Медикаментозная защита миокарда при коронарном шунтировании у лиц с острым коронарным синдромом

Современные технологии лечения острого коронарного синдрома (ОКС) (тромболизис, ангиопластика, стентирование, коронарное шунтирование), основанные на методах реперфузии миокарда, являются весьма эффективными, поскольку они значительно снижают летальность и повышают качество жизни пациентов. Однако восстановление коронарного кровотока в ишемизированном миокарде, наряду с несомненным положительным эффектом, может оказывать и негативное действие, вызывая обратимые и необратимые реперфузионные повреждения [1, 2, 3].

Реперфузионное повреждение миокарда возникает в результате сложных и независимых меха- низмов, к которым относятся продукция реактивного кислорода, нарушение внутриклеточного кальциевого обмена, микрососудистая и эндотелиальная дисфункция, нарушенный метаболизм миокарда, активация нейтрофилов, тромбоцитов и комплемента [4, 5, 6, 7]. Клиническими проявлениями реперфузионных повреждений являются станнирующий миокард, синдром невосстановленного кровотока (no-reflow) и реперфузионные аритмии. Наибольшую угрозу для жизни больных представляют реперфузионные повреждения, возникающие у лиц с острым коронарным синдромом, после КШ в условиях ИК. Искусственное кровообращение индуцирует в организме пациента системный воспалительный ответ, дающий неблагоприятные осложнения, в том числе и ле- тальные реперфузионные повреждения [2, 7, 8, 9].

В ряде работ экспериментально установлена роль воспалительной реакции в ишемизированном миокарде, которая усугубляет ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда и способствует расширению зоны некроза [4,5,9]. Накопление нейтрофилов в зоне острого инфаркта миокарда сопровождается высвобождением миелопероксидазы, эластазы, свободных радикалов, лейкотриенов, вызывает повреждение эндотелия, активацию тромбоцитов, инактивацию антитромбина, вазоконстрикцию, обуславливая тем самым дополнительное повреждение жизнеспособного миокарда [10, 11, 12, 13].

На сегодняшний день не существует клинически приемлемых способов, способных предотвратить развитие дополнительной ишемии кардиомиоцитов во время инвазивных процедур реваскуляризации, однако можно предпринять попытку защитить клетки миокарда от последствий ишемии в такой ситуации. Фармакологическая защита миокарда, направленная на уменьшение постишемического и реперфузионного повреждения кардиомиоцитов является одним из ключевых факторов, влияющих на результаты хирургического лечения больных ОКС [14, 15, 16, 17].

Одним из новых фармакотерапевтических путей, направленных на защиту миокарда, является применение корвитина, который представляет собой водорастворимую форму биофлавоноида кверцитина. Корвитин обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, а также ингибирующим действием на катаболические ферменты, уменьшая тем самым прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов [18, 19, 20, 21, 22]. Угнетая продукцию провоспалитель-ных цитокинов, корвитин способствует уменьшению объема некротизированного миокарда и усилению репаративных процессов. В последнее время появились данные о том, что кверцитин предотвращает развитие апоптоза макрофагов, обусловленного оксидантным стрессом, что связано с антиоксидантным действием кверцетина и экспрессией гемоксигеназы. Кроме того, препарат проявляет иммуномодулирующие свойства: снижает выработку цитотоксического супероксид аниона, нормализует и снижает активацию лимфоцитов, что приводит к снижению синтеза основных антител вторичного иммунного ответа-IgG. Защитное действие препарата также связано с предотвращением повышения концентрации внутриклеточного кальция в тромбоцитах и уменьшением активации агрегации с торможением процессов тромбогенеза [18, 22, 23]. Важным фактором, определяющим кардиопротекторные свойства корвитина, является его способность повышать содержание оксида азота в тканях сердца [19, 20, 22].

В клинической практике подтверждены экспериментальные данные о том, что корвитин обладает мощным антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием и может успешно применяться для патогенетической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда. По данным А.Н. Пархоменко и соавторов раннее применение корвитина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, в том числе и у лиц с ангиопластикой и стентированием инфаркт-зависимой коронарной артерии (ИЗКА), улучшает клиническое течение заболевания, способствует быстрой стабилизации зоны некроза и уменьшению массы некротизированного миокарда, предотвращает развитие и прогрессирование сердечной недостаточности, улучшает электрофизиологические свойства миокарда [14].

Учитывая широкий спектр действия корвитина на различные патогенетические звенья патологических процессов, лежащих в основе развития острого нарушения коронарного кровообращения, а также ишемических и реперфузионных повреждений миокарда, нами изучена эффективность его применения для метаболической защиты сердечной мышцы при коронарном шунтировании (КШ) у больных ОКС.

Цель: изучить эффективность применения корвитина для метаболической защиты сердечной мышцы при коронарном шунтировании (КШ) у лиц с ОКС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 76 пациентов с острым коронарным синдромом, из них 24 человека (31,6%) с субэндокардиальным инфарктом (СЭИМ) миокарда и 52 человека (68,4%) с Q-позитивным инфарктом миокарда (ИМ), которым было выполнено коронарное шунтирование по неотложным показаниям (в первые 3-14 суток от момента поступления в стационар), в связи с ранней постинфарктной стенокардией, ангинозными приступами, рефрактерными к медикаментозной терапии, нестабильной гемодинамикой, угрожающими аритмиями (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и повышенным уровнем кардиоспецифичных ферментов (тропонин (Tn I), МВ-КФК). Ангиографическими показаниями для хирургической реваскуляризации миокарда являлись: субкритический стеноз ствола левой коронарной артерии, множествен

Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика пациентов в группах наблюдения

Показатель	1-я ОГ	1-я КГ	2-я ОГ	2-я КГ
Количество пациентов, n (%)	12 (15,8%)	12 (15,8%)	28 (36,8%)	24 (31,6%)
Средний возраст (кол-во лет)	55,8±5,27	56,8±4,2	57,4±3,4	56,2 ±4,2
Сахарный диабет, n (%)	5 (41,7%)	8 (66,7%)	10 (35,7%)	8 (33,3%)
Артериальная гипертензия, n (%)	8 (66,7%)	7 (58,3%)	10 (35,7%)	10 (41,7%)
ИМ в анамнезе, n (%)	5 (41,7%)	4 (33,3%)	12 (42,9%)	11 (45,8%)
ФК NYHA	2,3±0,9	2,6±0,16	2,9±0,9	2,8±0,17
Данные коронарографии (среднее
кол-во пораженных сосудов	3,6±1,2	2,6±0,9	2,68±1,1	3,57±1,4
Множественное поражение КА	6 (50%)	4 (33,3%)	16 (57,1%)	19 (79,2%)
Фракция выброса, %	42,0%±3,2	43, 4%±4,5	37,6% ±2,4	39,6±7,2%

ные критические стенозы при сниженной сократительной функции миокарда (ФВ <50%), особенно у лиц с сопутствующим сахарным диабетом.

1-ю основную группу (ОГ) составили 12 (15,8%) человек с субэндокардиальным инфарктом миокарда (СЭИМ), которым, кроме базовой терапии (аспирин, низкомолекулярные гепарины, нитраты, иАПФ, β-блокаторы, статины), в течение 3 суток до и 3-5 суток после КШ вводился в\в капельно 1% раствор корвитина 100 мл.

1-ю контрольную группу (КГ) составили 12 (15,8%) пациентов с СЭИМ, получавших только базовую терапию.

2-я основная группа представлена 28 (36,8%) пациентами с Q-позитивным ИМ, которым в дополнение к базовой терапии, в течение 3 суток до и 3-5 суток после КШ вводился в\в капельно 1% раствор корвитина 100 мл.

2-ая контрольная группа – это 24 (31,6%) пациента c Q-позитивным инфарктом миокарда с базовой терапией, без кардиопротекции.

Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии, количеству пораженных артерий, фракции выброса левого желудочка (таблица 1).

Таблица 2. Структура ранних послеоперационных осложнений

Осложнения	1 ОГ	1 КГ	р	2 ОГ	2 КГ	р
Кол-во лиц, n	12	12		28	24
ОСН, n (%)	1 (8,3%)	5 (41,7%)	<0,05	2 (7,1%)	7 (29,1%)	0,03
ИМ, n (%)	-	4 (33,3%)	0,04	1 (3,6%)	5 (20,8%)	<0,05
Нар-я ритма,
n (%)	(8,3%)	6 (50%)	0,02	4 (14,3%)	9 (37,5%)	<0,05
Летальность,
n (%)	-	-	-		-

Условные обозначения: р – достоверность между основными и контрольными группами.

Всем пациентам выполнялись биохимические исследования крови (липиды, электролиты, креатинин, глюкоза), кардиоспецефичные ферменты (КФК-МВ, тропонин I), коагулограмма, С-реактивный белок (СРБ).

Инструментальная диагностика включала электрокардиотопографию (ЭКТГ-60), эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) с помощью системы «Оксфорд», коро-нароангиографию по стандартным методикам. Клинико-инстументальные и лабораторные исследования проводились при поступлении в стационар, на 3-4 сутки после оперативного вмешательства и перед выпиской.

Всем пациентам коронарное шунтирование выполнялось в условиях искусственного кровообращения (ИК). Продолжительность времени ишемии (ВИ) в 1ОГ составила 74,2±22,1 мин., в 1 КГ – 58,8±20,10 мин., во 2-ой ОГ- 78,3±28,2 мин., во 2-й КГ – 60,6±29,8 мин. Продолжительность времени искусственного кровообращения в основных и контрольных группах насчитывала, соответственно: 90±14,2 мин., 94,86±26,1 мин., 102,4±22,3мин., 112,9±18,4мин. Среднее количество шунтов в 1ОГ составило 2,7±0,7 шунта, во 2 ОГ – 2,9 ±1,0 шунта, в

1КГ и 2 КГ – 3,1±0,8 и 3,2±1,1 шунта, соответственно. У всех пациентов в качестве шунта использовалась внутренняя грудная артерия. АКШ, МКШ с реконструктивными операциями выполнены у 2 (16,7%) человек из 1-ой ОГ (пластика митрального клапана (МК)), у 6 (21,4%) человек из 2 ОГ (у 6 лиц – пластика МК, в том числе с пластикой аневризмы ЛЖ – 2 пациента), у 3 (25%) человек из 1 КГ (контрольной) группы – пластика МК, у 5 (20,8%) больных из 2-ой КГ (у 3 лиц – пластика МК, у 2 – пластика трикуспидального клапана).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

К моменту выписки из стационара клиническая стабилизация (отсутствие приступов стенокардии, положительная динамика на ЭКГ, нормализация уровня тропонина, уменьшение признаков воспалительной активности) достигалась в 100% у лиц в 1 ОГ и 2 ОГ, и у 83,3% и 91,7% пациентов 1-й и 2-й контрольных групп. Несмотря на то, что у подавляющего большинства пациентов достигнута клиническая стабилизация, у части из них в раннем послеоперационном периоде наблюдались сердечно-сосудистые осложнения (табл. 2).

Так в 1 основной группе острая сердечная недостаточность (ОСН) развилась у 1 (8,3%) пациента и у 5 (41,7%) больных из 1 контрольной группы (р<0,05). Во 2 ОГ ОСН наблюдалась у 2 (7,1%) пациентов и у 7 (29,1%) из 2 КГ (р=0,03). У 12 (80%) человек ОСН купировалась медикаментозно дофамином и/или добутамином, 3 пациентам из контрольной группы потребовалась интраоперационная установка ВАБК. Периоперационный инфаркт миокарда у лиц 1 ОГ не наблюдался, у пациентов 1 КГ зарегистрирован у 4 человек (33,3%), (р=0,04). Во 2 ОГ и 2 КГ ИМ после КШ развился у 1 (3,6%) и 5 (20,8%) пациентов (р<0,05), соответственно. Нарушения ритма (мерцательная аритмия, частая желудочковая экстрасистолия) зарегистрированы в 1 ОГ у 1 (8,3%) пациента и у 6 (50%) человек из 1 КГ (р=0,02), а также у 4 (14,3%) больных из 2 ОГ и 9 лиц (37,5%) из 2 КГ (р<0,05 ). Во всех случаях нарушения ритма купировались медикаментозно. Летальных исходов не было ни в одной из групп.

Вышеуказанные послеоперационные сердечно-сосудистые осложнения, в значительной мере, были обусловлены активацией воспалительного процесса и повреждением кардиомиоцитов в ответ на оперативный стресс, что подтверждалось лабораторными и инструментальными данными.

Уровень тропонина (Tn I) в первые сутки после кардиохирургических вмешательств, по сравнению с исходными величинами, увеличился во всех группах: в 1 ОГ с 0,6±0,04 нг/мл до 1,1±0,06 нг/мл (р<0,05), во 2 ОГ с 6,0±3,8 нг/мл до 10,0±2,2 нг/мл (р<0,05), в 1 КГ с 0,8±0,07 нг/мл до 2,6±0,08 нг/мл (р<0,05), во 2КГ с 6,2±4,5нг/мл до 14,9±3,1нг/ мл (р<0,05), что свидетельствовало о прогрессирующем повреждении кардиомиоцитов (таблица 3). Однако уровень повышения Tn I в 1 сутки после хирургического вмешательства (таблица 3) в основных группах был меньше, чем в контрольных: 1 ОГ и 1 КГ – 1,1±0,06 нг/мл и 2,6±0,08нг/мл, соответственно, (р<0,05); 2ОГ и 2 КГ – 10,0±2,2 нг/ мл и 14,9±3,1 нг/мл, (р<0,05), соответственно), что указывало на менее выраженное повреждение миокарда и защитное действие корвитина. Кар-диопротективный эффект препарата также подтверждался более интенсивным снижением TnI в основных группах на 3 и 10 сутки после коронарного шунтирования: к 3-м суткам в 1 ОГ снизился с 1,1±0,06 нг/мл до 0,28±0,04 нг/мл (p=0,002), во 2 ОГ с 10,0±2,2 нг/мл до 5,1±1,1 нг/м (р=0,003), в 1 КГ и 2 КГ достоверной разницы не наблюдалось. К 10-м суткам в основных группах наблюдалась нормализация уровней Tn (0,05±0,01 нг\мл и 0,1±0,06 нг\мл в 1 и 2 группах, соответственно). В 1 и 2 контрольных группах, несмотря на достоверное его снижение относительно 1-3 суток, к моменту перевода из стационара в реабилитационное отделение, уровень Tn I сохранялся повышенным (1,6±0,02 нг\мл и 3,1±0,3 нг\мл соответственно).

Наряду с кардиоспецефичными ферментами имелось достоверное снижение уровня СРБ в 1 и 2 (основных) группах с 5,4±1,3 г/л до 3,5±1,0 г/л (р=0,01) и с 5,0±1,0 г\л до 4,2±1,0 г\л (р<0,05), соответственно. Уровень фибриногена также достоверно уменьшался у пациентов 1 ОГ с 6,2±1,5 г\л до 2,5±0,8 г\л (р=0,0001), во 2 ОГ от 5,8±1,3 г\л до 3,88±0,9 г\л (р<0,001). В контрольных группах наблюдалась лишь тенденция к снижению показателей фибриногена (в 1КГ – от 5,8±1,3г/л до 5,0±1,0 г/л, во 2 КГ – с 5,4±1,4 г/л до 5,1±1,2 г/л) и СРБ (в 1 КГ – от 5,2±1,1 г/л до 4,9±1,2 г/л, во 2 КГ – от 5,5±1,3 г/л до 5,0±1,4 г/л). Полученные данные свидетельствуют о более выраженном снижении воспалительной активности и стабилизации патологического процесса у больных ОКС с применением корвитина до и после КШ.

Доказательством высокой эффективности прямой реваскуляризации миокарда и кардио-протекторного действия корвитина являлось достоверное уменьшение желудочковых экстрасистол и суммарной продолжительности эпизодов ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ во всех группах наблюдения (табл. 4).

К моменту выписки количество желудочковых экстрасистол достоверно уменьшилось как в ос

Таблица 4. Данные ХМ-ЭКГ в группах наблюдения

Показатель		1 ОГ	1 КГ	2 ОГ	2 КГ
Среднесуточное количество ЖЭ	исходно	1432±260	2086±123	1252±201	2452±118
	выписка	360,1±114,5	285,7±88	188,2±92,2	589±132,2
	р	р<0,05	р<0,05	р<0,05	р<0,05
Суммарная продолжительность ишемии ST, мин/сут	исходно	113,2±18,5	125,2±12,4	137,5±12,8
	136,4±16,2
	выписка	-	9,4±8,2	-	24,4±1,3
	р	р<0,001	р<0,05	р<0,001	р<0,05
Продолжительность безболевых эпизодов, мин/сут	исходно	66,6±10,1	78,4±5,8	99,1±12,2	70,2±12,2
	выписка	-	5,2±1,3	-	10,2±2,4
	р	р<0,001	р<0,001	р<0,001	р<0,001
Продолжительность болевых эпизодов, мин/сут	исходно	46,6±5,2	46,8±4,8	38,4±6,2	66,2±7,4
	выписка	-	4,2±3,0	-	14,2±1,1
	р	р<0,05	р<0,05	р<0,05	р<0,05

Таблица 6. Динамика диастолической функции левого желудочка в группах наблюдения

Тип ДД		1 ОГ	1 КГ	2 ОГ	2 КГ
I тип	исходно	5 (41,7%)	7 (58,4%)	13 (46,4%)	14 (58,3%)
	выписка	2 (16,67%)	4 (33,3%)	9 (32,15%)	12 (50%)
	р	н/д	н/д	н/д	н/д
II тип	исходно	5 (41,7%)	4 (33,3%)	12 (42,9%)	9 (37,5%)
	выписка	2 (16,67%)	3 (25,1%)	8 (28,6%)	11 (45,8%)
	р	н/д	н/д	н/д	н\д
III тип	исходно	2 (16,6%)	1 (8,3%)	3 (10,7%)	1 (4,2%)
	выписка	2 (16,67%)	1 (8,3%)	2 (7,15%)	1 (4,2%)
	р	н/д	н/д	н/д	н\д
Нормальная ДФ	исходно	-	-	-	-
	выписка	6 (50%)	4 (33.3%)	9 (32,1%)	-
	р	<0,001	<0,05	0,05

новных, так и в контрольных группах. Суммарная продолжительность эпизодов ишемии миокарда (ΣST) также снижалась во всех группах, однако, в основных группах ее снижение было более достоверным (исходно ΣST в 1 ОГ и 2 ОГ – 113,2±18,5 мин./сут. и 137,5±12,8 мин./сут., соответственно, при выписке эпизодов ишемии не регистрировалось, р<0,001), чем в контрольных (ΣST исходно в 1 КТ составляла 125,2±12,4 мин./сут., во 2 КТ – 136,4±16,2 мин./сут., при выписке 9,4±8,2 мин./ сут. и 24,4±1,3 мин./сут., соответственно, р<0,05) (табл. 4). Суточная продолжительность болевой (р<0,05) и безболевой (р<0,001) ишемии миокарда уменьшалась как в основных, так и в контрольных группах.

По данным прекардиального картирования (табл. 5) к моменту выписки в основных группах, по сравнению с исходными величинами, достоверно уменьшилась зона ишемического повреждения миокарда (nST+nT): 1 группа – с 18,6±1,8 до 10,4±1,6 (р<0,05), 2 группа – с 28,2±4,0 до 17,1±1,4 (р<0,05), чего не наблюдалось в контрольных группах. У пациентов 2 ОГ (с крупноочаговым

Таблица 5. Динамика показателей прекардиального картирования

(ЭКТГ-60)

Показатель		1 ОГ	2 ОГ	1 КГ	2 КГ
nQ	исходно	12,4±0,8	23,5±1,2	11,5±1,0	24,2±2,4
	выписка	12,0±0,9	17,2±1,5*	10,9±1,2	22,8±2,2
nST+nT	исходно	18,6±1,8	28,2±4,0	19,8±2,1	26,6±3,4
	выписка	10,4±1,6*	17,1±1,4*	18,2±1,9	24,6±3,7

Условные обозначения: * – достоверность (р<0,05) по сравнению с исходными.

инфарктом миокарда) достоверно уменьшилась зона некротического повреждения миокарда (nQ – с 23,5±1,2 до 17,2±1,5 (р<0,05)).

Полученные данные свидетельствуют не только об эффективном влиянии КШ на снижение ишемии миокарда, но и о противоишемическом действии корвитина и его способности уменьшать зону ишемического повреждения и массу некротического миокарда.

При ЭХО-кардиографическом исследовании выявлено, что в основных и в контрольных группах улучшились показатели, характеризующие морфофункциональное состояние миокарда: в 1 ОГ – КДИ (от 91,8±6,5 до 71,2±4,8 мл/м2, р<0,05), КСИ (от 51,9±3,5 до 34,1±3,4 мл/м2, р<0,05), во 2 ОГ – КДИ (от 105,2±6,8мл/м2 до 81,2±9,1мл/м2, р<0,05), КСИ (от 70,3±6,2мл/м2 до 51,1±5,4мл/ м2, р<0,05), в 1 КГ – 78,5±8,2мл/м2 до 62,6±4,5мл/ м2, во 2 КГ – 84,6±7,44мл/м2 до 68,2±5,0 4мл/м2. Однако ФВ к моменту выписки достоверно увеличилась только в основных группах: 1 ОГ – с 42,0±3,2% до 50,0±2,5% (р<0,05), 2 ОГ- с 37,6±2,4% до 44,2±2,0 %, (р<0,05). В контрольных группах на- блюдалась лишь тенденция к ее увеличению.

Кроме систолической функции улучшалась и диастолическая функция миокарда (табл. 6).

К моменту выписки из стационара, в основных группах наблюдалась более выраженная тенденция к восстановлению диастолической функции, что подтверждалось значительным уменьшением количества лиц с псевдонормальным (II тип) типом диастолической дисфункции, и увеличением количества пациентов с нормальной диастолической функцией.

Вышеуказанные данные свидетельствуют о том, что применение корвитина способствует более раннему улучшению систолической и диастолической функции миокарда у больных ОКС с прямой реваскуляризацией миокарда.

ВЫВОДЫ

• 1.    Корвитин уменьшает последствия ишеми-ческих/реперфузионных повреждений миокарда, что подтверждается достоверным снижением уровня кардиоспецефичных ферментов (Tn I, р=0,002; р=0,003), показателей воспалительной активности (СРБ – р<0,01; р<0,05), фибриноген – р=0,0001; р<0,001) и уменьшением болевой (р<0,05) и безболевой (р<0,001) ишемии миокарда, ограничением зоны ишемии (nST+nT, р<0,05) и некроза (nQ, р<0,05), а также увеличением фракции выброса левого желудочка (р<0,05) у больных острым коронарным синдромом после коронарного шунтирования.

• 2.    Корвитин способствует уменьшению ранних послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений: острой сердечной недостаточности (р=0,03; р<0,05), периоперационного инфаркта

миокарда (р=0,04; р<0,05), нарушений сердечного ритма (р=0,02; р<0,05) и может использоваться для метаболической защиты миокарда при коронарном шунтировании и реконструктивных операциях на сердце у лиц с ОКС.