаны, коллаген III,
Стромелизины			IV, V, IX, X типов? десмоплакин? Е-кадхерин?
	10	Стромелизин 2	Желатин, проММП-1, ламинин, протеогликаны, коллаген III,
			IV, V, IX, X типов?
	11	Стромелизин 3	ά1-антипротеаза?
Мембраносвязанные	14	МТ1-ММП	ПроММП-2, желатин, коллагены
матриксные метал-	15	МТ2-ММП	ПроММП-2
лопротеазы	16	МТ3-ММП	ПроММП-2
	17	МТ4-ММП	?
Неклассифицирован-	7	Матрилизин	Желатин, проММП-1, фибронектин, эластин?
ные матриксные ме-	12	Металлоэластаза	Эластин
таллопротеазы	18/19	RASI-1	?
	20	Енамелизин	Амелогенин

ных белков, мембраносвязанные ММП принимают участие в активации проММП-2 и могут разлагать коллагены. Группа неклассифицированных ММП наименее изучена, некоторые ее представители могут расщеплять эластин. Таким образом, ММП способны специфически гидролизовать основные компоненты матрикса: коллагены, желатин, ламинин, протеогликаны и эластин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани.

Роль ММП в опухолевой прогрессии

Злокачественные опухоли характеризуются инвазивным ростом и способностью к метастазированию. Деградация базальной мембраны и стромы - ключ, необходимый для начала этих процессов. Многие опухоли имеют локально увеличенные уровни матриксных металлопротеаз, ферментов, способных разлагать любой белок матрикса, что позволяет многим исследователям связать их с инвазивным фенотипом опухоли.

В свое время поиск ферментов, способных к разложению базальных мембранных коллагенов, привел к идентификации ММП-2, известной как коллагеназа IV типа [34, 53]. В последующем способность опухолевых клеток к инвазии изучалась в специальной камере, разделенной на две части пористой мембраной, покрытой протеинами экс-траклеточного матрикса (матригелем). Верхнюю камеру засевали опухолевыми клетками, если они оказывались способными к деградации матрикс-ных белков, то проникали в нижнюю камеру. Клетки неметастазирующих опухолевых линий в нижнюю камеру не попадали. Инвазия клеток фибросаркомы линии HT 1080 в этих экспериментах была увеличена добавлением активной ММП-2 и уменьшена тканевым ингибитором ме-таллопротеаз TIMP-2 или антителами против ММП-2, что доказывало важность продукции ММП-2 для реализации инвазии опухолевыми клетками [2]. Наблюдения in vitro были подкреплены исследованиями in vivo: так, более высокая экспрессия гена ММП-2 была обнаружена в инва- зивной клеточной линии UCT-2, чем в атравматичной опухолевой линии UCT-1 [58]. Трансфекция гена ММП-2 в клетки линии MYU3L увеличивала их метастатический потенциал, в то время как трансфекция гена TIMP-2 в клетки высокометастатической линии LMC19 понижала метастатический потенциал этих клеток [23]. В клинических исследованиях присутствие больших количеств активной ММП-2 было связано с инвазивными раком молочной железы и карциномой легкого [13,10]. У больных раком гортани наблюдалась корреляция между экспрессией ММП-2 и наличием метастазов в лимфатических узлах [24]. Таким образом, продукция ММП-2 опухолевыми клетками обеспечивает их инвазивный потенциал.

ММП-9 (желатиназа B) в здоровых растущих и регенерирующих тканях играет ведущую роль в ангиогенезе, растворяя стромальные элементы, она тем самым прокладывает путь для растущих капилляров. Оценить важность этого фермента в ангиогенезе можно у экспериментальных мышей, у которых с помощью генных технологий удален ген, отвечающий за продукцию ММП-9. Это привело к значительной задержке неоангиогенеза, ассоциированной с недостатком ММП-9, которая была восстановлена добавлением очищенного фермента [5]. Желатиназа В (ММП-9) обеспечивает ангиогенез и в опухолевой ткани, тем самым способствуя ее росту. Кроме того, ММП-9 играет прямую роль в эпителиальном онкогенезе [5].

Клинические работы также подтверждают важную роль ММП-9 в развитии опухолей. Так, концентрация ММП-9 была статистически выше в слизистых карциномах яичников, чем в доброкачественных опухолях [13], высокие уровни ММП-9 в инвазивных эпителиальных овариальных карциномах значительно связаны с инвазией опухолевых клеток [21]. В плазме крови и в опухолевой ткани у пациентов с почечной карциномой концентрации ММП-9 были значительно выше, чем в нормальных образцах [30]. Учитывая вышесказанное, можно заключить, что продукция ММП-9 опухолью коррелирует с ее злокачественным фенотипом и способствует выживанию опухолевых клеток за счет участия ММП-9 в ангиогенезе.

ММП-3 (стромелизин 1) играет важную физиологическую роль в дифференцировке молоч- ной железы и в формировании ее разветвленной структуры. При культивировании клеток молочной железы in vitro, чтобы стимулировать разветвление, требуются факторы роста и ММП-3, причем никакая другая протеаза не может ее замещать [58]. Индуцированная продукция ММП-3 эпителиоцитами молочных желез приводила к формированию злокачественного фенотипа [5]. Исследование развития злокачественной прогрессии в молочных железах трансгенных мышей показало, что этот процесс прекращался при внедрении трансгена человеческого тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1). Ряд исследователей считают стромализин 1 естественным коканцерогенным фактором [59].

ММП-7 (матрилизин) – малая металлопротеа-за, обнаруживается в карциномах толстого кишечника, секретируется эпителием опухоли. Моделью для изучения роли ММП-7 в развитии опухоли служат мыши линии Min с множеством кишечных новообразований, в эпителии которых обнаруживается ММП-7. При скрещивании ММП-7 - / - мышей (с удаленным геном ММП-7) с мышами Min наблюдалось 60% снижение числа кишечных опухолей, которые, в свою очередь, характеризовались медленным ростом. Интересно, что у мышей Min ингибитор металлопротеа-зы батимастат вызывал почти 50% снижение числа развивающихся опухолей [5]. ММП-7 – основная металлопротеаза, экспрессируемая опухолевыми клетками в пищеводной аденокарциноме человека, и ее экспрессия коррелирует с гистологической агрессивностью опухоли [58].

В инвазивных раках ММП-11 (стромелизин 3) продуцируется фибробластподобными клетками стромы, окружающей опухоль. Мыши с генотипом ММП-11-/- плодовиты, не имеют никакого отличительного фенотипа и показывают пониженный процент опухолей, индуцированных химическим канцерогеном DMBA [5]. Считается, что ММП-11 действует в течение самых ранних стадий онкогенеза, способствуя имплантации опухолевых клеток. Предполагаемый механизм может быть связан с выходом стромальных факторов роста и паракринным усилением роста опухоли. Действительно, когда опухолевые клетки были введены в мышь в искусственной белковой матрице (матригеле), не содержащей факторов роста, это приводило к снижению процента опухоли даже в присутствии фибробластов, про- дуцирующих ММП-11 [5]. Поскольку субстраты ММП-11 до сих пор точно не определены, вполне возможно, что это могут быть необработанные факторы роста [5].

ММП-12 - малоизученная металлоэластаза, ее роль в опухолевой прогрессии неясна, однако она была обнаружена в макрофагах, инфильтрирующих аденокарциному пищевода в 13 из 15 случаев [58].

ММП-13 (коллагеназа 3) была обнаружена в строме опухолей молочной железы и не определялась в эпителии как нормальной, так и опухолевой ткани [5], возможно, опухолевые клетки, секретируя различные полипептиды, такие как TGF- β , IL-1, способны стимулировать продукцию ММП-13 фибробластами - клетками стромы. Действительно, при совместном культивировании опухолевых клеток линией MCF-7 с фибробластами последние начинали синтезировать ММП-13. Опухолевая индукция секреции этой металлопротеазы фибробластами представляет еще один пример комплексных взаимодействий, встречающихся между стромальными и раковыми клетками при прогрессии опухоли [5].

Большинство ММП выделяется не раковыми клетками непосредственно, а клетками стромы вокруг опухоли. Поскольку в формировании опухоли важную роль играет стромальная окружающая среда, то ММП, изменяя ее, могут вносить вклад в развитие рака на начальных стадиях [59]. Кроме того, ряд исследователей предлагают, что ММП также играют значительную роль в выживании опухолевой клетки [22].

Тканевые ингибиторы металлопротеаз (tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs)) также участвуют в опухолевом росте. Влияние TIMP-1 на канцерогенез изучалось на трансгенных мышах, экспрессирующих SV40Т антиген, который приводит к развитию гепатокарциномы [5]. Повышенная экспрессия TIMP-1 вызывала снижение активности ММП-2 в печени и уменьшение размера и числа опухолей. Наблюдалось также торможение ангиогенеза в опухоли [5]. Однако способность повышенных концентраций первого тканевого ингибитора металлопротеиназ тормозить развитие опухоли, обнаруженная в экспериментальных работах, противоречит клиническим наблюдениям: например, на границе инвазивных овариальных карцином была обнаружена увеличенная экспрессия TIMP-1, которая отсутствовала на границе неинвазивных опухолей, что может означать, это эндогенный TIMP-1 играет парадоксальную роль в прогрессии опухоли [21].

Информация о роли TIMP-2 в развитии опухоли также довольно противоречива. Трансфекция гена TIMP-2 в малигнизированные клетки ведет к повышенной продукции ими TIMP-2, следствием чего является снижение злокачественности и инвазивности этих клеток после подкожной инъекции мышам в эксперименте [5]. С другой стороны, концентрация TIMP-2 в цитоплазме клеток колоректальной карциномы человека достоверно увеличивается с глубиной инвазии, TIMP-2 чаще обнаруживается в строме опухолей с инвазией лимфатических сосудов и метастазом лимфатического узла, чем в неинвазивных и неметастазирующих опухолях [24].

Однако отдельно рассматривать уровни экспрессии тех или иных матриксных металлопроте-аз или их ингибиторов – значит упускать тот важный факт, что в норме и патологии повышение уровня протеаз приводит к увеличению продукции их ингибиторов и определяющее значение для осуществления протеолиза в итоге имеет нарушение их баланса. В нормальной ткани, например почечной, соотношение экспрессии ММП-2:TIMP-2 равно 1 [21, 29]. Это соотношение было увеличено до 2,43 в локальной почечной карциноме и до 4,86 в распространенном раке почки. Эти данные говорят о том, что нарушение баланса между экспрессией матриксных протеаз и их тканевых ингибиторов является существенным фактором агрессивности почечной карциномы [29]. Концентрация активных форм ММП-9 и ММП-2 хорошо ассоциировала со стадией злокачественного развития овариальных кистозных опухолей, в то время как отношения TIMP-1/ММП-9 и TIMP-2/ММП-2 обнаруживали обратно пропорциональную корреляцию, что поддерживает концепцию, согласно которой нарушение баланса соотношения TIMPs/ММП в опухоли в сторону активации ММП приводит к развитию злокачественного роста [13, 20].

ММП как прогностические индикаторы опухолевого роста

В последнее время происходит активный поиск прогностических биохимических маркеров, которые могли бы позволить идентифицировать пациентов с высоким риском возникновения ме- тастазов и прогнозировать вероятность возникновения рецидивов. На роль таких факторов прогноза претендуют многие опухолеассоциированные протеазы. Так, большое количество работ по раку молочной железы показало, что определение уровней протеазы активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибиторов (PAI-1 и PAI-2) может иметь огромное прогностическое значение в оценке возникновения рецидивов и полезно в предсказании ответа на тамоксифен [56]. Кроме того, высокие уровни TIMP-2 в ткани рака молочной железы коррелируют с сокращением времени ремиссии и полного выживания [51], а высокий уровень ММП-11 связан с плохим прогнозом [1].

Матриксные металлопротеазы в настоящее время активно исследуются как прогностические факторы при многих других локализациях опухолевого процесса. Чтобы ответить на вопрос, могут ли уровни экспрессий матриксных металлопротеиназ использоваться как показатели рецидива опухоли при поверхностной переходной карциноме мочевого пузыря, исследовали уровни экспрессий мРНК ММП-2, ММП-9, ММП-14, TIMP-1 и TIMP-2. Было обнаружено, что уровень экспрессии ММП-9 и TIMP-2 достоверно выше в опухолях пациентов с рецидивом по сравнению с этими показателями у пациентов без рецидива и, следовательно, уровни экспрессий мРНК ММП-9 и TIMP-2 могут использоваться для оценки возникновения рецидива у больных с поверхностной переходной карциномой мочевого пузыря [19]. Другие исследователи рекомендуют оценивать уровни экспрессии ММП-2, TIMP-2 и ММП-14 (активатора ММП-2) для прогноза выживаемости при инвазивых раковых образованиях мочевого пузыря [18].

В инвазивном фронте карцином головы и шеи была обнаружена повышенная экспрессия MMП-2 и MMП-9. MMП-2-позитивный инвазивный фронт коррелировал с сокращением времени полного выживания. Экспрессия TIMП-2 коррелировала с локальной инвазией опухоли. Таким образом, экспрессия MMП-2 в инвазивном фронте опухоли – ценный маркер раннего рецидива рака у пациентов с карциномой головы и шеи при отсутствии метастазов в лимфатических узлах [47].

ММП-7 – основная металлопротеаза, продуцируемая клетками аденокарциномы пищевода, и ее экспрессия коррелирует с гистологической агрессивностью опухоли. Ее рекомендуют определять как прогностический маркер прогрессии пищеводной аденокарциномы Барретта [58].

ММП-11 (стромелизин 3) в настоящее время считается маркером прогрессии опухоли ободочной кишки и рака молочной железы. Ее присутствие коррелирует с плохим прогнозом [1, 5].

Обратная корреляция наблюдалась между уровнями экспрессий TIMP-2, TIMP-3 и стадией опухолевого процесса в гипофизарных опухолях. Возможно, контроль экспрессии TIMP-2 и TIMP-3 мог иметь прогностическое значение в развитии этих опухолей [3].

Следует отметить, что довольно мало исследователей уделяют внимание изучению баланса соотношения TIMPs/ММП в опухоли с прогностической целью, хотя известно, что именно нарушение этого баланса и приводит к протеолизу тканей. В качестве прогностических маркеров были исследованы отношения ММП-2/TIMP-2 в сыворотке пациентов с инвазивым раком мочевого пузыря. Пациенты с высокими отношениями ММП-2 к TIMP-2 имели ранние рецидивы и более агрессивное течение болезни [14, 17].

Таким образом, прогностическая значимость определения матриксных металлопротеаз велика, однако для многих локализаций опухолевого процесса ценность определения ММП еще не достаточно выявлена. Возможно, это связано с тем, что были использованы небольшие выборки для корреляционного анализа или применялись разные методы определения ММП, позволяющие по-разному трактовать результаты. Для дальнейшей работы в этом направлении следует учитывать информационную ценность определения не отдельных протеаз, а соотношения в опухоли уровня металлопротеаз к уровню их ингибиторов.

Перспективы использования протеазных ингибиторов для лечения опухолей

В норме экстраклеточный протеолизис хорошо регулируется балансом протеаз и их эндогенных ингибиторов и играет важную роль в таких физиологических процессах, как ангиогенез, заживление ран и свертывание крови. Напротив, этот баланс часто нарушается в малигнизированной ткани в сторону преобладания протеолиза, позволяя опухолевым клеткам вторгаться в окружающие ткани [13, 33, 40, 50]. Поэтому ингибиторы каскада протеолиза наиболее интенсивно изучаются в настоящее время как потенциальные антиметастатические агенты.

V. Kolkhorst et al. использовали несколько клеточных линий различного происхождения и несколько селективных ингибиторов протеаз, чтобы ответить на вопрос: можно ли лечить различные типы опухолей, используя общую схему [27]. Главная цель исследования состояла в том, чтобы обнаружить корреляцию между продукцией протеаз опухолевыми клеточными линиями и способностью протеазных ингибиторов уменьшать инвазивый потенциал этих клеток. Наиболее поразительный результат заключался в том, что батимастат (ингибитор ММП) ингибировал инвазию матригеля всех изученных клеточных линий. Степень ингибирования была от 36 до 69%, однако не было обнаружено никакой корре- ляции с секрецией ММП-2 и ММП-9. Даже инва-зивность клеточной линии SK-BR-3, в культуральной среде которой активность ММП-2 и ММП-9 не обнаруживалась, была значительно уменьшена батимастатом. Этот ингибитор блокирует все ММП, включая MT-ММП (мембраносвязанные ММП) [49, 63], но в данных исследованиях MT-ММП не определяли, хотя известно, что MT-ММП вносят существенный вклад в инвазивный потенциал опухолевых клеток [14, 42, 48]. Возможно, именно действием на мембраносвязанные металлопротеазы этой клеточной линии объясняется эффект батимастата.

В отличие от общего эффекта батимастата, действие ингибиторов цистеиновых протеиназ зависело от протеазного профиля опухолевых клеток. Клеточные линии LOX и MCF-7, которые секретируют большие количества катепсина B, были очень чувствительны к действию CA-074. Клеточная линия 103 H, высокоэкспрессирующая катепсин L, была очень чувствительна к действию ингибитора Z-F-F-CHN2. Комбинация батима-стата и ингибиторов цистеиновых протеаз не имела значительного потенцирующего влияния на инвазию. Как считают авторы работы, эти результаты поддерживают гипотезу сложного каскада активации лизиса экстраклеточного матрикса протеолитическими ферментами. В работе подчеркивается потребность анализировать протеазный профиль любой опухоли перед началом антипротеолитического лечения [27].

MMI-166 – избирательно действующий ингибитор металлопротеиназ ММП-2, ММП-9, ММП-14, но не ММП-1, ММП-3 или ММП-7 [36]. При пероральном введении MMI-166 мышам-носителям человеческого рака ободочной кишки наблюдалось значительное снижение активности ММП-2. Гистологический анализ продемонстрировал снижение инвазивной способности раковых клеток и показал значительное уменьшение плотности микрососудов в опухоли. Введение MMI-166 также вызвало снижение количества метастазов в печень по сравнению с группой контроля. Исследователи делают вывод, что MMI-166 – мощное антиангиогенное пероральное средство, рекомендуемое для лечения рака ободочной кишки у человека [44].

Также на этой модели был исследован синергичный эффект MMI-166 и обычного цитотоксического агента – митомицина C, и продемонст- рирован значительный противоопухолевый и ан-тиметастатический эффект комбинированной терапии. Эти результаты показывают, что MMI-166 имеет потенциальную антиметастатическую способность и синергичный эффект с митомицином C [46].

Ежедневное пероральное введение MMI-166 мышам вызвало мощное ингибирование метастазов в легкое клетками карциномы легкого Льюиса и метастазов печени клетками линии C-1H человеческого рака ободочной кишки. Ежедневное применение MMI-166 также привело к длительному выживанию мышей с внутрибрюшинной имплантацией человеческих раковых клеток легкого линии Ma44. MMI-166 не воздействовал in vitro на рост опухолевых клеток. При длительном приеме MMI-166 у мышей не наблюдались ни потери массы тела, ни гематотоксические эффекты, что свидетельствовало о безопасности этого препарата [36].

Новый ингибитор матриксных металлопроте-аз BPHA мощно ингибирует ММП-2, ММП-9 и ММП-14, но не ММП-1, ММП-3 или ММП-7. Пероральное введение BPHA мышам с различными моделями опухолевого роста приводило к значительному ингибированию роста опухоли, снижению количества метастазов в печень и обнаруживало выраженный антиангиогенный эффект. Эти результаты демонстрируют, что селективный ингибитор ММП BPHA имеет терапевтический потенциал без гематотоксического эффекта или потери массы тела [37].

Ингибитор матричных металлопротеиназ MMI270 прошел первую фазу клинического испытания в малой дозе, при этом не отмечалось никаких регрессий опухоли, однако у части пациентов наблюдалась стабилизация процесса при отсутствии выраженных токсических эффектов, и данный препарат был рекомендован для дальнейших клинических испытаний с возрастающей дозой [31].

Ингибитор матриксных металлопротеиназ BB-94 значительно ингибировал инвазию и метастазирование аденокарциномы слюнной железы in vitro и in vivo [38].

Ряд исследователей предлагают использовать для генной терапии рака тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ. Так, применение экзогенного рекомбинанта TIMP-4 значительно замедляло рост опухоли Вилмса у мышей. Эти данные демонстрируют потенциальную пользу внутримышечного введения экзогенного рекомбинанта TIMP-4 для лечения почечных раковых образований [7].

Высокий антиметастатический эффект рекомбинантного человеческого TIMP-2 (r-hTIMP-2) был обнаружен на мышиной модели с использованием высокометастатических клеток меланомы B16-BL6. В дополнение к этому антимета-статическому эффекту наблюдался небольшой ингибиторный эффект на рост опухолевых клеток [46].

Таким образом, актуальность борьбы с инвазивным опухолевым ростом определила основное направление усилий – поиск наиболее эффективных ингибиторов опухолеассоциированных протеаз. Многочисленные экспериментальные исследования, описанные выше, дают обнадеживающие результаты для дальнейшего изучения противоопухолевого действия протеазных ингибиторов и внедрения наиболее эффективных из них в клиническую практику. Однако, учитывая многочисленность протеаз и сложность их взаимоотношений в разных опухолях, можно порекомендовать перед началом антиметастатической терапии оценить протеазный профиль конкрет- ной опухоли, что помогло бы реально определиться с выбором конкретных ингибиторов и значительно повысить общий результат лечения.

Заключение

Повышенная активность ММП является характеристикой высокоинвазивных и метастазирующих опухолевых клеток. Степень деградации ЭКМ, вероятно, зависит от баланса активных протеаз и их ингибиторов. Однако все работы, изучающие механизмы метастазирования, не имели бы никакого значения в онкологии, если бы не позволяли пользоваться преимуществом этих знаний в клинической практике.

Клинические исследования последних лет в значительной мере сосредоточились на изучении прогностического значения ММП или TIMPs и на испытании ингибиторов ММП как потенциальных противоопухолевых агентов. Результаты этих исследований показывают, что ММП и TIMPs не только являются хорошими мишенями в противоопухолевой терапии, но могут быть полезны и в определении подгрупп пациентов c увеличенным риском развития рецидивов и метастазов, прогнозированием существования скрытых метастазов. Поэтому будущие исследования могут быть связаны с разработкой новых прогностических подходов с использованием этих маркеров биологической агрессивности.

Таким образом, ММП играют важную роль в каждом опухолевом процессе, обеспечивая лизис любого компонента ЭКМ. Кроме того, некоторые ММП могут иметь независимое прогностическое значение, а фармакологическое вмешательство, способное модулировать действие ММП, может иметь значительное влияние на способность опухолевых клеток распространяться в организме и образовывать метастазы.