Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда у детей с рестриктивной кардиомиопатией

В настоящее время широко обсуждается вопрос о потенциальной возможности использования уровней биохимических агентов в качестве маркеров выраженности миокардиальной дисфункции (МД) и предикторов прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией. Установлено, что МД в значительной степени является следствием структурно-функциональной дезорганизации внеклеточного матрикса (ВМ). В этой связи наибольший интерес представляют исследования матриксных металлопротеиназ (ММП), их тканевых ингибиторов (ТИММП) и регуляторов их активности, к числу которых относят оксид азота (NO) и оксидативный стресс.

Цель работы: установить закономерности изменений ММП, ТИММП, содержания NO и супероксиддис-мутазы (СОД) у детей с рестриктивной кардиомиопатией (РКМП) для выявления биохимических маркеров МД.

Материал и методы.

В исследование включено 15 детей с РКМП в возрасте от 2 до 14 лет. Референтную группу составили 20 детей того же возраста без признаков заболевания сердечно-сосудистой системы. С помощью метода твердофазного энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) определяли содержание ММП: ММП-1, ММП-2, ММП-9 и их тканевого ингибитора ТММП-1 в сыворотке крови. В качестве регуляторов концентрации ММП в той же пробе крови методом ELISA изучали концентрацию общего оксида азота (NO) и супероксиддисмутазы (СОД). Измерение результатов ИФА проводили на микроплан-шетном ридере «Anthos-2020» (Австрия). Эхокардиографию выполняли согласно стандартным рекомендациям с оценкой систолической и диастолической функций левого желудочка (ЛЖ) на приборе НDI5000 SonoCT (Нидерланды). При оценке диастолической функции определяли скорости трансмитральных потоков в раннюю и позднюю диастолы, их соотношение, а также время изоволюмического расслабления миокарда. У пациентов с РКМП обнаружено резкое расширение обоих предсердий, правого желудочка, изменение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ.

Результаты и обсуждение.

Анализ сывороточных концентраций указанных биохимических агентов выявил повышение ММП-1, которое составило 4,87±0,31 нг/мл, что в 2,8 раза выше, чем у детей референтной группы. Отмечено значительное увеличение содержания ММП-2 и ММП-9 в 2,3 и 2,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми детьми, что составило 536,6±24,8 нг/мл и 822,84± 19,46 нг/мл. Указанные изменения сывороточного содержания ММП сопровождались выраженным снижением концентрации ТИММП-1. Его уровень равнялся 179,82±14,59 нг/мл, что в 1.5 раза ниже, чем в референтной группе (273,18±19,4 нг/мл). У всех больных отмечено значимое повышение продукции NO в 1,5 раза и снижение содержания СОД в 1,7 раза относительно группы здоровых детей.

Были установлены умеренные положительные связи между уровнем ММП-2 и диаметрами правого предсердия и правого желудочка, а также степенью легочной гипертензии (r=0,65; p<0,001; r=0,56; p<0,001; r=0,55; p<0,001 соответственно). Выявлена положительная корреляция между содержанием ММП-9 и увеличением размера левого предсердия (r=0,64; p<0,001) и повышением соотношения скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (r=0,48, p<0,01), что характеризует участие этих ферментов в дилатации предсердий и правого желудочка и формировании диастолической дисфункции миокарда у детей с РКМП. Обнаружена достоверная отрицательная зависимость концентрации СОД от размера левого предсердия (r= -0,61), что подтверждает роль оксидативного стресса в развитии РКМП у детей. Выявленные положительные корреляции между концентрацией NO и ММП-2 (r=0,46; p<0,01), а также отрицательные связи с уровнем ТИММП (r=-0,53, p<0,01) свидетельствуют о значимости эндотелиальной дисфункции в нарушении продукции ММП.

Нарушение дисбаланса в содержании ММП и их тканевого ингибитора, сопряженные с выявленными изменениями Эхо-КГ параметров, дают возможность предполагать, что повышение концентрации ММП на фоне снижения содержания ТИММП может приводить к повышению деградации коллагенов. Чрезмерная деградация может быть триггером нерегулируемого развития фиброза. Учитывая, что ММП-1 имеет большое сродство с коллагеном I типа, расщеплению подвергается именно этот тип коллагена, что ведет к снижению соотношения коллагенов I/III типов в сторону увеличения коллагена III типа. Обладая высокой эластичностью коллаген III типа способствует дилатации камер сердца, перманентному увеличению содержания фиброзной ткани и дезадаптационному ремоделированию сердца. Не исключено также, что выявленная нами высокая активность ММП у детей с РКМП ведет к изменению изомерного состава коллагенов и к накоплению других компонентов ВМ - фибронектина, ламинина, эластина и др., что является одной из причин развития фиброза и повышения регидности миокарда. В этом процессе значительную роль играют провосполи-тельные цитокины и медиаторы ренин-ангиотензин-альдостероной и симпатоадреналовой систем, запуск которых осуществляется миокардиальным стрессом разной этиологии. Молекулярным механизмом действия ангиотензина II и альдостерона является микроповреждение и ухудшение эндотелиальных функций, что ведет к утолщению сосудистых стенок и усилению фиброза.

Токсический эффект ангиотензина II по отношению к кардиомиоцитам может проявляться также в способности вызывать аккумуляцию коллагена за счет стимуляции его синтеза кардиофибробластами. Выраженные нарушения эндогенной продукции ММП у детей с РКМП могут быть использованы для оценки регресса диастолической дисфункции, а также для определения новых направлений в лечении данной патологии.